ALK突变阳性的NSCLC治疗现状及展望课件

ALK突变阳性的NSCLC治疗现状及展望ALK突变阳性的NSCLC治疗现状及展望ALK突变阳性的NS目录目录目录目录1.非小细胞肺癌的个体化治疗与分子靶向治疗研究非小细胞肺癌的个体化治疗与分子靶向治疗研究2.ALK的发现、发展史与的发现、发展史与ALK阳性阳性NSCLC流行病学特征流行病学特征3.克唑替尼的作用机制与临床数据克唑替尼的作用机制与临床数据4.克唑替尼在非小细胞肺癌中的耐药性与应对策略克唑替尼在非小细胞肺癌中的耐药性与应对策略2020/11/262目录非小细胞肺癌的个体化治疗与分子靶向治疗研究2020/11个体化治疗是指以标准化的生物标记物来识别是否存在某种疾病特定的控制肿瘤生长的基因或个体化治疗是指以标准化的生物标记物来识别是否存在某种疾病特定的控制肿瘤生长的基因或基因谱，以此确定针对特异性靶点的治疗方法基因谱，以此确定针对特异性靶点的治疗方法。分子靶向治疗开启了非小细胞肺癌个体化治疗的新时代分子靶向治疗开启了非小细胞肺癌个体化治疗的新时代1.1.非小细胞肺癌的个体化治疗非小细胞肺癌的个体化治疗非小细胞肺癌的个体化治疗非小细胞肺癌的个体化治疗:一种新思路一种新思路一种新思路一种新思路2020/11/263个体化治疗是指以标准化的生物标记物来识别是否存在某种疾病特定NSCLCNSCLC的致癌驱动因子的致癌驱动因子的致癌驱动因子的致癌驱动因子n n。2020/11/264NSCLC的致癌驱动因子。2020/11/264EGFREGFR基因突变检测开创了肺腺癌个体化治疗的新时代基因突变检测开创了肺腺癌个体化治疗的新时代基因突变检测开创了肺腺癌个体化治疗的新时代基因突变检测开创了肺腺癌个体化治疗的新时代2020/11/265EGFR基因突变检测开创了肺腺癌个体化治疗的新时代2020*不吸烟指100支烟；少吸烟指戒烟15年和吸烟10包年*最大6个周期；易瑞沙进展的患者给予卡铂/紫杉醇治疗卡铂(AUC5或6)紫杉醇200mg/m2每3周方案*入组患者lIIIB/IV期NSCLCl具有可测量病灶l既往未接受化疗既往未接受化疗l年龄18岁l腺癌l不吸烟或少吸烟*l生存预期12周lPS0-2终点l主要终点：PFS(非劣效性)l次要终点-缓解率-总生存-生活质量-疾病相关症状-安全性和耐受性l探索性终点-生物标记物易瑞沙250mg/dIPASS:里程碑式的研究里程碑式的研究71.2%47.3%1.1%23.5%2020/11/266*不吸烟指100支烟；少吸烟指戒烟15年和吸烟10包年2020/11/2672020/11/267MokTS,etal.NEJM2009;361:947-957.吉非替尼卡铂/紫杉醇突变阳性患者突变阴性患者23.5%47.3%71.2%1.1%IPASSIPASS研究研究研究研究2020/11/268MokTS,etal.NEJM2009;361:NSCLCNSCLC的分子靶向治疗药物进展的分子靶向治疗药物进展的分子靶向治疗药物进展的分子靶向治疗药物进展n n小分子表皮生长因子受体（小分子表皮生长因子受体（小分子表皮生长因子受体（小分子表皮生长因子受体（EGFREGFR）酪氨酸激酶抑制剂：吉非替尼）酪氨酸激酶抑制剂：吉非替尼）酪氨酸激酶抑制剂：吉非替尼）酪氨酸激酶抑制剂：吉非替尼(Gefitinib)(Gefitinib)；厄罗替尼；厄罗替尼；厄罗替尼；厄罗替尼(Erlotinib)(Erlotinib)；埃克替尼；埃克替尼；埃克替尼；埃克替尼n n抗抗抗抗EGFREGFR的单抗的单抗的单抗的单抗 ：西妥昔单抗：西妥昔单抗：西妥昔单抗：西妥昔单抗(Cetuximab)(Cetuximab)n n血管内皮生长因子受体抑制剂：血管内皮生长因子受体抑制剂：血管内皮生长因子受体抑制剂：血管内皮生长因子受体抑制剂：Bevacizumab(Avastin)Bevacizumab(Avastin)n n抗人表皮生长因子受体抗人表皮生长因子受体抗人表皮生长因子受体抗人表皮生长因子受体-2-2（HER2HER2）:赫赛汀赫赛汀赫赛汀赫赛汀n