醛固酮受体拮抗剂在心衰中的治疗作用精讲课件

醛固酮受体拮抗剂醛固酮受体拮抗剂在在CHFCHF中的治疗作用中的治疗作用樊世明樊世明醛固酮受体拮抗剂樊世明1内内 容容 提提 要要临床应用临床应用临床应用临床应用醛固酮逃逸现象及其发生机制醛固酮逃逸现象及其发生机制3 34 45 5临床应用临床应用6 6循证医学证据循证医学证据醛固酮的合成、代谢和生理功能醛固酮的合成、代谢和生理功能醛固酮对醛固酮对CHF的病理生理机制的病理生理机制2 21 1药理作用及药代动力学药理作用及药代动力学内容提要临床应用临床应用醛固酮逃逸现象及其发生机制342典型病例介绍典型病例介绍典型病例介绍3病病 例例 特特 点点1 1女性，女性，3535岁，病史岁，病史1 1周周。既往体健。既往体健。2 2 2 2因受凉后出现咳嗽、咳痰，伴心悸、胸闷、因受凉后出现咳嗽、咳痰，伴心悸、胸闷、气短、不能平卧、少尿、双下肢水肿。气短、不能平卧、少尿、双下肢水肿。3 3 3 3查体：查体：Bp 100/70mmHgBp 100/70mmHg，半卧位，唇绀，颈静，半卧位，唇绀，颈静脉怒张，双肺中量湿罗音。脉怒张，双肺中量湿罗音。HR110bpmHR110bpm，律齐，律齐，心尖区心尖区3 3级级Sm,Sm,肝大，双下肢中度水肿。肝大，双下肢中度水肿。病例特点1女性，35岁，病史1周。2因受凉后出现咳嗽、4病病 例例 特特 点点4 4心电图：窦性心律，完全性左束支传导阻滞心电图：窦性心律，完全性左束支传导阻滞5 5 5 5胸片：两上肺淤血，心影呈普大型胸片：两上肺淤血，心影呈普大型6 6 6 6心彩超：心彩超：LA:47mmLA:47mm；LV:70mmLV:70mm；LVEFLVEF：30%30%RA:52mm RA:52mm；RV:29mmRV:29mm；室壁运动减弱，肺动脉压：室壁运动减弱，肺动脉压：65mmHg65mmHg病例特点4心电图：窦性心律，完全性左束支传导阻滞5胸片5心彩超：（入院时）心彩超：（入院时）LVLV心彩超：（入院时）LV6诊诊 断：断：1 1、扩张型心肌病、扩张型心肌病 心律失常心律失常 完全性左束支传导阻滞完全性左束支传导阻滞 心功能心功能IVIV级级2 2、肺部感染、肺部感染诊断：1、扩张型心肌病7急性期药物治疗：急性期药物治疗：利尿剂、快速洋地黄制剂利尿剂、快速洋地黄制剂扩血管药物：硝普钠扩血管药物：硝普钠对症治疗：控制肺部感染对症治疗：控制肺部感染急性期药物治疗：利尿剂、快速洋地黄制剂扩血管药物：硝普钠对症8药物治疗半年后：药物治疗半年后：患者无心悸、胸闷、气短等症状。患者无心悸、胸闷、气短等症状。查体：口唇不绀，颈静脉无怒张。心率查体：口唇不绀，颈静脉无怒张。心率76 bpm76 bpm，律，律齐，心尖区齐，心尖区2 2级级SmSm。心彩超：心彩超：LA:35mmLA:35mm；LV:55mmLV:55mm；LVEFLVEF：67%67%RA:33mm RA:33mm；RV:28mmRV:28mm；室壁运动：正常；室壁运动：正常；肺动脉压：正常肺动脉压：正常药物治疗半年后：患者无心悸、胸闷、气短等症状。查体：口唇不绀9药物治疗半年后：药物治疗半年后：LVLV药物治疗半年后：LV10后期治疗所用的药物：后期治疗所用的药物：ACEI/ARBACEI/ARB：复方卡托普利：复方卡托普利16mg,Tid16mg,Tid-block:-block:倍他乐克倍他乐克12.5mg12.5mg，BidBid醛固酮受体拮抗剂醛固酮受体拮抗剂:螺内酯螺内酯20mg,Qd20mg,Qd后期治疗所用的药物：ACEI/ARB：复方卡托普利16mg,11序序 言言n近年研究显示：在心衰的发生、发展过程中，近年研究显示：在心衰的发生、发展过程中，神神经、激素系统长期、过度增强经、激素系统长期、过度增强是慢性心衰进行恶是慢性心衰进行恶化的一个重要原因。化的一个重要原因。n调整交感神经系统和调整交感神经系统和RAAsRAAs是心衰治疗的关键。是心衰治疗的关键。序言近年研究显示：在心衰的发生、发展过程中，神经、激素系统12n醛固酮醛固酮（Aldosterone AntagonistsAldosterone Antagonists）是肾素）是肾素-血管血管紧张素紧张素-醛固酮系统（醛固酮系统（RAASRAAS）的重要组成部分。）的重要组成部分。n以往对以往对醛固酮受体拮抗剂醛固酮受体拮抗剂的认识单纯地限于具有的认识单纯地限于具有保钾、保钾、利尿利尿的作用。的作用。序序 言言醛固酮（AldosteroneAntagonists）是13n醛固酮受体拮抗剂醛固酮受体拮抗剂螺内酯螺内酯（又称安体舒通）是继血管紧（又称安体舒通）是继血管紧张素转换酶抑制剂（张素转换酶抑制剂（ACEIACEI）和）和受体阻滞剂后第三个能受体阻滞剂后第三个能降低心衰患者死亡率的药物。