反应的条件工艺研究课件

ReviewSelectionandevaluationofthesyntheticroutes-8criteria:1.Syntheticrouteissuccinct,2.Materialsarelessandavailable,3.Intermediatesareeasilypurified,4.Reactionconditionareeasilycontrolled,5.TheInstallmentconditionisnotharsh,6.3-wastesarelessandefficientlyhandled,7.Shortworkupandconvenientprocess,8.Highyield,lowcost,mosteconomic.ReviewSelectionandevaluation1第三章第三章 化学合成药物化学合成药物的工艺研究的工艺研究Chapter3.TechnologyResearchofChemicalSyntheticDrugs孟孟 歌歌时间：时间：2014年年03月月18-21日日第三章化学合成药物的工艺研究Chapter3.2MainContents-6SectionsSection1IntroductionSection2TheconcentrationandmoleratiosofthereactantsSection3SolventsforreactionandrecrystallizationSection4TemperatureandpressureSection5CatalystSection6Managementofthequalityofspecialtestduringtechnologyresearch.MainContents-6SectionsSect3第一节第一节 概述概述进行工艺研究的目的：进行工艺研究的目的：确定最佳的生产工艺条件确定最佳的生产工艺条件后处理后处理化学反应化学反应原料原料产物产物内因：内因：物质的性能物质的性能物质的性能物质的性能外因：外因：反应的条件反应的条件反应的条件反应的条件工艺研究工艺研究:是探讨药物合成中的是探讨药物合成中的具体问题具体问题及及相关理相关理论论，也是探索，也是探索反应条件反应条件对反应物所起作用的规律性对反应物所起作用的规律性的过程。的过程。OneReaction,Oneunit!第一节概述进行工艺研究的目的：后处理化学反应原料产物4ContrastbetweenMCandCPT作用作用机理机理构效构效关系关系合成合成代谢代谢性质性质用途用途名称名称化学化学结构结构纯化纯化检验检验后处理后处理反应反应时间时间温度温度压力压力催化剂催化剂溶剂溶剂配料比配料比化学化学反应反应MedicinalChemistryChemicalPharmaceuticalTechnologyContrastbetweenMCandCPT作用构5工艺研究的内容工艺研究的内容把把反反应应条条件件和和影影响响因因素素等等概概括括为为七七个个方方面面，即即药药物生产工艺研究的物生产工艺研究的七个重大课题七个重大课题：配配料料比比、溶溶剂剂、催催化化、温温度度和和压压力力、反反应应时时间间及及其监控、后处理、产品的纯化及检验其监控、后处理、产品的纯化及检验SevenAspectsMoleRatioSolventCatalystPressure&TemperatureReactionTimeMonitorWork-upsPurification&IdentificationSummary:工艺研究的内容把反应条件和影响因素等概括为七个方面6AuxiliaryMethods研研究究化化学学反反应应的的条条件件和和影影响响因因素素，还还要要注注意意它它们们之之间间的的相相互互制制约约和和相相互影响互影响;通通常常采采用用正正交交设设计计和和均均匀匀设设计计来来确确定定最最佳佳实实验验参参数数，从从而而得得出出最最佳佳的药物合成工艺的药物合成工艺。InteractionResearch:OrthodonticDesignEvenlyDesignSummary:AuxiliaryMethods研究化学反应的条件7第二节第二节 反应物的浓度和配料比反应物的浓度和配料比几个基本概念几个基本概念:基基元元反反应应 反反应应物物分分子子在在碰碰撞撞中中一一步步直直接接转转化化为生成物分子的反应为生成物分子的反应;非非基基元元反反应应 反反应应物物分分子子要要经经过过若若干干步步，即即若若干个基元反应才能转化为生成物的反应干个基元反应才能转化为生成物的反应;简简单单反反应应 按按照照化化学学反反应应的的过过程程，由由一一个个基基元元反应组成的化学反应反应组成的化学反应;复复杂杂反反应应 由由二二个个或或二二个个以以上上基基元元反反应应组组成成的的化学反应化学反应.第二节反应物的浓度和配料比几个基本概念:8一、化学反应过程一、化学反应过程基元反应：基元反应：反应速度总是与它的反应物浓度成正比，反应速度总是与它的反应物浓度成正比，即即速度速度 浓度浓度 简单反应和复杂反应都可以用分析和计算简单反应和复杂反应都可以用分析和计算反应速率反应速率和和浓度的关系浓度的关系质量作用定律质量作用定律?一、化学反应过程基元反应：简单反应和复杂反应都可以用分析和计9质量作用定律的定义质量作用定律的定义当当温温度度不不变变时时反反应应的的瞬瞬间间反反应应速速率率与与直直接接参参与与反反应应的的物物质质瞬瞬间间浓浓度度的的乘乘积积成成正正比比，并且每种反应物浓度的指数=反应式中各反应物的系数。