n间变性淋巴瘤激酶（间变性淋巴瘤激酶（间变性淋巴瘤激酶（间变性淋巴瘤激酶（ALKALK）与）与）与）与c-Metc-Met、ROS-1ROS-1多重抑制剂：克唑替尼多重抑制剂：克唑替尼多重抑制剂：克唑替尼多重抑制剂：克唑替尼2020/11/269NSCLC的分子靶向治疗药物进展小分子表皮生长因子受体（EG2.2.ALKALK的发现、发展史与的发现、发展史与的发现、发展史与的发现、发展史与ALKALK阳性阳性阳性阳性NSCLCNSCLC流行病学特征流行病学特征流行病学特征流行病学特征2020/11/26102.ALK的发现、发展史与ALK阳性NSCLC流行病学特征n n间变性淋巴瘤激酶（间变性淋巴瘤激酶（间变性淋巴瘤激酶（间变性淋巴瘤激酶（ALKALK）融合基因是继）融合基因是继）融合基因是继）融合基因是继EGFREGFR基因突变后在基因突变后在基因突变后在基因突变后在NSCLCNSCLC中发现的又一具有针对性靶向中发现的又一具有针对性靶向中发现的又一具有针对性靶向中发现的又一具有针对性靶向药物治疗的肿瘤驱动基因。针对药物治疗的肿瘤驱动基因。针对药物治疗的肿瘤驱动基因。针对药物治疗的肿瘤驱动基因。针对ALKALK融合基因的靶向治疗药物融合基因的靶向治疗药物融合基因的靶向治疗药物融合基因的靶向治疗药物-克唑替尼，是肺腺癌个体化治疗方克唑替尼，是肺腺癌个体化治疗方克唑替尼，是肺腺癌个体化治疗方克唑替尼，是肺腺癌个体化治疗方面的又一重要发现，极大改善了该亚型患者的预后。面的又一重要发现，极大改善了该亚型患者的预后。面的又一重要发现，极大改善了该亚型患者的预后。面的又一重要发现，极大改善了该亚型患者的预后。2020/11/2611间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因是继EGFR基因突变后在N在淋巴瘤中发现在淋巴瘤中发现在淋巴瘤中发现在淋巴瘤中发现ALKALKALK 最早是在间变性大细胞淋巴瘤（最早是在间变性大细胞淋巴瘤（ALCL)的一的一个亚型中被发现的，因此定名为间变性淋巴瘤激酶个亚型中被发现的，因此定名为间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）。）。ALK融合到核磷蛋白的融合到核磷蛋白的N-末端部分末端部分(NPM-ALK)导导致组成性激活。致组成性激活。Morris et al.,Science 1994;263:1281-1284Mathew et al.Blood 1997;89:1678-16852020/11/2612在淋巴瘤中发现ALKALK最早是在间变性大细胞淋巴瘤（A以克唑替尼进行个体化治疗以克唑替尼进行个体化治疗以克唑替尼进行个体化治疗以克唑替尼进行个体化治疗:研发历程研发历程研发历程研发历程部分缓解：ALK+非小细胞肺癌,在ALCL中发现NPM-ALK融合PRO:首次用于患者发现克唑替尼20062005200919942007在非小细胞肺癌中发现EML4-ALK融合201020112008克唑替尼被FDA批准优先审评(2011年5月)克唑替尼获得美国FDA批准(2011年8月)2020/11/2613以克唑替尼进行个体化治疗:部分缓解：在ALCL中发现NPALKALK阳性阳性阳性阳性NSCLCNSCLC流行病学特征流行病学特征流行病学特征流行病学特征n n研究结果显示研究结果显示研究结果显示研究结果显示EML4-ALKEML4-ALK 融合出现在大约融合出现在大约融合出现在大约融合出现在大约3-5%3-5%的非小细胞肺癌中，具体因研究的人群和使用的的非小细胞肺癌中，具体因研究的人群和使用的的非小细胞肺癌中，具体因研究的人群和使用的的非小细胞肺癌中，具体因研究的人群和使用的ALKALK 检测方法的不同而有所差别。检测方法的不同而有所差别。检测方法的不同而有所差别。检测方法的不同而有所差别。n n多见于非吸烟、较年轻的腺癌患者。多见于非吸烟、较年轻的腺癌患者。多见于非吸烟、较年轻的腺癌患者。