降低心衰患者死亡率的药物。n本文就醛固酮对心衰的影响，及螺内酯治疗心衰的作用本文就醛固酮对心衰的影响，及螺内酯治疗心衰的作用机制和应用现状给予简介。机制和应用现状给予简介。醛固酮受体拮抗剂螺内酯（又称安体舒通）是继血管紧张素转换酶抑14一、醛固酮的合成、代谢和生理功能一、醛固酮的合成、代谢和生理功能n醛固酮是一种甾体类盐皮质激素，其分泌来自两条醛固酮是一种甾体类盐皮质激素，其分泌来自两条途径：途径：经典的经典的RAAsRAAs，由，由肾上腺皮质球状肾上腺皮质球状带合成分泌带合成分泌在心血管系统独在心血管系统独立存在的醛固酮立存在的醛固酮形成系统形成系统一、醛固酮的合成、代谢和生理功能醛固酮是一种甾体类盐皮质激素15肾素肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮系统醛固酮系统肾素-血管紧张素-醛固酮系统16影响心影响心血管系血管系统、泌统、泌尿系统尿系统参与组织参与组织修复，调修复，调节水、电节水、电解质和血解质和血容量容量后者与细胞后者与细胞核中的醛固核中的醛固酮反应基因酮反应基因结合，合成结合，合成多种醛固酮多种醛固酮诱导蛋白，诱导蛋白，包括肾小管包括肾小管管腔膜的管腔膜的Na+Na+通道蛋白、通道蛋白、细胞膜的细胞膜的Na+Na+泵、线粒体泵、线粒体的的ATPATP酶等酶等形成激形成激素素-受受体复合体复合物物细胞胞浆盐皮质细胞胞浆盐皮质激素受体结合激素受体结合（心肌细胞、内（心肌细胞、内皮细胞、肾小管皮细胞、肾小管上皮细胞）上皮细胞）醛固酮醛固酮一、醛固酮的合成、代谢和生理功能一、醛固酮的合成、代谢和生理功能影响心血管系统、泌尿系统参与组织修复，调节水、电解质和血容量17二、醛固酮对慢性心衰的病理生理机制二、醛固酮对慢性心衰的病理生理机制n心衰时，由于心衰时，由于RAASRAAS激活，激活，醛固酮醛固酮合成和释放增加。合成和释放增加。n醛固酮增加在醛固酮增加在短时间内短时间内可增加心排量，起到可增加心排量，起到代偿作用代偿作用。n长期长期醛固酮增高，可引起水钠潴留、电解质紊乱、心肌醛固酮增高，可引起水钠潴留、电解质紊乱、心肌及血管间质发生：及血管间质发生：胶原沉积、纤维化胶原沉积、纤维化，导致心衰进行性，导致心衰进行性加重。加重。二、醛固酮对慢性心衰的病理生理机制心衰时，由于RAAS激活，18高血压左心室肥厚高血压左心室肥厚-向心性肥厚向心性肥厚高血压左心室肥厚-向心性肥厚19高血压左心室肥厚高血压左心室肥厚-室间隔肥厚室间隔肥厚高血压左心室肥厚-室间隔肥厚20扩张型心肌病扩张型心肌病-全心扩大全心扩大扩张型心肌病-全心扩大21扩张型心肌病扩张型心肌病-全心扩大全心扩大扩张型心肌病-全心扩大22冠心病：广泛前壁心肌梗死，缺血性心肌病冠心病：广泛前壁心肌梗死，缺血性心肌病全心扩大全心扩大冠心病：广泛前壁心肌梗死，缺血性心肌病23二、醛固酮对慢性心衰的病理生理机制二、醛固酮对慢性心衰的病理生理机制n醛固酮醛固酮通过远曲小管和集合管上皮细胞的钠泵，促进通过远曲小管和集合管上皮细胞的钠泵，促进Na+Na+重吸收，进而导致重吸收，进而导致ClCl和水的重吸收增加，引起和水的重吸收增加，引起水钠水钠潴留，并促进潴留，并促进K K+的排出。的排出。n醛固酮增加醛固酮增加镁镁的排泄，独立地引起的排泄，独立地引起低镁血症低镁血症。n低镁、低钾增加心衰患者室性心律失常和猝死的危险。低镁、低钾增加心衰患者室性心律失常和猝死的危险。二、醛固酮对慢性心衰的病理生理机制醛固酮通过远曲小管和集合管24心肌细胞、心肌细胞、血管内皮细胞血管内皮细胞和盐皮质激素受体和盐皮质激素受体具有高亲和力，具有高亲和力，醛固酮与之结合醛固酮与之结合促进心肌细胞促进心肌细胞的胶原基因表达，的胶原基因表达，使胶原合成增多，使胶原合成增多，心肌间质和部分心肌间质和部分血管周围胶原聚集，血管周围胶原聚集，促使心肌间质纤维化促使心肌间质纤维化造成造成心室重塑、心室重塑、血管重构血管重构（动脉内膜、中膜（动脉内膜、中膜组织增厚，组织增厚，平滑肌纤维增生）平滑肌纤维增生）心肌的收缩和舒张功能下降、心肌的收缩和舒张功能下降、大动脉顺应性降低、大动脉顺应性降低、引起心肌组织的传导不均一，引起心肌组织的传导不均一，增加心律失常和猝死的危险增加心律失常和猝死的危险二、醛固酮对慢性心衰的病理生理机制二、醛固酮对慢性心衰的病理生理机制心肌细胞、促进心肌细胞造成心肌的收缩和舒张功能下降、二、醛固25通过影响不同心通过影响不同心肌细胞间的传导肌细胞间的传导速度而产生室性速度而产生室性心律失常心律失常由于毛细血管由于毛细血管间的距离加大，间的距离加大，增加了氧的弥增加了氧的弥散距离，因而散距离，因而造成缺血，限造成缺血，限制了心肌内血制了心肌内血管管的舒张能力的舒张能力改变左室的收缩改变左室的收缩和舒张功能，广和舒张功能，广泛的纤维化还可泛的纤维化还可降低心室肌的扩降低心室肌的扩张能力张能力内皮下缺血内皮下缺血室性心律失常室性心律失常其他其他醛固酮对心肌组织的纤维化作用，可通过几个机制醛固酮对心肌组织的纤维化作用，可通过几个机制影响心功能：影响心功能：通过影响不同心肌细胞间的传导速度而产生室性心律失常由于毛细血26血管的重塑：图中见管壁增厚，纤维组织增生血管的重塑：图中见管壁增厚，纤维组织增生血管的重塑：图中见管壁增厚，纤维组织增生27克山病心肌克山病心肌 