例例aA+bB+gG+hH+按质量作用定律，其瞬间反应速度为：-dCA/dt=KCAaCBb-dCB/dt=KCAaCBb式中各浓度项的指数称为级数级数;所有浓度项的指数总和称为反应级数反应级数.Number=Sumoftotalpower质量作用定律的定义当温度不变时反应的瞬间反应速率与直接10各级反应各级反应-n=0;零零级级反反应应;反反应应速速度度为为常常数数，即即-dC/dt=K，其反应速度常数与浓度无关，其反应速度常数与浓度无关;-n=1;一一级级反反应应;反反应应速速度度与与浓浓度度之之间间的关系为直线关系的关系为直线关系;dC/dt=KC;-n=2;二二级级反反应应;反反应应速速度度与与浓浓度度之之间间的关系为抛物线的关系的关系为抛物线的关系;dC/dt=KC2;?各级反应-n=0;零级反应;反应速度为常数11特别提示特别提示!从质量作用定律正确判断浓度对反应速度的影响，必须明确反反应应机机理理和和反反应应类类型型，了解该反应的真实过程;Forexample:卤代烷在碱性溶液中的水解反应，伯卤代烷的水解反应速速度度不仅与伯伯卤卤代代烷烷的的浓浓度度成正比，也与碱浓度碱浓度成正比。叔卤代烷的水解速率仅仅与其浓度浓度成正比。特别提示!从质量作用定律正确判断浓度对反应速度的影响12反应速率和浓度的关系反应速率和浓度的关系反应反应类型类型简单简单反应反应双分子双分子反应反应零级零级反应反应单分子单分子反应反应复杂复杂反应反应可逆可逆反应反应平行平行反应反应反应速率和浓度的关系反应简单双分子零级单分子复杂可逆平行13反应速率和浓度的关系反应速率和浓度的关系1）单分子反应）单分子反应只有一分子参与的基元反应过程称为单分子反应。只有一分子参与的基元反应过程称为单分子反应。多数的一级反应为单分子反应，反应速度与反应物浓度的一次方成正比，即-dc/dt=KC单分子反应单分子反应热分解反应热分解反应异构化反应异构化反应酮与烯醇互变异构酮与烯醇互变异构烃烷的裂解烃烷的裂解顺反异构化顺反异构化反应速率和浓度的关系1）单分子反应单分子反应热分解反应异构化142 2）双分子反应）双分子反应当有两分子碰撞时的反应即双分子反应当有两分子碰撞时的反应即双分子反应 （二级反应）（二级反应）反应速度与反应物浓度的乘积（相当于二次 方）成正比，即 dc/dt=KCACB 双分子反应双分子反应加成反应加成反应取代反应取代反应消除反应消除反应羰基加成羰基加成饱和碳取代饱和碳取代芳核取代芳核取代羰基羰基-取代取代2）双分子反应当有两分子碰撞时的反应即双分子反应双分子反应加15（3 3）零级反应）零级反应反应速度与反应物浓度无关，仅受反应速度与反应物浓度无关，仅受其它因素其它因素影响影响.反应速度常数dc/dt=K其它因素包括:光强光强、(catalyst)表面状态表面状态通过的电量电量等有关.零级反应零级反应光化学反应光化学反应表面催化反应表面催化反应电解反应电解反应光强光强 (catalyst)表面状态表面状态通过电量通过电量（3）零级反应反应速度与反应物浓度无关，仅受其它因素163 3）可逆反应）可逆反应正反应速度=K1(CA-X)(CB-X)逆反应速度=K2X2两者速度之差便是总的反应速度：两者速度之差便是总的反应速度：dx/dt=K1(CA-X)(CB-X)-K2X2 可逆反应中正、反两个方向的反应可逆反应中正、反两个方向的反应可逆反应中正、反两个方向的反应可逆反应中正、反两个方向的反应，质量作用定律质量作用定律质量作用定律质量作用定律 都适用。都适用。都适用。都适用。如 醋酸和乙醇的酯化反应3）可逆反应正反应速度=K1(CA-X)(CB17可逆反应的可逆反应的特点特点-随随着着时时间间的的进进行行，正正反反应应速速度度将将不不断断降降低低，逆逆反反应应速速度度将将不不断断增增加加，直直到到两两个个反反应应速速率率相相等等，反反应应物物与与生生成成物物浓浓度度不不再再随随时间而变化，最终达到平衡。时间而变化，最终达到平衡。Question:Whenthereactionreachedtoabalance,istherenotreactionanymore?Answer:Novariationofconcentration!可逆反应的特点-随着时间的进行，正反应速度将不断降低，18Howtoimprovethiskindofreaction?如何帮助这类反应的进行？如何帮助这类反应的进行？-采用破坏化学平衡的方法，采用破坏化学平衡的方法，即用改变浓度来改变反应速度即用改变浓度来改变反应速度:如如将产物不断分离出，将产物不断分离出，eg:或加入大量的某一反应物，以利或加入大量的某一反应物，以利正反应的进行。正反应的进行。Howtoimprovethiskindofre194 4）平行反应）平行反应（2）平行反应（又叫竞争性反应）平行反应（又叫竞争性反应）一反应系统同时进行几种不同的化学反应一反应系统同时进行几种不同的化学反应主反应：在生产上将所需要的反应主反应：在生产上将所需要的反应;副反应：生产上不需要的反应。副反应：生产上不需要的反应。这类反应在生产上经常遇到。这类反应在生产上经常遇到。两者速度和两者速度和=总反应速度。总反应速度。Forexample4）平行反应（2）平行反应（又叫竞争性反应）20氯苯硝化反应氯苯硝化反应设定反应物初浓度：氯苯为 a，硝酸为 b，经t时间后，邻氯硝基苯浓度为x，对氯硝基苯浓度为 y，其速度分别为 dx/dt,dy/dt dx/dt=k1(a-x-y)(b-x-y)dy/dt=k2(a-x-y)(b-x-y)反应总速度为上两式之和 -dc/dt=dx/dt+dy/dt=(k1+k2)(a-x-y)(b-x-y)（-dc/dt表示反应物氯苯或硝酸的消耗速度）（3535）（6565）Ratio?氯苯硝化反应设定反应物初浓度：氯苯为a，硝酸为21二平行反应的速度比二平行反应的速度比速度比=二平行反应的瞬时速度相除./=dx/dtdy/dt=k1/k2(Constant)Integration:即x/y=k1/k2(Constant)(withoutcandt)经过时间t后，邻氯硝基苯浓度为x，对氯硝基苯浓度为y.o:p=35:65=1:1.9(Constant)二平行反应的速度比速度比=二平行反应的瞬时速度相除.22平行反应的特点平行反应的特点级数相同的平行反应，其反应速率之比为级数相同的平行反应，其反应速率之比为一常数，与反应物浓度和时间无关，即不一常数，与反应物浓度和时间无关，即不论时间有多长，各论时间有多长，各生成物比例是一定生成物比例是一定的。