多见于非吸烟、较年轻的腺癌患者。n n通常情况下，通常情况下，通常情况下，通常情况下，EML4-ALKEML4-ALK 融合与融合与融合与融合与EGFREGFR 突变或突变或突变或突变或KRASKRAS 突变相互排斥，但也有报告发现突变相互排斥，但也有报告发现突变相互排斥，但也有报告发现突变相互排斥，但也有报告发现EML4-ALKEML4-ALK 融融融融合与这些突变共存的病例。合与这些突变共存的病例。合与这些突变共存的病例。合与这些突变共存的病例。n n其组织学特点以产生粘液为特征，在西方人多为含印戒细胞的实性生长方式，而在亚洲人多以腺泡其组织学特点以产生粘液为特征，在西方人多为含印戒细胞的实性生长方式，而在亚洲人多以腺泡其组织学特点以产生粘液为特征，在西方人多为含印戒细胞的实性生长方式，而在亚洲人多以腺泡其组织学特点以产生粘液为特征，在西方人多为含印戒细胞的实性生长方式，而在亚洲人多以腺泡状生长方式。状生长方式。状生长方式。状生长方式。2020/11/2614ALK阳性NSCLC流行病学特征研究结果显示EML4-ALKn n3.3.克唑替尼的作用机制和临床数据克唑替尼的作用机制和临床数据克唑替尼的作用机制和临床数据克唑替尼的作用机制和临床数据2020/11/26153.克唑替尼的作用机制和临床数据2020/11/2615作用机制作用机制:竞争性竞争性ATP 抑制剂抑制剂主要靶点主要靶点:ALK、c-Met、ROS12011年年8月月26日美国日美国FDA批准用于批准用于ALK阳性非小细胞肺癌阳性非小细胞肺癌克唑替尼在克唑替尼在ALK ATP结合部位结合部位Pfizer,data on file2020/11/2616克唑替尼在ALKATP结合部位Pfizer,datao克唑替尼的作用机制克唑替尼的作用机制克唑替尼的作用机制克唑替尼的作用机制配体配体ALK受体受体细胞外细胞内正常正常ALK 信号信号细胞外永久扩增和凋亡抑制永久扩增和凋亡抑制细胞外克唑替尼抑制克唑替尼抑制EML4-ALK 融合蛋白融合蛋白病理性病理性ALK信号信号克唑替尼克唑替尼作用模式作用模式 配体与配体与ALK结合后，结合后，扩增和存活扩增和存活由于与EML4融合，ALK激酶区异常激活Pleiotrophin?Midkine?2020/11/2617克唑替尼的作用机制配体ALK受体细胞外细胞内正常ALK信号00%20%40%60%80%100%总生存期总生存期总生存期总生存期(年)1234ALK克唑替尼(n=30)ALK对照(n=23)存活中位数,月NR 6 1年存活率,%70 44WT/WT对照(n=125)1147二线/三线克唑替尼2年存活率,%55 1232HR=0.49,p=0.02Shaw et al.,ASCO 2011;Abs#7507克唑替尼组与对照组（未使用克唑替尼）在克唑替尼组与对照组（未使用克唑替尼）在克唑替尼组与对照组（未使用克唑替尼）在克唑替尼组与对照组（未使用克唑替尼）在ALKALK阳性非小细胞肺癌患者的存活比较阳性非小细胞肺癌患者的存活比较阳性非小细胞肺癌患者的存活比较阳性非小细胞肺癌患者的存活比较2020/11/261800%20%40%60%80%100%总生存期(年)1234NCCNNCCN指南将指南将指南将指南将ALKALK与与与与EGFREGFR共同列入共同列入共同列入共同列入NSCLCNSCLC指导治疗指导治疗指导治疗指导治疗2020/11/2619NCCN指南将ALK与EGFR共同列入NSCLC指导治疗20n n4.4.克唑替尼在非小细胞肺癌中的耐药性与应克唑替尼在非小细胞肺癌中的耐药性与应克唑替尼在非小细胞肺癌中的耐药性与应克唑替尼在非小细胞肺癌中的耐药性与应 对策略对策略对策略对策略2020/11/26204.