可见胶原组织在心肌间质中的分布可见胶原组织在心肌间质中的分布克山病心肌28高血压大鼠：免疫组化技术检测心肌组织中结缔组织生长因子高血压大鼠：免疫组化技术检测心肌组织中结缔组织生长因子图中，棕褐色成分，代表结缔组织生长因子蛋白在心肌中高表图中，棕褐色成分，代表结缔组织生长因子蛋白在心肌中高表达达高血压大鼠：免疫组化技术检测心肌组织中结缔组织生长因子29高血压大鼠：图中，棕褐色成分代表纤维连高血压大鼠：图中，棕褐色成分代表纤维连接蛋白，其明显集中表达于心肌间质接蛋白，其明显集中表达于心肌间质高血压大鼠：图中，棕褐色成分代表纤维连接蛋白，其明显集中表达30高血压大鼠：心肌胶原形态特征及分布。高血压大鼠：心肌胶原形态特征及分布。图中，呈亮红色折光的为图中，呈亮红色折光的为I I型胶原，呈绿色折光的为型胶原，呈绿色折光的为IIIIII型胶原，胶原组织在心肌间质呈条索状分布型胶原，胶原组织在心肌间质呈条索状分布高血压大鼠：心肌胶原形态特征及分布。31 心肌胶原形态特征及分布心肌胶原形态特征及分布 图中红色结构为胶原成分。图中红色结构为胶原成分。左图：高血压大鼠；左图：高血压大鼠；右图：右图：RNARNA干扰后干扰后心肌胶原形态特征及分布32二、醛固酮对慢性心衰的病理生理机制二、醛固酮对慢性心衰的病理生理机制n心肌细胞摄取心肌细胞摄取儿茶酚胺儿茶酚胺可很快将其代谢，使儿茶酚胺失可很快将其代谢，使儿茶酚胺失活，醛固酮可活，醛固酮可阻断阻断心肌对儿茶酚胺的心肌对儿茶酚胺的摄取摄取，从而使细胞，从而使细胞外儿茶酚胺增多，有外儿茶酚胺增多，有致心律失常、促心肌缺血致心律失常、促心肌缺血作用作用。二、醛固酮对慢性心衰的病理生理机制心肌细胞摄取儿茶酚胺可很快33交感神经活性对心力衰竭的不良影响交感神经活性对心力衰竭的不良影响交感神经活性对心力衰竭的不良影响34三、醛固酮逃逸现象及其发生机制三、醛固酮逃逸现象及其发生机制n随着随着ACEIACEI及及ARBARB在高血压、在高血压、CHFCHF等心血管疾病中的广泛使等心血管疾病中的广泛使用，人们发现服用该类药物后，血浆醛固酮水平可以暂用，人们发现服用该类药物后，血浆醛固酮水平可以暂时下降。时下降。n但如果长期使用但如果长期使用3 3个月以上，即使是最大剂量的个月以上，即使是最大剂量的ACEIACEI或或ARBARB完全地抑制了完全地抑制了RAASRAAS，也不能有效、足够地抑制血浆，也不能有效、足够地抑制血浆醛固酮水平，这种现象就是醛固酮水平，这种现象就是ACEIACEI或或ARBARB所伴发的所伴发的醛固酮醛固酮逃逸现象。逃逸现象。三、醛固酮逃逸现象及其发生机制随着ACEI及ARB在高血压、35醛固酮逃逸醛固酮逃逸是指：是指：三、醛固酮逃逸现象及其发生机制三、醛固酮逃逸现象及其发生机制醛固酮不能正常地发挥对靶器官的生理效应；醛固酮不能正常地发挥对靶器官的生理效应；用用ACEIACEI或或ARBARB抑制抑制AngAng（醛固酮合成的强烈刺激剂）（醛固酮合成的强烈刺激剂）后，醛固酮却不能相应地被抑制。后，醛固酮却不能相应地被抑制。醛固酮逃逸是指：三、醛固酮逃逸现象及其发生机制醛固酮不能正36三、醛固酮逃逸现象及其发生机制三、醛固酮逃逸现象及其发生机制n醛固酮逃逸现象的发生机制：醛固酮逃逸现象的发生机制：替代途径可以产生替代途径可以产生AngAng，进而刺激醛固酮的生成。，进而刺激醛固酮的生成。人体中存在的许多蛋白水解酶，如组织蛋白酶、胃促人体中存在的许多蛋白水解酶，如组织蛋白酶、胃促胰酶胰酶(chymase)(chymase)，可以直接从血管紧张素原或从，可以直接从血管紧张素原或从AngAng生生成成AngAng，而，而ACEIACEI不能抑制这些蛋白水解酶。不能抑制这些蛋白水解酶。三、醛固酮逃逸现象及其发生机制醛固酮逃逸现象的发生机制：37三、醛固酮逃逸现象及其发生机制三、醛固酮逃逸现象及其发生机制 替代途径可以生成醛固酮。替代途径可以生成醛固酮。