的。对于这类反应不能用改变反应物的分子比，或反应时间的方法来改变各生成物的比例.但但可可以以用用温温度度、溶溶剂剂、催催化化剂剂来来调调节节生生成成物的比例。物的比例。平行反应的特点级数相同的平行反应，其反应速率之比为一23Conclusionsa.a.一一般般情情况况下下，增增加加反反应应物物浓浓度度，有有助助于于加加快快反反应应速速度度，从从工工艺艺角角度度讲讲，增增加加反反应应物物浓浓度度，有有助助于于提提高高设设备备能能力，减少溶剂使用量等。力，减少溶剂使用量等。b.b.由由于于有有机机反反应应中中存存在在副副反反应应，在在增增加加反反应应物物浓浓度度加加快快反应速度的同时，也加速了副反应的进行。反应速度的同时，也加速了副反应的进行。c.c.因因此此，必必须须选选择择适适宜宜的的浓浓度度与与配配料料比比以以统统一一矛矛盾盾，做做到既有利主反应的进行，又减少副反应的发生。到既有利主反应的进行，又减少副反应的发生。Conclusionsa.一般情况下，增加反应物浓度，有助于24二、反应物浓度与反应配料比二、反应物浓度与反应配料比-采取各种措施，选择合适的配料比(恰当的反应物组成)来提高产物的收率。配料比的关系，也就是物料的浓度关系。配料比的关系，也就是物料的浓度关系。具体问题具体分析具体问题具体分析:从以下几个方面考虑：从以下几个方面考虑：1 1 1 1）可逆反应）可逆反应）可逆反应）可逆反应,2 2 2 2）某反应物浓度决定产物生成量）某反应物浓度决定产物生成量）某反应物浓度决定产物生成量）某反应物浓度决定产物生成量,3 3）某反应物不稳定）某反应物不稳定,4 4）主、副反应的反应物不同）主、副反应的反应物不同,5 5）连续反应（副反应）的预防）连续反应（副反应）的预防,二、反应物浓度与反应配料比-采取各种措施，选择合适的配251 1）可逆反应）可逆反应Methods1可可采采取取增增加加反反应应物物之之一一的的浓浓度度（即增加配料比），（即增加配料比），Methods2从从反反应应系系统统中中不不断断除除去去生生成成物物之之一的办法，一的办法，Aim:提高反应速率和增加产物的收率。提高反应速率和增加产物的收率。1）可逆反应Methods1可采取增加反应物之一的262 2）某反应物浓度决定产物生成量）某反应物浓度决定产物生成量当某一反应物浓度成为决定产物生成量的决定性因素时,也就是,当反应生成物取决于反应液中某一种反应物的浓度时,应增加其配比,最适宜的配比是在收率最高、同时又能降低单耗的范围内。例:工业磺胺的合成:乙酰苯胺+氯磺酸2）某反应物浓度决定产物生成量当某一反应物浓度成为决定产物生27工业磺胺的合成工业磺胺的合成乙酰苯胺乙酰苯胺：氯磺酸（分子比）：氯磺酸（分子比）ASC的收率的收率1.0：4.8时，时，84%1.0：7.0时，时，87%考虑到氯磺酸的有效利用率和经济核算成本，工业生考虑到氯磺酸的有效利用率和经济核算成本，工业生产中采用了较为产中采用了较为经济合理经济合理的配比的配比1.0:4.55.0。工业磺胺的合成乙酰苯胺：氯磺酸（分子比283 3）某反应物不稳定）某反应物不稳定若若反反应应中中，某某一一反反应应物物不不稳稳定定时时则则需需增增加加其其用用量，量，以保证足够的量参与反应以保证足够的量参与反应;如如:苯巴比妥的制备苯巴比妥的制备;最最后后一一步步缩缩合合反反应应，系系由由苯苯基基乙乙基基丙丙二二酸酸二二乙乙酯与尿素缩合而得最后产物。酯与尿素缩合而得最后产物。Urea is unstable under basic condition，Urea is used in excess amount！3）某反应物不稳定若反应中，某一反应物不稳294 4）主、副反应的反应物不同）主、副反应的反应物不同当当 参参 与与 主主、副副 反反 应应 的的 反反 应应 不不 尽尽 相相 同同 时时 应利用这一差异，增加某一反应物用量，以增强主反应竞争能力如氟哌啶醇中间体：氟哌啶醇中间体：4-对氯苯基对氯苯基-1,2,3,6-四氢吡啶四氢吡啶4-(4-chlorophenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine4）主、副反应的反应物不同当参与主、副反应的反应不304-对氯苯基对氯苯基-1,2,3,6-四氢吡啶四氢吡啶为抑制此副反应，可适当增加氯化氨的用量，为抑制此副反应，可适当增加氯化氨的用量，目前生产上氯化氨的用量超过理论量的目前生产上氯化氨的用量超过理论量的100%.100%.副反应副反应主反应主反应4-对氯苯基-1,2,3,6-四氢吡啶为抑制此副315 5）连续反应（副反应）的预防）连续反应（副反应）的预防 为为防防止止连连续续反反应应（副副反反应应）的的发发生生有有些些反反应应物物的的配配料料比比应应小小于于理理论论量量，使使反反应应进进行行到到一一定定程程度度后后停止下来。停止下来。如如 乙苯的合成乙苯的合成:为了防止二乙基苯和多二乙基苯的产生，为了防止二乙基苯和多二乙基苯的产生，在生产上一般控制乙烯和苯的配比为在生产上一般控制乙烯和苯的配比为 0.4 0.4：1.01.0，这样乙烯收率最高，过量苯可循环套用。这样乙烯收率最高，过量苯可循环套用。5）连续反应（副反应）的预防为防止连续反应（副反应）的32本节小结本节小结 1 基元反应与非基元反应、简单反应与复杂反应，浓度和反应速度的关系可以用质量作用定律来解释；明确了当其它条件不变时，瞬间的反应速度与直接参与反应的物质瞬间浓度成正比；对于可逆反应，可通过增加反应物浓度或移走生成物的方法来提高反应的收率，加快反应速度；对于平行反应（主、副反应）应选择适宜的浓度解决主、副反应的速度问题；本节小结1基元反应与非基元反应、简单反应与复杂反应，浓33本节小结本节小结 2.