克唑替尼在非小细胞肺癌中的耐药性与应对策略2020/1克唑替尼的耐药性概述克唑替尼的耐药性概述克唑替尼的耐药性概述克唑替尼的耐药性概述治疗最终会产生耐药性治疗最终会产生耐药性耐药机制可能是多样的耐药机制可能是多样的ALK融合基因拷贝数增加融合基因拷贝数增加旁路的激活可造成旁路的激活可造成 ALK 信号短路、或致癌基因依赖丢失信号短路、或致癌基因依赖丢失 （如（如EGFR、IGF-1R、MET)-肿瘤的异质性肿瘤的异质性克唑替尼的耐药性和不同耐药机制发生频率尚待研究克唑替尼的耐药性和不同耐药机制发生频率尚待研究耐药性可能存在于局部克隆而非整体，耐药性可能存在于局部克隆而非整体，克唑替尼在疾病进展后可能仍然有临床效果克唑替尼在疾病进展后可能仍然有临床效果2020/11/2621克唑替尼的耐药性概述治疗最终会产生耐药性2020/11/26克服克服克服克服ALK+NSCLCALK+NSCLC获得性耐药的策略获得性耐药的策略获得性耐药的策略获得性耐药的策略n n第二代第二代第二代第二代ALKALK抑制剂抑制剂抑制剂抑制剂 LDK378LDK378、AP261113AP261113和和和和CH5424802CH5424802的前期临床数据显示这些药物对于克唑替尼耐药的患者仍具有活性。的前期临床数据显示这些药物对于克唑替尼耐药的患者仍具有活性。的前期临床数据显示这些药物对于克唑替尼耐药的患者仍具有活性。的前期临床数据显示这些药物对于克唑替尼耐药的患者仍具有活性。第二代第二代第二代第二代ALKALK抑制剂对于仍依赖抑制剂对于仍依赖抑制剂对于仍依赖抑制剂对于仍依赖ALKALK信号通路作为驱动基因的肿瘤也许是最佳选择。信号通路作为驱动基因的肿瘤也许是最佳选择。信号通路作为驱动基因的肿瘤也许是最佳选择。信号通路作为驱动基因的肿瘤也许是最佳选择。n n合理的联合治疗或化疗合理的联合治疗或化疗合理的联合治疗或化疗合理的联合治疗或化疗 对于尚存在信号旁路激活所导致的耐药，联合其他信号传导通路抑制剂有可能改善疗效。具有前景的对于尚存在信号旁路激活所导致的耐药，联合其他信号传导通路抑制剂有可能改善疗效。具有前景的对于尚存在信号旁路激活所导致的耐药，联合其他信号传导通路抑制剂有可能改善疗效。具有前景的对于尚存在信号旁路激活所导致的耐药，联合其他信号传导通路抑制剂有可能改善疗效。具有前景的包括：包括：包括：包括：ALKALK抑制剂联合热休克蛋白抑制剂联合热休克蛋白抑制剂联合热休克蛋白抑制剂联合热休克蛋白9090（HSP90HSP90）抑制剂）抑制剂）抑制剂）抑制剂/MEK/MEK抑制剂抑制剂抑制剂抑制剂/mTOR/mTOR抑制剂抑制剂抑制剂抑制剂/EGFR/EGFR抑制剂。抑制剂。抑制剂。抑制剂。2020/11/2622克服ALK+NSCLC获得性耐药的策略第二代ALK抑制剂20 肺原发印戒细胞癌肺原发印戒细胞癌肺原发印戒细胞癌肺原发印戒细胞癌(SRC)(SRC)(SRC)(SRC)临床病例分享临床病例分享临床病例分享临床病例分享2020/11/2623肺原发印戒细胞癌(SRC)2020/11/26前言前言前言前言 印戒细胞癌（印戒细胞癌（印戒细胞癌（印戒细胞癌（SRCSRC）是一种特殊类型的粘液分泌型腺癌，常发生于胃肠道、乳腺、膀胱等部位，）是一种特殊类型的粘液分泌型腺癌，常发生于胃肠道、乳腺、膀胱等部位，）是一种特殊类型的粘液分泌型腺癌，常发生于胃肠道、乳腺、膀胱等部位，）是一种特殊类型的粘液分泌型腺癌，常发生于胃肠道、乳腺、膀胱等部位，而肺脏原发的而肺脏原发的而肺脏原发的而肺脏原发的SRCSRC却非常罕见，国外报道占肺腺癌的却非常罕见，国外报道占肺腺癌的却非常罕见，国外报道占肺腺癌的却非常罕见，国外报道占肺腺癌的0.14-1.9%0.14-1.9%，目前国内只有屈指可数的散在个，目前国内只有屈指可数的散在个，目前国内只有屈指可数的散在个，目前国内只有屈指可数的散在个案报道。案报道。案报道。案报道。2020/11/2624前言2020/11/2624前言前言前言前言n n原发于肺的原发于肺的原发于肺的原发于肺的SRCSRCSRCSRC于于于于1973197319731973年由日本学者首次提出，但多年来在该病的认识仅限于其临床罕见，恶年由日本学者首次提出，但多年来在该病的认识仅限于其临床罕见，恶年由日本学者首次提出，但多年来在该病的认识仅限于其临床罕见，恶年由日本学者首次提出，但多年来在该病的认识仅限于其临床罕见，恶性度高，易发生侵袭和转移，预后极差性度高，易发生侵袭和转移，预后极差性度高，易发生侵袭和转移，预后极差性度高，易发生侵袭和转移，预后极差 。