n醛固酮的合成不仅受醛固酮的合成不仅受AngAng调节，而且受许多其他因素调节，而且受许多其他因素控制，如刺激醛固酮分泌的因素有控制，如刺激醛固酮分泌的因素有促肾上腺皮质激素促肾上腺皮质激素（ACTHACTH）及及血钾升高血钾升高，已经证实受，已经证实受ACTHACTH调节的皮质醇水调节的皮质醇水平在平在CHFCHF时升高；时升高；n其他微弱刺激剂如内皮素、儿茶酚胺、加压素（其他微弱刺激剂如内皮素、儿茶酚胺、加压素（AVPAVP）及前列腺素等在及前列腺素等在CHFCHF时也会增加；时也会增加；n高脂血症及高密度脂蛋白（高脂血症及高密度脂蛋白（HDLHDL）降低也可以刺激醛固）降低也可以刺激醛固酮的合成。酮的合成。三、醛固酮逃逸现象及其发生机制替代途径可以生成醛固酮。38三、醛固酮逃逸现象及其发生机制三、醛固酮逃逸现象及其发生机制n血浆醛固酮水平的升高是导致血浆醛固酮水平的升高是导致CHFCHF的重要病理生理机的重要病理生理机制之一，而服用制之一，而服用ACEIACEI和和ARBARB治疗治疗CHFCHF所伴随的醛固酮所伴随的醛固酮逃逸又将使醛固酮继续发挥其致病作用。逃逸又将使醛固酮继续发挥其致病作用。三、醛固酮逃逸现象及其发生机制血浆醛固酮水平的升高是导致CH39三、醛固酮逃逸现象及其发生机制三、醛固酮逃逸现象及其发生机制n近年来主张对近年来主张对CHFCHF患者在给予患者在给予ACEIACEI或或ARBARB治疗的同治疗的同时，要服用时，要服用醛固酮受体拮抗剂醛固酮受体拮抗剂螺内脂螺内脂，以在，以在RAASRAAS终末阶段阻止醛固酮的作用，这一观点已经终末阶段阻止醛固酮的作用，这一观点已经引起了高度重视。引起了高度重视。三、醛固酮逃逸现象及其发生机制近年来主张对CHF患者在给予A40四、螺内酯的药理作用及药代动力学四、螺内酯的药理作用及药代动力学 （一）药理作用（一）药理作用n螺内脂是醛固酮的竞争性拮抗剂，可与醛固酮竞争螺内脂是醛固酮的竞争性拮抗剂，可与醛固酮竞争靶靶细胞内的醛固酮受体。细胞内的醛固酮受体。n靶细胞靶细胞有：心肌细胞、血管平滑肌细胞、肾小球远曲有：心肌细胞、血管平滑肌细胞、肾小球远曲小管和集合管上皮细胞等。小管和集合管上皮细胞等。四、螺内酯的药理作用及药代动力学（一）药理作用41四、药理作用及药代动力学四、药理作用及药代动力学n该药与细胞内的受体结合后，影响该药与细胞内的受体结合后，影响醛固酮受体复醛固酮受体复合物合物的形成，进而影响醛固酮发挥其作用。的形成，进而影响醛固酮发挥其作用。四、药理作用及药代动力学该药与细胞内的受体结合后，影响醛固酮42四、药理作用及药代动力学四、药理作用及药代动力学水钠潴留，增加水钠潴留，增加 心脏负荷；心脏负荷；诱导心肌重塑、诱导心肌重塑、血管重塑；血管重塑；低钾、低镁诱发低钾、低镁诱发 心律失常及冠脉心律失常及冠脉 痉挛；痉挛；增加了交感神增加了交感神经张力，阻止心经张力，阻止心肌细胞对肌细胞对NENE的再的再摄取，增加儿茶摄取，增加儿茶酚胺对心肌的毒酚胺对心肌的毒性。性。醛固酮对醛固酮对CHFCHF的的有害作用有害作用四、药理作用及药代动力学水钠潴留，增加增加了交感神经张力43四、药理作用及药代动力学四、药理作用及药代动力学n因此，使用醛固酮受体拮抗剂因此，使用醛固酮受体拮抗剂-螺内酯，可以拮抗螺内酯，可以拮抗醛固酮引起的有害作用，从而发挥心血保护作用。醛固酮引起的有害作用，从而发挥心血保护作用。四、药理作用及药代动力学因此，使用醛固酮受体拮抗剂-螺内44四、螺内酯的药理作用及药代动力学四、螺内酯的药理作用及药代动力学1 1、排钠、保钾的利尿作用、排钠、保钾的利尿作用螺内酯螺内酯与醛固酮受体与醛固酮受体结合后，影响结合后，影响醛固酮醛固酮受体复合物受体复合物的形成的形成干扰受干扰受醛固酮调节醛固酮调节的的K K、NaNa 交换过程交换过程减少减少NaNa、ClCl、水水的重吸收，的重吸收，减弱减弱K K的分泌的分泌具有具有保钾、排钠保钾、排钠的利尿作用，的利尿作用，能够减轻心脏负担，能够减轻心脏负担，改善心功能改善心功能四、螺内酯的药理作用及药代动力学1、排钠、保钾的利尿作用螺内451作用与体内的醛作用与体内的醛固酮水平相关，固酮水平相关，仅在体内醛固酮仅在体内醛固酮水平升高时，利水平升高时，利尿作用才显著尿作用才显著2该药连续应用该药连续应用一段时间后，一段时间后，利尿作用逐渐利尿作用逐渐减弱，这可能减弱，这可能与钠在尿中的与钠在尿中的丢失，使近曲丢失，使近曲小管对钠的重小管对钠的重吸收增加所致吸收增加所致3利尿使血容量减利尿使血容量减少，刺激醛固酮少，刺激醛固酮分泌，可对抗其分泌，可对抗其利尿作用利尿作用4作用弱，起效慢，作用弱，起效慢，维持久，是排钠维持久，是排钠效能最低的利尿效能最低的利尿药药螺内酯的利尿作用特点是螺内酯的利尿作用特点是1作用与体内的醛固酮水平相关，仅在体内醛固酮水平升高时，利尿46四、药理作用及药代动力学四、药理作用及药代动力学n严重严重CHFCHF患者由于患者由于RAASRAAS被激活，血中醛固酮水平显被激活，血中醛固酮水平显著增高，可达正常人的著增高，可达正常人的2020倍以上，因此服用螺内倍以上，因此服用螺内酯时，其利尿作用非常明显。