要提高反应物的收率必须选择合适的反应物的配料比；对于可逆反应，采取增大配料比取走生成物的办法，当某一反应物的浓度是影响反应收率的主要矛盾时，应选择适宜配料比；对于反应物不稳定的反应，应增加用量；对于主、副反应物不相同时，应利用其差异，增加某一反应物的用量，减少副反应；为防止连续反应（副反应）的发生，有些反应物的配料比应小于理论量，提前终止副反应。本节小结2.要提高反应物的收率必须选择合适的反应物的配料34第三节第三节 反应溶剂和重结晶溶剂反应溶剂和重结晶溶剂在药物合成中溶剂所起的作用：在药物合成中溶剂所起的作用：a.a.溶溶剂剂是是稀稀释释剂剂，可可帮帮反反应应散散热热和和传传热热，并并能能使使反反应应分分子子均均匀匀排排布布，以以帮帮助助分分子子碰撞和接触机会，加速反应进程。碰撞和接触机会，加速反应进程。b.b.溶溶剂剂也也可可直直接接影影响响反反应应速速度度、反反应应方方向向、反应深度、产物构型等。反应深度、产物构型等。c.c.对需用重结晶法精制产品进行精制。对需用重结晶法精制产品进行精制。第三节反应溶剂和重结晶溶剂在药物合成中溶剂所起的作用35药物合成中对溶剂的要求药物合成中对溶剂的要求无论作为反应时的溶剂，或作为重结晶精制时的溶剂，首先要求溶剂的不活泼性，即在化学变化或重结晶的条件下，溶剂应是溶剂应是惰性（稳定）惰性（稳定）的的。Stableorinert!Eg：R-OH药物合成中对溶剂的要求无论作为反应时的溶剂，或作为重结晶36一、常用溶剂的性质和分类一、常用溶剂的性质和分类1.溶剂的极性溶剂的极性表示溶剂极性的参数：表示溶剂极性的参数：偶极矩（偶极矩（）：在）：在018.510-30C.m;介电常数（介电常数（）：随分子偶极矩和可极化）：随分子偶极矩和可极化性的增加而增大性的增加而增大;静电因素（静电因素（electrostaticfactor,EF）：）：即即和和的乘积的乘积;溶剂极性参数溶剂极性参数ET（30）：h.c.v.Nkcal/mol一、常用溶剂的性质和分类1.溶剂的极性372.2.溶剂的分类溶剂的分类Structuretype烃类溶剂烃类溶剂电子供体溶剂电子供体溶剂羟基类溶剂羟基类溶剂EF=偶极性偶极性非质子溶剂非质子溶剂0-0.222015-50502.溶剂的分类Structure烃类溶剂电子供体溶剂羟基382.2.溶剂的分类溶剂的分类按溶剂发挥氢键给体作用的能力，分为：按溶剂发挥氢键给体作用的能力，分为：质子性溶剂质子性溶剂 proticsolvent：-分子中有易取代氢原子，通过氢分子中有易取代氢原子，通过氢键产生溶剂化作用，是极性溶剂。键产生溶剂化作用，是极性溶剂。如如水水、酸酸（醋醋酸酸）类类、醇醇类类、以以及及氨氨或或胺胺类类等等 非质子性溶剂非质子性溶剂 aproticsolvent：-分分子子中中不不含含有有易易取取代代氢氢原原子子，通通过过偶偶极极矩矩或或范范德德华华力力的的相相互互作作用用而而产产生生溶溶剂剂化化作作用用是是非非极性溶剂。极性溶剂。2.溶剂的分类按溶剂发挥氢键给体作用的能力，分为：39非质子性溶剂分为：非质子性溶剂分为：非质子极性溶剂：非质子极性溶剂：高介电常数：高介电常数：1520高偶极矩：高偶极矩：8.3410-30C.m高的高的ET（30）：4047如醚类、卤素化合物、酮类、含氮化合物、亚砜类等非质子非极性溶剂：非质子非极性溶剂：低介电常数：低介电常数：15高偶极矩：高偶极矩：CHCl3C6H6介电常数：介电常数：12.75.02.28例如：Beckmann重排溶剂的极性越大，对反应越有利。反46溶剂对反应速度影响小结溶剂对反应速度影响小结 合合成成药药物物工工艺艺研研究究中中，选选择择适适当当的的溶溶剂剂，可可以以实实现现化化学学反反应应的的加加速或减缓。速或减缓。有有时时，在在某某些些极极端端的的情情况况下下，仅仅仅仅通通过过改改变变溶溶剂剂就就能能使使反反应应速速率加速率加速10109 9倍之多。倍之多。溶剂对反应速度影响小结合成药物工艺研究中，选择适当的溶472.溶剂对反应方向的影响溶剂对反应方向的影响在不同的溶剂中，反应方向（产物）有可能不同。在不同的溶剂中，反应方向（产物）有可能不同。例例1：苯酚和乙酰氯进行的：苯酚和乙酰氯进行的FriedelCrafts反应反应例例例例2 2：甲苯与溴反应甲苯与溴反应2.溶剂对反应方向的影响例2：甲苯与溴反应483、溶剂对产品构型的影响、溶剂对产品构型的影响极性不同的溶剂中，有的反应顺、反异构体的比例也极性不同的溶剂中，有的反应顺、反异构体的比例也不同。不同。例如：例如：Wittig试剂与醛或不对称酮地反应试剂与醛或不对称酮地反应极性溶剂极性溶剂中有利中有利非极性溶非极性溶剂中有利剂中有利DMF中：中：96苯中：苯中：1003、溶剂对产品构型的影响极性溶剂中有利非极性溶剂中有利DMF49例如：昆虫激素的合成例如：昆虫激素的合成Benzene：DMF=ratioSyn：Anti88:12例如：昆虫激素的合成Benzene：DMF=rat504 4、溶剂极性对平衡反应的影响、溶剂极性对平衡反应的影响 溶溶剂剂对对酸酸碱碱平平衡衡、互互变变异异构构平平衡衡等等化化学学平平衡衡均均有有影影响响。例例如如：1,3-1,3-二二羰羰基基化化合合物物的的酮酮型型-烯烯醇醇型型互互变变异异构构体体系系中中，溶溶剂剂极极性性不不同同，影影响响两两种种异异构构体的含量，因而影响反应收率。体的含量，因而影响反应收率。非极性非极性溶剂溶剂极性溶剂极性溶剂4、溶剂极性对平衡反应的影响溶剂对酸碱平衡、互变异51四、重结晶溶剂的选择四、重结晶溶剂的选择RecrystallizationPurification；size，Size：X-ray,Micronization：微晶化；：微晶化；Form：Cubic，prism，needle，etc.Solvation四、重结晶溶剂的选择Recrystallization521.1.