由于对常规的放化疗均不敏感，至今尚无标准化疗。由于对常规的放化疗均不敏感，至今尚无标准化疗。由于对常规的放化疗均不敏感，至今尚无标准化疗。由于对常规的放化疗均不敏感，至今尚无标准化疗方案。方案。方案。方案。2020/11/2625前言原发于肺的SRC于1973年由日本学者首次提出，但多年来前言前言前言前言n n对于非小细胞对于非小细胞对于非小细胞对于非小细胞肺癌肺癌肺癌肺癌（NSCLCNSCLCNSCLCNSCLC），针对特定的靶点开展个体化治疗已成为现实，），针对特定的靶点开展个体化治疗已成为现实，），针对特定的靶点开展个体化治疗已成为现实，），针对特定的靶点开展个体化治疗已成为现实，EML4-ALKEML4-ALKEML4-ALKEML4-ALK融合基因于融合基因于融合基因于融合基因于2007200720072007年开始见诸年开始见诸年开始见诸年开始见诸NSCLCNSCLCNSCLCNSCLC相关研究报告，并成为近年靶向研究的新宠。相关研究报告，并成为近年靶向研究的新宠。相关研究报告，并成为近年靶向研究的新宠。相关研究报告，并成为近年靶向研究的新宠。2012NCCN-NSCLC2012NCCN-NSCLC2012NCCN-NSCLC2012NCCN-NSCLC指南提出，对指南提出，对指南提出，对指南提出，对于晚期腺癌、大细胞癌、于晚期腺癌、大细胞癌、于晚期腺癌、大细胞癌、于晚期腺癌、大细胞癌、NSCLC NOSNSCLC NOSNSCLC NOSNSCLC NOS的患者推荐进行的患者推荐进行的患者推荐进行的患者推荐进行ALKALKALKALK检测，对于检测，对于检测，对于检测，对于ALKALKALKALK阳性的阳性的阳性的阳性的NSCLCNSCLCNSCLCNSCLC患者，一线可选患者，一线可选患者，一线可选患者，一线可选择克唑替尼。择克唑替尼。择克唑替尼。择克唑替尼。2020/11/2626前言对于非小细胞肺癌（NSCLC），针对特定的靶点开展个体化前言前言前言前言n n国外研究对国外研究对国外研究对国外研究对EML4-ALKEML4-ALKEML4-ALKEML4-ALK融合基因阳性的肺癌患者的病理学特征进行了亚组分析，发现伴有印戒细胞组融合基因阳性的肺癌患者的病理学特征进行了亚组分析，发现伴有印戒细胞组融合基因阳性的肺癌患者的病理学特征进行了亚组分析，发现伴有印戒细胞组融合基因阳性的肺癌患者的病理学特征进行了亚组分析，发现伴有印戒细胞组织是其病理学特征之一。换而言之，原发于肺的织是其病理学特征之一。换而言之，原发于肺的织是其病理学特征之一。换而言之，原发于肺的织是其病理学特征之一。换而言之，原发于肺的SRCSRCSRCSRC患者中，患者中，患者中，患者中，EML4-ALKEML4-ALKEML4-ALKEML4-ALK融合基因阳性的比例较高，融合基因阳性的比例较高，融合基因阳性的比例较高，融合基因阳性的比例较高，由此点燃了国内外学者治疗肺原发由此点燃了国内外学者治疗肺原发由此点燃了国内外学者治疗肺原发由此点燃了国内外学者治疗肺原发SRCSRCSRCSRC的希望，引导了一条新的探索之路。下面通过回顾我科一例的希望，引导了一条新的探索之路。下面通过回顾我科一例的希望，引导了一条新的探索之路。下面通过回顾我科一例的希望，引导了一条新的探索之路。下面通过回顾我科一例确诊肺原发确诊肺原发确诊肺原发确诊肺原发SRCSRC患者患者的临床资料的临床资料的临床资料的临床资料,加深对该病的认识，了解相关进展动态。加深对该病的认识，了解相关进展动态。加深对该病的认识，了解相关进展动态。加深对该病的认识，了解相关进展动态。