酯时，其利尿作用非常明显。n但但轻、中度轻、中度CHFCHF患者的醛固酮水平不一定增高，故患者的醛固酮水平不一定增高，故服用螺内酯时，利尿作用就不十分显著。服用螺内酯时，利尿作用就不十分显著。四、药理作用及药代动力学严重CHF患者由于RAAS被激活，血47四、药理作用及药代动力学四、药理作用及药代动力学 2 2、防止心肌、血管纤维化与重塑、防止心肌、血管纤维化与重塑n醛固酮可引起心肌和血管重塑，导致心功能的下降、醛固酮可引起心肌和血管重塑，导致心功能的下降、血管的顺应性降低。血管的顺应性降低。n螺内酯可阻断醛固酮的这种作用，从而可防止心肌、螺内酯可阻断醛固酮的这种作用，从而可防止心肌、血管的重塑。血管的重塑。四、药理作用及药代动力学2、防止心肌、血管纤维化与重塑48四、药理作用及药代动力学四、药理作用及药代动力学 3 3、参与抗心律失常的作用、参与抗心律失常的作用 螺内酯的抗心律失常机制有以下几个方面：螺内酯的抗心律失常机制有以下几个方面：抗心肌纤维化抗心肌纤维化。心肌细胞纤维化，不但发生了心肌组织学的重构，而且心肌细胞纤维化，不但发生了心肌组织学的重构，而且发了心肌细胞电的重构，具备了折返、异位起搏点的自律发了心肌细胞电的重构，具备了折返、异位起搏点的自律性增高产生的基质。而螺内酯具有抗心肌纤维化的作用，性增高产生的基质。而螺内酯具有抗心肌纤维化的作用，因此具有抗心律失常作用。因此具有抗心律失常作用。四、药理作用及药代动力学3、参与抗心律失常的作用49四、药理作用及药代动力学四、药理作用及药代动力学减少室壁张力。减少室壁张力。室壁张力增加可以通过牵拉心肌室壁张力增加可以通过牵拉心肌纤维而引起心肌细胞电的重构。纤维而引起心肌细胞电的重构。螺内酯可以减轻心脏负荷、逆转心脏重塑而使室螺内酯可以减轻心脏负荷、逆转心脏重塑而使室壁张力减轻，进而防止心律失常的发生；壁张力减轻，进而防止心律失常的发生；四、药理作用及药代动力学减少室壁张力。室壁张力增加可以通过50四、药理作用及药代动力学四、药理作用及药代动力学 减少血浆儿茶酚胺的浓度。减少血浆儿茶酚胺的浓度。醛固酮阻止心肌摄取儿茶醛固酮阻止心肌摄取儿茶酚胺并使之游离于血浆，导致循环血液中的儿茶酚胺增酚胺并使之游离于血浆，导致循环血液中的儿茶酚胺增高。而儿茶酚胺水平的增高可引起心律失常，甚至心脏高。而儿茶酚胺水平的增高可引起心律失常，甚至心脏性猝死。性猝死。螺内酯有拮抗醛固酮的作用，可减少血浆儿茶酚胺的螺内酯有拮抗醛固酮的作用，可减少血浆儿茶酚胺的浓度，进而减少心律失常的发生。浓度，进而减少心律失常的发生。四、药理作用及药代动力学减少血浆儿茶酚胺的浓度。醛固酮51四、药理作用及药代动力学四、药理作用及药代动力学 纠正低钾、低镁血症。纠正低钾、低镁血症。n醛固酮具有排钾、排镁作用，导致血钾、血镁的降醛固酮具有排钾、排镁作用，导致血钾、血镁的降低。低。n低钾、低镁血症可导致致命性心律失常、甚至心脏低钾、低镁血症可导致致命性心律失常、甚至心脏性猝死。性猝死。n螺内酯通过拮抗醛固酮的这种作用，减少猝死的发螺内酯通过拮抗醛固酮的这种作用，减少猝死的发生。生。四、药理作用及药代动力学纠正低钾、低镁血症。52四、药理作用及药代动力学四、药理作用及药代动力学 （二）药代动力学（二）药代动力学n口服螺内酯口服螺内酯24h24h后出现利尿作用，经后出现利尿作用，经3-4d3-4d药效达到药效达到高峰，停药后药效可持续高峰，停药后药效可持续2-3d2-3d。n螺内酯及其代谢产物有螺内酯及其代谢产物有90%90%以上与血浆蛋白结合，以上与血浆蛋白结合，其代谢产物主要经其代谢产物主要经肾脏肾脏排除，其次经肠道排除。排除，其次经肠道排除。四、药理作用及药代动力学（二）药代动力学53五、临床应用五、临床应用 （一）适应证与禁忌证（一）适应证与禁忌证 1 1、适应证、适应证n随着对醛固酮逃逸现象及醛固酮对随着对醛固酮逃逸现象及醛固酮对CHFCHF有害作用的认有害作用的认识，目前主张对识，目前主张对CHFCHF患者不但要给予经典的患者不但要给予经典的ACEIACEI或或ARBARB，还应当给予醛固酮拮抗剂，还应当给予醛固酮拮抗剂螺内酯治疗螺内酯治疗,以完以完全阻断全阻断RAASRAAS的激活。的激活。五、临床应用（一）适应证与禁忌证54五、临床应用五、临床应用 2 2、禁忌证、禁忌证n肝、肾功能衰竭肝、肾功能衰竭n高钾血症高钾血症五、临床应用2、禁忌证55五、临床应用五、临床应用 （二）用法与用量（二）用法与用量nRALESRALES研究指出与研究指出与ACEIACEI合用，有效的安全剂量为：每合用，有效的安全剂量为：每日日25mg25mg，且无发生高钾血症的危险。