重结晶溶剂的选择依据重结晶溶剂的选择依据理想溶剂的条件理想溶剂的条件对杂质应有良好溶解性；对杂质应有良好溶解性；对于待结晶的药物应具有对于待结晶的药物应具有所期望的溶解性所期望的溶解性;在室温药物仅微溶在室温药物仅微溶;该溶剂沸点时却相当易溶该溶剂沸点时却相当易溶;其溶解度曲线相当陡；其溶解度曲线相当陡；还应考虑结晶状态和大小还应考虑结晶状态和大小.1.重结晶溶剂的选择依据理想溶剂的条件53 2.2.重结晶溶剂的选择重结晶溶剂的选择（1 1）原则：）原则：“相似相溶相似相溶”原则原则;若若溶溶质质(药药物物)极极性性大大，就就选选用用极极性性大大的的溶溶剂；剂；若若溶溶质质(药药物物)是是非非极极性性的的，则则需需要要非非极极性性溶剂。溶剂。2.重结晶溶剂的选择（1）原则：“相似相溶”原则;54几点特别提示几点特别提示1.对对于于带带有有形形成成氢氢键键的的功功能能基基团团:如如-OH,-NH2,-COOH,-CONH,的的化化合合物物来来说说，它它们们在在像像水水或或甲甲醇醇之之类类含含有有羟羟基基的的溶溶剂剂中中比比在在像苯或乙烷之类的烃类溶剂中易溶。像苯或乙烷之类的烃类溶剂中易溶。如如果果分分子子结结构构中中的的功功能能基基团团并并非非分分子子的的主主要要部部分分时时，那那么么这这种种溶溶解解度度就就可可能能颠颠倒倒。如如十十二二醇醇几几乎乎不不溶溶于于水水，它它所所具具有有的的十十二二个碳长链，使它的性能像烃类而不像醇类。个碳长链，使它的性能像烃类而不像醇类。几点特别提示1.对于带有形成氢键的功能基团:如-55（2 2）依据试验结果来确定：）依据试验结果来确定：试试验验:在在借借鉴鉴经经验验的的基基础础上上，用用少少量量待待结结晶晶的的物物料料以以多多种种溶溶剂剂进进行行试试验验，借借以以选选择择一一种种供供重重结结晶晶用用的溶剂，然后进一步按药典方法测定溶解度。的溶剂，然后进一步按药典方法测定溶解度。经验：勿选择用沸点比待结晶的物质熔点还高的经验：勿选择用沸点比待结晶的物质熔点还高的溶剂，溶剂沸点太高，固体在溶剂中熔融而不是溶剂，溶剂沸点太高，固体在溶剂中熔融而不是溶解；同时还要注意溶剂的挥发性，以便在工业溶解；同时还要注意溶剂的挥发性，以便在工业生产对溶剂的回收利用。生产对溶剂的回收利用。（2）依据试验结果来确定：试验:在借鉴经验的基础上，用少562014,3,26Review溶剂对反应速率的影响的反应例子溶剂对反应速率的影响的反应例子2014,3,26Review溶剂对反应速率的影响的反应例57（3 3）考虑溶剂的安全性（毒性）考虑溶剂的安全性（毒性)人用药物注册技术要求国际协调会议（人用药物注册技术要求国际协调会议（ICH）指导）指导原则：原则：第一类溶剂：如苯、四氯化碳、二氯乙烷等第一类溶剂：如苯、四氯化碳、二氯乙烷等尽量避免使用尽量避免使用第二类溶剂：如氯仿、二氯甲烷、乙腈、环己烷、第二类溶剂：如氯仿、二氯甲烷、乙腈、环己烷、N,N-二甲基甲酰胺二甲基甲酰胺限制使用限制使用第三类溶剂：如乙酸、丙酮、乙酸乙酯、二甲基第三类溶剂：如乙酸、丙酮、乙酸乙酯、二甲基亚砜、四氢呋喃亚砜、四氢呋喃合理使用合理使用工艺中使用第一、二类溶剂，产品应检测其残留量工艺中使用第一、二类溶剂，产品应检测其残留量（3）考虑溶剂的安全性（毒性)人用药物注册技术要求国际协调会58生产中避免使用的溶剂生产中避免使用的溶剂生产中避免使用的溶剂59生产中限制使用的溶剂生产中限制使用的溶剂生产中限制使用的溶剂60第四节第四节 反应温度和压力反应温度和压力一、反应温度一、反应温度 化学反应的反应温度选择和控制是合成化学反应的反应温度选择和控制是合成工艺研究的一个重要内容。工艺研究的一个重要内容。反反应应温温度度的的选选择择常常用用类类推推法法，必必要要时时可可根根据化学反应的底物的性质作适当的改变。据化学反应的底物的性质作适当的改变。在在工工业业生生产产中中，一一般般希希望望反反应应的的温温度度控控制制在在150150以以下下，否否则则设设备备投投资资比比较较大大，要要控控制在制在00以下，则需要有冷冻设备。以下，则需要有冷冻设备。第四节反应温度和压力一、反应温度61HeatingMethodsWaterbathOilbathSandbathSteambathAirbathR.T150SteamheatingElectricheatingHeatingMethodsWaterbathR.T62CoolingMethods常用的冷却介质：常用的冷却介质：水水（放热反应吸收热量）（放热反应吸收热量）冰冰/水（水（0）、）、冰冰/盐（盐（-10-5）、）、干冰干冰/丙酮（丙酮（-60-50）、）、液氮液氮/乙醇（乙醇（-80-60）、液氮（液氮（-196-190）。CoolingMethods常用的冷却介质：631.温度对反应速率的影响温度对反应速率的影响理论依据：阿累尼乌斯（Arrhenious）经验式：k=Ae-E/RT 温度T的变化，可使指数因子变化而导致K值变化指数因子的核心是活化能E，E值反映了温度对速度常数影响的大小：E值很大时，升高温度T，K 值增大显著；E值较小时，升高温度T，K 值增大并不显著。1.温度对反应速率的影响理论依据：阿累尼乌斯（Arrh64温度升高一般都可使反应速率加快温度升高一般都可使反应速率加快65Van，tHoff经验规则经验规则温度每升高温度每升高1010，反应速度大约增加，反应速度大约增加1 12 2倍，倍，多数反应符合上述规则，但并不是所有的多数反应符合上述规则，但并不是所有的都符合。都符合。温度对反应速度的影响，大约有四种类型：温度对反应速度的影响，大约有四种类型：温度对反应速度的影响，大约有四种类型：温度对反应速度的影响，大约有四种类型：Van，tHoff经验规则温度每升高10，反66 温度对反应速度的影响的四种类型温度对反应速度的影响的四种类型温度对反应速度的影响的四种类型67温度对反应速度的影响温度对反应速度的影响温度对反应速度的影响68温度对反应速度的影响温度对反应速度的影响温度对反应速度的影响692.2.