2020/11/2627前言国外研究对EML4-ALK融合基因阳性的肺癌患者的病理学 1 1 1 1、病历摘要病历摘要病历摘要病历摘要2 2 2 2、辅助检查辅助检查辅助检查辅助检查3 3 3 3、诊治经过诊治经过诊治经过诊治经过4 4 4 4、病历讨论病历讨论病历讨论病历讨论2020/11/26281、病历摘要2020/11/2628病历摘要病历摘要n n患者男性，患者男性，患者男性，患者男性，43434343岁。岁。岁。岁。n n主诉：咳嗽主诉：咳嗽主诉：咳嗽主诉：咳嗽2 2 2 2个月，喘憋个月，喘憋个月，喘憋个月，喘憋1 1 1 1周周周周。n n现病史现病史现病史现病史:患者入院患者入院患者入院患者入院2 2 2 2个月前无明显诱因出现咳嗽，抗炎止咳无效，个月前无明显诱因出现咳嗽，抗炎止咳无效，个月前无明显诱因出现咳嗽，抗炎止咳无效，个月前无明显诱因出现咳嗽，抗炎止咳无效，1 1 1 1周前活动后出现喘憋，门诊周前活动后出现喘憋，门诊周前活动后出现喘憋，门诊周前活动后出现喘憋，门诊CTCTCTCT报报报报右肺中叶团块影与双侧胸腔积液，心包积液。为进一步诊治入院。病程中患者无发热，无胸痛与咳右肺中叶团块影与双侧胸腔积液，心包积液。为进一步诊治入院。病程中患者无发热，无胸痛与咳右肺中叶团块影与双侧胸腔积液，心包积液。为进一步诊治入院。病程中患者无发热，无胸痛与咳右肺中叶团块影与双侧胸腔积液，心包积液。为进一步诊治入院。病程中患者无发热，无胸痛与咳血，无发作性喘息。血，无发作性喘息。血，无发作性喘息。血，无发作性喘息。2020/11/2629病历摘要患者男性，43岁。2020/11/2629 2012-06-272012-06-27肺肺肺肺CTCT2020/11/26302012-06-27肺CT2020/11/辅助检查辅助检查辅助检查辅助检查n n经纤维支气管镜活检病理：结合免疫组化经纤维支气管镜活检病理：结合免疫组化经纤维支气管镜活检病理：结合免疫组化经纤维支气管镜活检病理：结合免疫组化 TTF-1TTF-1TTF-1TTF-1（+）CK7CK7CK7CK7（+）,CK20,CK20,CK20,CK20（-），诊断为肺印戒细胞），诊断为肺印戒细胞），诊断为肺印戒细胞），诊断为肺印戒细胞癌，其中印戒细胞比例占癌，其中印戒细胞比例占癌，其中印戒细胞比例占癌，其中印戒细胞比例占70%70%70%70%。2020/11/2631辅助检查2020/11/2631病历摘要病历摘要病历摘要病历摘要n n既往史既往史既往史既往史:体健。因拟出国一月前外院行胃镜与肠镜检查未见异常。体健。因拟出国一月前外院行胃镜与肠镜检查未见异常。体健。因拟出国一月前外院行胃镜与肠镜检查未见异常。体健。因拟出国一月前外院行胃镜与肠镜检查未见异常。n n个人史：不吸烟，无不良嗜好。个人史：不吸烟，无不良嗜好。个人史：不吸烟，无不良嗜好。个人史：不吸烟，无不良嗜好。n n家族史：否认家族肿瘤病史。家族史：否认家族肿瘤病史。家族史：否认家族肿瘤病史。家族史：否认家族肿瘤病史。n n查体查体查体查体:神清，双下肺呼吸音减弱，心律齐，心音低钝，腹软，双下肢轻度浮肿。神清，双下肺呼吸音减弱，心律齐，心音低钝，腹软，双下肢轻度浮肿。神清，双下肺呼吸音减弱，心律齐，心音低钝，腹软，双下肢轻度浮肿。神清，双下肺呼吸音减弱，心律齐，心音低钝，腹软，双下肢轻度浮肿。2020/11/2632病历摘要既往史:体健。因拟出国一月前外院行胃镜与肠镜检查未见辅助检查辅助检查辅助检查辅助检查n n胸水涂片病理学检查找到恶性瘤细胞。胸水涂片病理学检查找到恶性瘤细胞。胸水涂片病理学检查找到恶性瘤细胞。胸水涂片病理学检查找到恶性瘤细胞。n n心包积液涂片找到恶性瘤细胞。心包积液涂片找到恶性瘤细胞。心包积液涂片找到恶性瘤细胞。心包积液涂片找到恶性瘤细胞。n nPET/CTPET/CTPET/CTPET/CT示右肺门高代谢团块影，考虑肺癌；纵隔与双肺门多发淋巴结肿大，代谢增高，倾向转移；示右肺门高代谢团块影，考虑肺癌；纵隔与双肺门多发淋巴结肿大，代谢增高，倾向转移；示右肺门高代谢团块影，考虑肺癌；纵隔与双肺门多发淋巴结肿大，代谢增高，倾向转移；示右肺门高代谢团块影，考虑肺癌；纵隔与双肺门多发淋巴结肿大，代谢增高，倾向转移；多发骨盐代谢旺盛灶，考虑恶性骨转移。