，且无发生高钾血症的危险。五、临床应用（二）用法与用量56五、临床应用五、临床应用（三）副作用及注意事项（三）副作用及注意事项 1 1、副作用、副作用 （1 1）高钾血症）高钾血症n高钾血症是保钾利尿最常见的副作用。高钾血症是保钾利尿最常见的副作用。n严重肝、肾功能不全者更易发生；严重肝、肾功能不全者更易发生；n与氯化钾、与氯化钾、NSAIDSNSAIDS（如消炎痛）、（如消炎痛）、ACEIACEI合用时要注意合用时要注意发生高钾血症的可能性。发生高钾血症的可能性。n用药过程中要监测血钾、心电图的改变。用药过程中要监测血钾、心电图的改变。五、临床应用（三）副作用及注意事项57螺内酯的副作用螺内酯的副作用-其他：其他：5极少数报道的出现胆汁淤积性和肝细胞性混合性中毒，极少数报道的出现胆汁淤积性和肝细胞性混合性中毒，严重者有致命危险。严重者有致命危险。1 1胃肠道症状，并可引起胃溃疡、胃炎；胃肠道症状，并可引起胃溃疡、胃炎；2 2粒细胞缺乏症；皮疹；粒细胞缺乏症；皮疹；3头痛、困倦、精神错乱及共济失调等神经系统症状；头痛、困倦、精神错乱及共济失调等神经系统症状；4男性乳腺发育、胸痛、女性月经不调、绝经后阴道流血男性乳腺发育、胸痛、女性月经不调、绝经后阴道流血等内分泌变化；等内分泌变化；螺内酯的副作用-其他：5极少数报道的出现胆汁淤积性和肝细胞58五、临床应用五、临床应用 2 2、注意事项、注意事项 （1 1）所有服用螺内酯的患者，都应观察有无低钠血）所有服用螺内酯的患者，都应观察有无低钠血症、高钾血症，尤其是老年人和肝、肾功能不全者。症、高钾血症，尤其是老年人和肝、肾功能不全者。（2 2）接受螺内酯治疗的患者，应避免使用钾补充剂）接受螺内酯治疗的患者，应避免使用钾补充剂和摄入钾含量较高的食物。和摄入钾含量较高的食物。五、临床应用2、注意事项59五、临床应用五、临床应用 （四）药物相互作用（四）药物相互作用（1 1）与）与ACEIACEI或或ARBARB合用，有导致高钾血症的危险；合用，有导致高钾血症的危险；（2 2）与非甾体类消炎药合用，一方面有引起高钾血症）与非甾体类消炎药合用，一方面有引起高钾血症的危险；另一方面非甾体类消炎药可降低其利尿效果；的危险；另一方面非甾体类消炎药可降低其利尿效果；五、临床应用（四）药物相互作用60五、临床应用五、临床应用（3 3）与地高辛合用可增加地高辛的半衰期，进而导致）与地高辛合用可增加地高辛的半衰期，进而导致血浆地高辛浓度的升高，甚至中毒。因此当两者合用血浆地高辛浓度的升高，甚至中毒。因此当两者合用时，应该减少地高辛的维持剂量，并对患者进行认真时，应该减少地高辛的维持剂量，并对患者进行认真的监测。的监测。五、临床应用（3）与地高辛合用可增加地高辛的半衰期，进而导致61五、临床应用五、临床应用n依普利酮依普利酮（Eplerenone Eplerenone）是第一个获准上市的新型）是第一个获准上市的新型选择性选择性醛固酮受体拮抗剂醛固酮受体拮抗剂 。n本品半衰期较长，每日口服本品半衰期较长，每日口服 1 1 次就可有效的控制高血次就可有效的控制高血压，减轻心、脑和肾等靶器官的损害，其副作用小。压，减轻心、脑和肾等靶器官的损害，其副作用小。五、临床应用依普利酮（Eplerenone）是第一个获准62六、大规模临床试验六、大规模临床试验n长期以来，许多临床医师对于长期以来，许多临床医师对于没有严重水肿没有严重水肿的的CHFCHF病病人一直人一直不主张不主张服用螺内酯，其原因主要有以下几点：服用螺内酯，其原因主要有以下几点：没有意识到醛固酮逃逸现象的存在；没有意识到醛固酮逃逸现象的存在；由于螺内酯与由于螺内酯与ACEIACEI合用时可能产生高钾血症，具有合用时可能产生高钾血症，具有相对的禁忌证；相对的禁忌证；螺内酯的利尿效果相对较弱。螺内酯的利尿效果相对较弱。六、大规模临床试验长期以来，许多临床医师对于没有严重水肿的C63六、大规模临床试验六、大规模临床试验n正是由于存在以上原因，目前已经有几项大规模临床正是由于存在以上原因，目前已经有几项大规模临床试验对螺内酯治疗试验对螺内酯治疗CHFCHF的疗效、剂量及安全性进行了评的疗效、剂量及安全性进行了评价。价。六、大规模临床试验正是由于存在以上原因，目前已经有几项大规模64六、大规模临床试验六、大规模临床试验（一）、（一）、RALESRALES试验（即螺内酯随机研究）。试验（即螺内酯随机研究）。n214214例例26-8326-83岁、岁、NYHANYHA分级分级-级、已接受级、已接受ACEIACEI和袢和袢利尿剂治疗的利尿剂治疗的CHFCHF患者；患者；n随机分成随机分成5 5组，分别接受安慰剂和螺内酯治疗，其中组，分别接受安慰剂和螺内酯治疗，其中4 4组螺内酯的每日治疗单剂量分别为组螺内酯的每日治疗单剂量分别为12.5mg,25mg,50mg12.5mg,25mg,50mg和和75mg,75mg,治疗治疗1212周。