温度对化学平衡的影响温度对化学平衡的影响LogK=H 2.303RT+C对对于于放放热热反反应应，温温度度升升高高，K值值下下降降，降低温度有利于反应的进行降低温度有利于反应的进行;对对于于吸吸热热反反应应，温温度度升升高高，K值值升升高高，提高温度有利于反应的进行提高温度有利于反应的进行;但但是是对对放放热热反反应应来来说说，也也需需要要一一定定的的活活化化能能，即即先先加加热热到到一一定定温温度度后后才才能能开开始始反反应。应。2.温度对化学平衡的影响703.3.如何确定最适宜的反应温度如何确定最适宜的反应温度确定最适宜反应温度有以下几种方法：确定最适宜反应温度有以下几种方法：确定温度确定温度计算法计算法实验法实验法观察总结法观察总结法3.如何确定最适宜的反应温度确定最适宜反应温度有以下几71计算法计算法结结合合该该化化学学反反应应的的热热效效应应（反反应应热热、稀稀释释热热、溶溶解热等）和反应速度常数等数据加以考虑计算解热等）和反应速度常数等数据加以考虑计算如如：SMZ生生产产中中，中中间间体体3-氨氨基基-5-甲甲基基异异噁噁唑唑的的反反应应温温度度及及工工艺艺控控制制就就是是通通过过化化学学动动力力学学计计算算而而制定的。制定的。最最合合适适工工艺艺：将将原原料料（酰酰胺胺化化合合物物）和和次次氯氯酸酸钠钠溶溶液液用用压压缩缩空空气气压压入入事事先先预预热热到到180的的管管式式反反应应器器中中，以以8001000mL/mm的的流流速速通通过过反反应应器器使使反应完成。反应完成。计算法结合该化学反应的热效应（反应热、稀释热、72 实验法实验法在其它因素不变的情况下，用实验确认（包括正交实验正交实验）最佳反应温度。这方面的实例很多，做实验时也会经常遇到。实验法在其它因素不变的情况下73 观察总结法观察总结法在在实实际际的的生生产产中中，要要不不断断对对生生产产过过程程中中的的异异常常现现象象及及生生产产数数据据进进行行统统计计分分析析，随随时时进进行行观观察察总总结结有有时时能能发发现现重重大大成成果果，寻寻找找出出极极佳佳的的反反应应温度。温度。观察总结法在实际的生产74二、压力二、压力Pressure压力对液相或液压力对液相或液-固相反应影响不大，固相反应影响不大，但但对对气气相相、气气-固固或或气气-液液相相反反应应的的平平衡衡反反应应速速率率、以以及及反反应应产产率率影影响响比比较较显著。显著。二、压力Pressure压力对液相或液-固相反应影751.压压力力对对理理论论产产率率（即即对对化化学学平平衡衡）的影响，依赖于前后体积或分子数的变化的影响，依赖于前后体积或分子数的变化 反反应应结结果果使使体体积积增增大大（即即分分子子数数增增加加），则则加加压对反应不利（这类反应一般在减压下进行）。压对反应不利（这类反应一般在减压下进行）。反反应应结结果果使使体体积积缩缩小小（即即分分子子数数减减少少），则则加加压对反应有利（这类反应一般在加压下进行）。压对反应有利（这类反应一般在加压下进行）。反反应应结结果果使使体体积积不不变变化化（分分子子数数不不变变化化），则则压力对理论产率无影响。压力对理论产率无影响。如甲醇的合成反应如甲醇的合成反应1.压力对理论产率（即对化学平衡）的76分子数：分子数：反应前为反应前为3，反应后为，反应后为1常常压压350时时，理理论论产产率率仅仅为为10-5，说说明明此此反反应应在常压下无实际意义在常压下无实际意义但当压力增加到但当压力增加到300大气压时，则理论产率达大气压时，则理论产率达40%，使原来不可能的反应变为可能。，使原来不可能的反应变为可能。例如：甲醇的合成：例如：甲醇的合成：分子数：反应前为3，反应后为1例如：甲醇的合成：772.2.压力对影响其它方面的影响压力对影响其它方面的影响1 1）在在催催化化氧氧化化反反应应中中，加加压压能能增增加加 氢氢气气 在在溶溶液液中中的的溶溶解解度度 和和 催催化化剂剂表表面上氢的浓度，从而促进反应的进行面上氢的浓度，从而促进反应的进行;2 2）在在需需要要较较高高温温度度的的液液相相反反应应，所所需需反反应应温温度度已已超超过过反反应应物物或或溶溶剂剂的的沸沸点点，也也可可以以在在加加压压下下进进行行，以以提提高高反反应应速速度，缩短反应时间。度，缩短反应时间。2.压力对影响其它方面的影响1）在催化氧化反应中，加78例如:磺胺嘧啶的合成 常压下常压下12h完成反应完成反应3kg/cm2下下2h完成反应完成反应例如:磺胺嘧啶的合成常压下12h79反应的条件工艺研究课件80第五节第五节 催化剂催化剂在在药药物物合合成成中中，估估计计约约80-85%80-85%的的化化学学反反应应需要应用催化剂需要应用催化剂,如如 氢氢化化、去去氢氢、氧氧化化、脱脱水水、脱脱卤卤、缩缩合合、酸碱催化、酶催化反应酸碱催化、酶催化反应 一一.催化剂在药物合成中的作用催化剂在药物合成中的作用 能改变反应速度；提高反应选择性，减低副反应的速度，少提高反应选择性，减低副反应的速度，少生副产物；生副产物；但它不能改变化学平衡但它不能改变化学平衡。第五节催化剂在药物合成中，估计约80-85%的化学81(一一)催化作用的基本特征催化作用的基本特征几个概念:催化剂（工业上又叫触媒）；催化反应；正催化；负催化；自动催化1.1.1.1.催化剂能使反应活化能降低，反应速率增大催化剂能使反应活化能降低，反应速率增大催化剂能使反应活化能降低，反应速率增大催化剂能使反应活化能降低，反应速率增大 通常加入催化剂可使反应活化能降低通常加入催化剂可使反应活化能降低通常加入催化剂可使反应活化能降低通常加入催化剂可使反应活化能降低40kJ/mol;40kJ/mol;40kJ/mol;40kJ/mol;催化剂只能加速热力学上允许的化学反应催化剂只能加速热力学上允许的化学反应催化剂只能加速热力学上允许的化学反应催化剂只能加速热力学上允许的化学反应;催化剂对正反应的速度常数催化剂对正反应的速度常数催化剂对正反应的速度常数催化剂对正反应的速度常数k k k k正正正正与逆反应的速度与逆反应的速度与逆反应的速度与逆反应的速度 常数常数常数常数k k k k逆逆逆逆发生同样的影响发生同样的影响发生同样的影响发生同样的影响.