多发骨盐代谢旺盛灶，考虑恶性骨转移。多发骨盐代谢旺盛灶，考虑恶性骨转移。多发骨盐代谢旺盛灶，考虑恶性骨转移。2020/11/2633辅助检查胸水涂片病理学检查找到恶性瘤细胞。2020/11/2入院诊断入院诊断入院诊断入院诊断n n肺原发印戒细胞癌肺原发印戒细胞癌肺原发印戒细胞癌肺原发印戒细胞癌 T3N3M1 IVT3N3M1 IVT3N3M1 IVT3N3M1 IV期期期期n n 纵隔、双肺门淋巴结转移纵隔、双肺门淋巴结转移纵隔、双肺门淋巴结转移纵隔、双肺门淋巴结转移n n骨转移骨转移骨转移骨转移n n恶性胸腔积液恶性胸腔积液恶性胸腔积液恶性胸腔积液n n恶性心包积液恶性心包积液恶性心包积液恶性心包积液2020/11/2634入院诊断肺原发印戒细胞癌T3N3M1IV期2020/诊疗经过诊疗经过诊疗经过诊疗经过n n遵循遵循遵循遵循NCCNNCCNNCCNNCCN指南，行组织指南，行组织指南，行组织指南，行组织EGFREGFREGFREGFR基因突变检测，基因突变检测，基因突变检测，基因突变检测，19191919、21212121外显子均为野生型，再行外显子均为野生型，再行外显子均为野生型，再行外显子均为野生型，再行ALKALKALKALK基因突变检测，基因突变检测，基因突变检测，基因突变检测，2013-07-202013-07-202013-07-202013-07-20北京协和医院病理科双色分离探针荧光原位杂交（北京协和医院病理科双色分离探针荧光原位杂交（北京协和医院病理科双色分离探针荧光原位杂交（北京协和医院病理科双色分离探针荧光原位杂交（FISH FISH FISH FISH）法检测）法检测）法检测）法检测EML4-ALKEML4-ALKEML4-ALKEML4-ALK基因突变基因突变基因突变基因突变阳性。阳性。阳性。阳性。2020/11/2635诊疗经过遵循NCCN指南，行组织EGFR基因突变检测，19诊疗经过诊疗经过诊疗经过诊疗经过n n在此期间，积极对症支持，胸腔与心包积液穿刺引流，但病情迅速恶化，恶性浆膜腔积液增长迅速，在此期间，积极对症支持，胸腔与心包积液穿刺引流，但病情迅速恶化，恶性浆膜腔积液增长迅速，在此期间，积极对症支持，胸腔与心包积液穿刺引流，但病情迅速恶化，恶性浆膜腔积液增长迅速，在此期间，积极对症支持，胸腔与心包积液穿刺引流，但病情迅速恶化，恶性浆膜腔积液增长迅速，患者出现心包填塞症状，呼吸衰竭，患者出现心包填塞症状，呼吸衰竭，患者出现心包填塞症状，呼吸衰竭，患者出现心包填塞症状，呼吸衰竭，2012-07-132012-07-132012-07-132012-07-13（入院后第（入院后第（入院后第（入院后第16161616天）给予心包开窗术与气管插管呼吸天）给予心包开窗术与气管插管呼吸天）给予心包开窗术与气管插管呼吸天）给予心包开窗术与气管插管呼吸机辅助通气并转入机辅助通气并转入机辅助通气并转入机辅助通气并转入ICUICUICUICU。患者高热，考虑阻塞性肺炎，给予广谱抗感染治疗效果不佳。患者高热，考虑阻塞性肺炎，给予广谱抗感染治疗效果不佳。患者高热，考虑阻塞性肺炎，给予广谱抗感染治疗效果不佳。患者高热，考虑阻塞性肺炎，给予广谱抗感染治疗效果不佳。2020/11/2636诊疗经过在此期间，积极对症支持，胸腔与心包积液穿刺引流，但病诊疗经过诊疗经过诊疗经过诊疗经过n n2012-07-202012-07-202012-07-202012-07-20鼻饲给予克唑替尼鼻饲给予克唑替尼鼻饲给予克唑替尼鼻饲给予克唑替尼 250mg bid250mg bid250mg bid250mg bidn n体温降至正常。体温降至正常。体温降至正常。体温降至正常。n n拔除心包引流管。拔除心包引流管。拔除心包引流管。拔除心包引流管。