周。六、大规模临床试验（一）、RALES试验（即螺内酯随机研究）65RALESRALES试验试验 结果：结果：n高血钾症（血清钾高血钾症（血清钾5.5mmol/L5.5mmol/L）的发生率在安慰剂）的发生率在安慰剂组为组为5%5%，螺内酯组分别为，螺内酯组分别为5%5%、15%15%、20%20%和和24%24%；n好发于服用除卡托普利以外的其他好发于服用除卡托普利以外的其他ACEIACEI、服用大剂量、服用大剂量ACEIACEI及血清肌酐、血钾水平高于正常的患者。及血清肌酐、血钾水平高于正常的患者。RALES试验结果：66RALESRALES试验试验n因此，服用大剂量因此，服用大剂量ACEIACEI及血钾、血肌酐高于正常的及血钾、血肌酐高于正常的CHFCHF患者患者,应严格监测血钾水平。应严格监测血钾水平。n该研究的另一个重要发现是：当螺内酯与该研究的另一个重要发现是：当螺内酯与ACEIACEI合用合用时，每日的剂量为时，每日的剂量为12.5-25mg12.5-25mg就可以发挥药理学作用就可以发挥药理学作用而不产生高钾血症。而不产生高钾血症。RALES试验因此，服用大剂量ACEI及血钾、血肌酐高于正常67六、大规模临床试验六、大规模临床试验（二）、（二）、RALES-RALES-试验试验n1515个国家；个国家；195195个研究中心；个研究中心；16631663例患者进入研究。例患者进入研究。n入选的标准：入选的标准：NYHANYHA分级为分级为级或级或级的级的CHFCHF病史、病史、EF35%EF35%；n研究对象被随机、双盲分成：用药组（研究对象被随机、双盲分成：用药组（882882例）和安例）和安慰剂组（慰剂组（841841例），两组病人具有可比性。例），两组病人具有可比性。六、大规模临床试验（二）、RALES-试验68RALES-RALES-试验试验n在接受在接受ACEIACEI、利尿剂、有或无地高辛治疗的基础上，、利尿剂、有或无地高辛治疗的基础上，用药组的起始剂量为螺内酯用药组的起始剂量为螺内酯25mg25mg，每日每日1 1次次。n经过经过8 8周治疗后，如患者没有高钾血症时，螺内酯的周治疗后，如患者没有高钾血症时，螺内酯的剂量可加大至剂量可加大至每日每日50mg50mg；n反之，如出现高钾血症时，螺内酯的剂量则减少为反之，如出现高钾血症时，螺内酯的剂量则减少为25mg25mg，隔日，隔日1 1次次。RALES-试验在接受ACEI、利尿剂、有或无地高辛治疗的69RALES-RALES-试验试验n研究的主要终点是全因死亡率；研究的主要终点是全因死亡率；n次要终点包括：由于次要终点包括：由于CHFCHF所致的死亡事件及住院事件、所致的死亡事件及住院事件、死亡事件和住院事件的联合事件的发生率。死亡事件和住院事件的联合事件的发生率。n试验原计划随访观察试验原计划随访观察3 3年，但由于在年，但由于在2 2年时就观察到了年时就观察到了显著的结果，故提前显著的结果，故提前1 1年结束。年结束。RALES-试验研究的主要终点是全因死亡率；70RALES-RALES-试验试验 结果表明：结果表明：n小剂量螺内酯使总死亡率降低小剂量螺内酯使总死亡率降低30%30%（P PO.001),O.001),而安慰而安慰剂组每年的死亡率超过剂组每年的死亡率超过20%20%；n螺内酯组因为螺内酯组因为CHFCHF需要住院的人数减少需要住院的人数减少30%30%（P0.001P0.001）,因因CHFCHF死亡和需要住院的联合终点减死亡和需要住院的联合终点减少少32%32%（P0.001P0.001）；）；n在心功能方面，用药组与对照组相比，明显改善在心功能方面，用药组与对照组相比，明显改善NYHANYHA分级；分级；RALES-试验结果表明：71RALES-RALES-试验试验n在安全性方面，用药组发生副作用比对照组对略多，在安全性方面，用药组发生副作用比对照组对略多，严重高钾血症（血钾严重高钾血症（血钾6.0mmol/L6.0mmol/L）在用药组为）在用药组为1.7%,1.7%,对照组对照组1.2%,1.2%,但两者无统计学差异但两者无统计学差异,n此研究中仅有此研究中仅有1 1人死于高钾血症人死于高钾血症,却出现在对照组；却出现在对照组；RALES-试验在安全性方面，用药组发生副作用比对照组对略72RALES-RALES-试验试验n螺内酯的明显副作用是：男性患者出现男性乳腺发育螺内酯的明显副作用是：男性患者出现男性乳腺发育和胸痛。和胸痛。