(一)催化作用的基本特征几个概念:催化剂（工业上82如如加氢反应的催化剂有：铂、钯、镍等，加氢反应的催化剂有：铂、钯、镍等，氧化反应的催化剂：五氧化二钒、二氧化锰、氧化反应的催化剂：五氧化二钒、二氧化锰、三氧化钼等三氧化钼等 2.2.催化剂具有特殊的选择性催化剂具有特殊的选择性 不同类型的化学反应，各有其适宜的催化剂不同类型的化学反应，各有其适宜的催化剂 对于同样的反应物系统，应用不同的催化剂，可对于同样的反应物系统，应用不同的催化剂，可 以获得不同的产物以获得不同的产物.如加氢反应的催化剂有：铂、钯、镍等，2.催化剂83（二）催化剂的活性与影响活性（二）催化剂的活性与影响活性的因素的因素工业上对催化剂的要求主要有：活性、选工业上对催化剂的要求主要有：活性、选择性、稳定性。择性、稳定性。催化剂的活性催化剂的活性指催化剂的催化能力，指催化剂的催化能力，它是评价催化剂好坏的重要指标它是评价催化剂好坏的重要指标.引出一个重要概念作为判断标准。引出一个重要概念作为判断标准。（二）催化剂的活性与影响活性的因素工业上对催化剂的要求主要有84催化剂的活性单位催化剂的活性单位 A A工工业业上上常常用用单单位位时时间间内内单单位位重重量量（或或单单位位表表面面积积）的催化剂在指定条件下所得的催化剂在指定条件下所得产品量产品量来表示。来表示。如如:接触法生产硫酸时：接触法生产硫酸时：24小时生产小时生产1吨硫酸，需用催化剂吨硫酸，需用催化剂100kg则催化剂的活性则催化剂的活性A为：为：催化剂的活性单位A工业上常用单位时间内单位重量（或单85温度温度助催化剂（或促进剂）助催化剂（或促进剂）载体（担体）载体（担体）催化毒催化毒影响催化剂的活性的主要因素影响催化剂的活性的主要因素温度助催化剂（或促进剂）86影响催化剂的活性的主要因素影响催化剂的活性的主要因素MainFactors温度温度助催化剂助催化剂（或促进剂）（或促进剂）载体载体（担体）（担体）催化毒催化毒影响催化剂的活性的主要因素MainFactors温度助催化87温度催化剂活性反应速率太低小很慢升高增大增大太高开始降低降低（且烧结破坏）温度对催化剂的活性影响很大温度对催化剂的活性影响很大最适宜的温度通过实验确定最适宜的温度通过实验确定 温度温度温度对催化剂的活性影响很大最适宜88在在制制备备催催化化剂剂时时，往往往往加加入入少少量量物物质质（一一般般少少于于催催化化剂剂量量的的10%10%），这这种种物物质质本本身身对对反反应应的的活活性性很很小小，但但确确能能显显著著提提高高催催化化剂剂的的活活性性、稳稳定定性性或选择性。或选择性。助催化剂（或促进剂）助催化剂（或促进剂）在制备催化剂时，往往加入少量物质（一般89使用载体的目的：使催化剂分散，增大有效面积，提高其活性，增加催化剂强度，又可节约其用量，延长其寿命。载体（担体）载体（担体）常常把催化剂负载于某种惰性物质上，常把催化剂负载于某种惰性物质上，这种惰性物质称为载体。这种惰性物质称为载体。常用的载体有常用的载体有：石棉、活性炭、硅藻土、氧化铝、硅胶等,使用载体的目的：使催化剂分散，增大有效90造成催化毒的原因：造成催化毒的原因：反应物中含有杂物 硫硫、磷、砷、硫化氢、砷化氢、一氧化碳、水等。反应物或生成物分解所产生的物质。催化毒物催化毒物 对于催化剂的活性有抑制作用的物质，叫做对于催化剂的活性有抑制作用的物质，叫做催化毒物（或催化抑制剂）。催化毒物（或催化抑制剂）。毒化现象有时表现为毒化现象有时表现为部分部分催化剂的活性丧失，因而催化剂的活性丧失，因而呈现呈现选择性选择性催化作用，这种选择性催化作用，在生催化作用，这种选择性催化作用，在生产上可以加以产上可以加以利用利用利用利用。造成催化毒的原因：催化毒物对于催化剂911.几个概念酸碱催化-指在溶液中的均相酸碱催化作用Bronsted共轭酸碱理凡是能给出质子的任何分子或离子都属于酸，凡是能接受质子的任何分子或离子都属于碱。Lewis酸碱理论Lewis酸指含有空轨道能接受外来电子的任何分子或离子，Lewis碱是指能提供电子的物质。二、酸碱催化二、酸碱催化1.几个概念二、酸碱催化92（1）以酸作为催化剂：则反应物中必须有一个带有剩余负电荷、容易接受质子的原子（如O、N等）或基团，先是结合成为一个中间体络合物，并进一步生成正碳离子，或其它元素的正离子或活化分子，最后得到产品。2.酸碱催化作用机理酸碱催化作用机理如如 大多数醇、醚、酮、酯糖以及一些含氮大多数醇、醚、酮、酯糖以及一些含氮化合物参与的反应，常可以被酸所催化。化合物参与的反应，常可以被酸所催化。（1）以酸作为催化剂：2.酸碱催化作用机理93Lewis酸催化作用机理酸催化作用机理Lewis酸催化作用机理94（2 2）以碱作为催化剂）以碱作为催化剂能能被被碱碱催催化化的的反反应应物物必必须须是是容容易易把把质质子子转转移移给给碱碱而而形形成成活活性性中中间间体体的的分分子子，因因此它们是含有氢原子的化合物。此它们是含有氢原子的化合物。含含有有C=O、-COOR、-CN、-NO2等等官官能能团团的的化化合合物物，常常用用碱碱催催化化诱诱发发生生成成负负碳离子，利于反应的进行。碳离子，利于反应的进行。（2）以碱作为催化剂95Lewis碱催化作用机理碱催化作用机理Lewis碱催化作用机理963.酸酸碱碱催催化化反反应应的的速速度度常常数数（K）及及酸酸碱碱催化剂的催化常数（催化剂的催化常数（KH或或KOH）K=KHH+或或K=KHAHAK=KOHOH-或或K=KBBK与与KH（或（或KOH）及酸（碱）浓度有关）及酸（碱）浓度有关，KH（或（或（或（或KOH）表示催化剂的催化能力，其大小取）表示催化剂的催化能力，其大小取决于决于酸（碱）的电离常数，酸（碱）越强，催化常酸（碱）的电离常数，酸（碱）越强，催化常酸（碱）的电离常数，酸（碱）越强，催化常酸（碱）的电离常数，酸（碱）越强，催化常数越大，催化作用也越强。数越大，催化作用也越强。数越大，催化作用也越强。数越大，催化作用也越强。3.酸碱催化反应的速度常数（K）及酸碱催化剂的催化97取对数：得取对数：得K与与PH关系关系:logK=logKHPH酸催化反应中酸催化反应中logK随随pH增大而减少增大而减少碱催化反应中碱催化反应中logK随随pH的增大而增大的增大而增大而酸碱催化中则出现转折及最小点。而酸碱催化中则出现转折及最小点。取对数：得K与PH关系:logK=logKHPH98常用的酸性催化剂：常用的酸性催化剂：无机酸（无机酸（盐酸、硫酸、氢溴酸等盐酸、硫酸、氢溴酸等），），弱碱强酸盐（弱碱强酸盐（氯化铵、吡啶盐酸盐等氯化铵、吡啶盐酸盐等），），有机酸（有机酸（草酸、对甲苯磺酸等草酸、对甲苯磺酸等），），路路易易氏氏酸酸类类（用用的的较较多多的的是是卤卤化化物物如如三三氯氯化化铝铝、二氧化锌、三氯化铁、四氯化锡、三氟化硼等二氧化锌、三氯化铁、四氯化锡、三氟化硼等）4.4.常用的酸（碱）性催化剂常用的酸（碱）性催化剂常用的酸性催化剂：4.常用的酸（碱）性催化剂99金属氢氧化物、金属氧化物（金属氢氧化物、金属氧化物（氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙等氢氧化钙等）弱酸强碱盐（弱酸强碱盐（碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、及醋酸钠等碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、及醋酸钠等）有有机机碱碱（吡吡啶啶、甲甲基基吡吡啶啶、三三甲甲基基吡吡啶啶、三三乙乙胺胺、二二甲甲基基苯胺等苯胺等）酚酚钠钠、氨氨钠钠、醇醇钠钠（醇醇钠钠是是常常用用的的碱碱性性催催化化剂剂，如如:甲甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠等醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠等）金金属属有有机机化化合合物物（三三苯苯甲甲基基钠钠、2,4,6-三三甲甲基基苯苯钠钠、苯苯基基钠钠、苯苯基基锂锂等等，其其碱碱性性更更强强，与与活活泼泼氢氢化化物物作作用用时时往往往往是不可逆的，常加入少量酮盐提高其催化能力是不可逆的，常加入少量酮盐提高其催化能力）常用的碱性催化剂常用的碱性催化剂金属氢氧化物、金属氧化物（氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化100吡咯氮2p有两个孤对电子参与共轭，若得到质子，会破坏共轭。吡啶氮原子上的未共用电子对不参与大体系，可与质子结合不会破坏共轭。因此碱性后者强。吡咯氮2p有两个孤对电子参与共轭，若得到质子，会破坏共轭。101相转移催化剂（相转移催化剂（Phasetransfercatalyst,PTC）能使一种反应物由一相转移到另一相中参加能使一种反应物由一相转移到另一相中参加反应，促使一个可溶于有机溶剂的底物和一个不反应，促使一个可溶于有机溶剂的底物和一个不溶于此溶剂的离子型试剂两者之间发生反应。溶于此溶剂的离子型试剂两者之间发生反应。此此 类类 反反 应应 统统 称称 为为 相相 转转 移移 催催 化化 反反 应应（phasetransfercatalyzedreaction），简简称称为为相相转转移移反应。反应。三、相转移催化相转移催化剂（Phasetransfercatal102PTC举例和催化反应历程举例和催化反应历程PTC举例和催化反应历程103PTC的主要优点的主要优点简化生产工艺、简化生产工艺、降低成本，降低成本，减少污染等；减少污染等；给实验研究工作带来新的机给实验研究工作带来新的机会，会，如手性药物的合成，应用手性相转移催化剂，如手性药物的合成，应用手性相转移催化剂，可以进行不对称诱导等。可以进行不对称诱导等。PTC的主要优点简化生产工艺、104（一）相转移催化剂（一）相转移催化剂其其各各有有特特点点与与优优缺缺点点，用用的的较较多多的的是是鎓鎓盐盐类类特特别别是是季胺盐类。季胺盐类。常用的有三大类常用的有三大类常用的有三大类常用的有三大类 ：鎓盐、冠醚及非环多醚：鎓盐、冠醚及非环多醚：鎓盐、冠醚及非环多醚：鎓盐、冠醚及非环多醚 一般认为：相转移催化的速率，取决于相转移催化剂的浓度。现在报道的相转移催化剂用量范围较大，在（0.510）mol%。（一）相转移催化剂其各有特点与优缺点，用的较多的是鎓105最常用的鎓盐类催化剂有以下几种三乙基苄基氯化铵（TEBAC）Mokosza催化剂三辛基甲基氯化铵（TOMAC或TCMACStarks催化剂四丁基硫酸氢铵Brngstrm催化剂。1.1.鎓盐类化合物鎓盐类化合物催化活性顺序：RP+RN+RAs+RS+负离子对萃取常数的影响顺序：负离子对萃取常数的影响顺序：I Br CN Cl OH F SO42 特点特点:适用于液液和液固体系，适用于所有正离子，价廉易得，无毒。最常用的鎓盐类催化剂有以下几种1.鎓盐类化合物催106 特性特性：具有特殊的络合性能，能与碱金属形成络合物，特别适用于固-液相催化，如能与格氏试剂形成配位化合物。2.2.冠醚类冠醚类也称为非离子相转移催化剂也称为非离子相转移催化剂结构特点结构特点：是具有（-CH2CH2-)n重复单位的环状结构（形状似Crown）常用的冠醚有：常用的冠醚有：18-冠-6、二苯基-18-冠-6、二环乙基-18-冠-6等 特性：具有特殊的络合性能，能与碱金属形成络合物，特107常用常用冠醚的结构冠醚的结构常用冠醚的结构108聚乙二醇：HOCH2CH2On聚乙二醇脂肪醚：C12H25OCH2CH2OnH聚乙二醇烷基苯醚：C8H7C6H4O(CH2CH2O)nH3.3.非环多醚类非环多醚类结构：是一类非环聚氧乙烯衍生物，又称开 链聚醚类，可折叠成大小不同的螺旋型结构。特点：