RALES-试验螺内酯的明显副作用是：男性患者出现男性乳腺73RALES-RALES-试验试验 结论：结论：n螺内酯不但能够与螺内酯不但能够与ACEIACEI合用合用,而且可以明显降低而且可以明显降低CHFCHF病人的死亡率和因病人的死亡率和因CHFCHF而需要住院的发生率。而需要住院的发生率。n与与ACEIACEI合用的安全、有效剂量为合用的安全、有效剂量为:每日每日25mg.25mg.RALES-试验结论：74六、大规模临床试验六、大规模临床试验 （三）、（三）、EPHESUSEPHESUS试验试验n关于关于依普利酮依普利酮在心肌梗死后左室功能障碍患者中的应在心肌梗死后左室功能障碍患者中的应用用(EPHESUS)(EPHESUS)。n患者随机分为：依普利酮组患者随机分为：依普利酮组(3319(3319例例)和安慰剂和安慰剂组组(3313(3313例例)，二组同时均予心力衰竭标准治疗方，二组同时均予心力衰竭标准治疗方案。案。六、大规模临床试验（三）、EPHESUS试验75EPHESUSEPHESUS试验试验n随访时间：平均随访时间：平均1616个月个月n心血管原因引起的死亡：依普利酮组心血管原因引起的死亡：依普利酮组407407例，安慰剂组例，安慰剂组483483例例(P=0.005)(P=0.005)。n严重高钾血症发生率：依普利酮组为严重高钾血症发生率：依普利酮组为5.5%5.5%，安慰剂安慰剂组为组为3.9%(P=0.002)3.9%(P=0.002)。EPHESUS试验随访时间：平均16个月76EPHESUSEPHESUS试验试验n试验表明，急性心肌梗死合并左室功能障碍和心试验表明，急性心肌梗死合并左室功能障碍和心力衰竭者中，在标准治疗方案之外，加用依普利力衰竭者中，在标准治疗方案之外，加用依普利酮会减少发病率和病死率。酮会减少发病率和病死率。EPHESUS试验试验表明，急性心肌梗死合并左室功能障碍和心77六、大规模临床试验六、大规模临床试验 （四）、（四）、EMPHASIS-HFEMPHASIS-HF研究研究n20102010年年AHAAHA会议上，会议上，EMPHASIS-HFEMPHASIS-HF研究首次评价了研究首次评价了依普依普利酮利酮在轻度心衰患者中是否能够获益。在轻度心衰患者中是否能够获益。n共入选共入选27372737例例NYHANYHA级心衰患者，年龄级心衰患者，年龄5555岁，岁，LVEF30%LVEF30%，6 6个月内曾因心血管原因住院。个月内曾因心血管原因住院。六、大规模临床试验（四）、EMPHASIS-HF研究78六、大规模临床试验六、大规模临床试验n常规治疗基础上（常规治疗基础上（ACEIACEI、ARBARB、-受体阻滞剂等），受体阻滞剂等），随机将患者分为：依普利酮组和安慰剂组。随机将患者分为：依普利酮组和安慰剂组。n平均随访平均随访2121个月，个月，n研究因依普利酮组患者显著获益而提前终止。研究因依普利酮组患者显著获益而提前终止。六、大规模临床试验常规治疗基础上（ACEI、ARB、-受体79EMPHASIS-HFEMPHASIS-HF研究研究EMPHASIS-HFEMPHASIS-HF研究：主要结果研究：主要结果结果结果依普利酮依普利酮(%)(%)安慰剂安慰剂 (%)(%)P P值值心血管病所致心血管病所致死亡死亡/心衰住院心衰住院18.318.325.925.90.0010.001心血管病所致心血管病所致死亡死亡10.810.813.513.50.010.01心衰住院心衰住院12.012.018.418.40.0010.001因高血钾住院因高血钾住院0.30.30.20.20.850.85EMPHASIS-HF研究EMPHASIS-HF研究：主要结80六、大规模临床试验六、大规模临床试验n所有指标均为依普利酮更好。所有指标均为依普利酮更好。n安全性分析：因心衰恶化而住院或因高血钾而住院在安全性分析：因心衰恶化而住院或因高血钾而住院在两组之间没有显著性差异。两组之间没有显著性差异。nEMPHASIS-HFEMPHASIS-HF试验为试验为醛固酮受体拮抗剂醛固酮受体拮抗剂在心力衰竭治疗在心力衰竭治疗中的作用，提供了强有力的循证医学证据。中的作用，提供了强有力的循证医学证据。六、大规模临床试验所有指标均为依普利酮更好。81总总 结结n长期长期醛固酮增高，可引起心肌、血管的重构，导致心醛固酮增高，可引起心肌、血管的重构，导致心衰进行性加重。衰进行性加重。n螺内酯与醛固酮竞争其受体，影响螺内酯与醛固酮竞争其受体，影响醛固酮受体复合物醛固酮受体复合物的形成，进而影响醛固酮发挥其不良作用。的形成，进而影响醛固酮发挥其不良作用。n螺内酯与螺内酯与ACEIACEI合用的安全有效剂量为合用的安全有效剂量为:每日每日25mg.25mg.总结长期醛固酮增高，可引起心肌、血管的重构，导致心衰进行82请您批评指正！83