n n成功脱机拔管成功脱机拔管成功脱机拔管成功脱机拔管2020/11/2637诊疗经过2012-07-20鼻饲给予克唑替尼250mg克唑替尼治疗前后肺克唑替尼治疗前后肺克唑替尼治疗前后肺克唑替尼治疗前后肺CTCTCTCT对比对比对比对比2020/11/2638克唑替尼治疗前后肺CT对比2020/11/2638讨论讨论讨论讨论n n克唑替尼加入一线治疗无疑是克唑替尼加入一线治疗无疑是克唑替尼加入一线治疗无疑是克唑替尼加入一线治疗无疑是NSCLCNSCLCNSCLCNSCLC患者靶向治疗的一项重大突破，但是尽管疾病控制率比较高患者靶向治疗的一项重大突破，但是尽管疾病控制率比较高患者靶向治疗的一项重大突破，但是尽管疾病控制率比较高患者靶向治疗的一项重大突破，但是尽管疾病控制率比较高（约（约（约（约80%80%80%80%），但克唑替尼中位缓解持续时间为），但克唑替尼中位缓解持续时间为），但克唑替尼中位缓解持续时间为），但克唑替尼中位缓解持续时间为40404040周，此后就会发生耐药，所以探明克唑替尼耐药机周，此后就会发生耐药，所以探明克唑替尼耐药机周，此后就会发生耐药，所以探明克唑替尼耐药机周，此后就会发生耐药，所以探明克唑替尼耐药机制与如何克服耐药仍有待进一步研究探索。制与如何克服耐药仍有待进一步研究探索。制与如何克服耐药仍有待进一步研究探索。制与如何克服耐药仍有待进一步研究探索。2020/11/2639讨论克唑替尼加入一线治疗无疑是NSCLC患者靶向治疗的一项重讨论讨论讨论讨论n n本例患者口服克唑替尼后病情一度明显改善本例患者口服克唑替尼后病情一度明显改善本例患者口服克唑替尼后病情一度明显改善本例患者口服克唑替尼后病情一度明显改善,但但但但1 1 1 1月余后再度恶化，恶性胸水增长迅速，肺部团块影月余后再度恶化，恶性胸水增长迅速，肺部团块影月余后再度恶化，恶性胸水增长迅速，肺部团块影月余后再度恶化，恶性胸水增长迅速，肺部团块影增大。目前尚未有如此短时间发生继发耐药的报道。是否与本例患者印戒细胞成分比例较高增大。目前尚未有如此短时间发生继发耐药的报道。是否与本例患者印戒细胞成分比例较高增大。目前尚未有如此短时间发生继发耐药的报道。是否与本例患者印戒细胞成分比例较高增大。目前尚未有如此短时间发生继发耐药的报道。是否与本例患者印戒细胞成分比例较高（70%70%70%70%）有关，抑或存在其它机制？有待今后进一步探索。）有关，抑或存在其它机制？有待今后进一步探索。）有关，抑或存在其它机制？有待今后进一步探索。）有关，抑或存在其它机制？有待今后进一步探索。2020/11/2640讨论本例患者口服克唑替尼后病情一度明显改善,但1月余后再度恶总结总结总结总结n n.肺原发印戒细胞癌侵袭性强，预后差，对常规放化疗均不敏感。预后与印戒细胞所占比例呈负肺原发印戒细胞癌侵袭性强，预后差，对常规放化疗均不敏感。预后与印戒细胞所占比例呈负肺原发印戒细胞癌侵袭性强，预后差，对常规放化疗均不敏感。预后与印戒细胞所占比例呈负肺原发印戒细胞癌侵袭性强，预后差，对常规放化疗均不敏感。预后与印戒细胞所占比例呈负相关。相关。相关。相关。SRCCSRCCSRCCSRCC细胞所占比例可作为一个独立的预后指标。细胞所占比例可作为一个独立的预后指标。细胞所占比例可作为一个独立的预后指标。细胞所占比例可作为一个独立的预后指标。2020/11/2641总结.肺原发印戒细胞癌侵袭性强，预后差，对常规放化疗均不敏总结总结总结总结n n2.2.EMI4-ALK EMI4-ALK EMI4-ALK EMI4-ALK 阳性患者临床特点是发病年龄轻，亚洲人常见，男性多见，不吸烟者多见。其阳性患者临床特点是发病年龄轻，亚洲人常见，男性多见，不吸烟者多见。其阳性患者临床特点是发病年龄轻，亚洲人常见，男性多见，不吸烟者多见。其阳性患者临床特点是发病年龄轻，亚洲人常见，男性多见，不吸烟者多见。其组织学组织学组织学组织学特点是以产生黏液为特征，在西方人多为含印戒细胞的实性生长方式，而在亚洲人多为腺泡状生长特点是以产生黏液为特征，在西方人多为含印戒细胞的实性生长方式，而在亚洲人多为腺泡状生长特点是以产生黏液为特征，在西方人多为含印戒细胞的实性生长方式，而在亚洲人多为腺泡状生长特点是以产生黏液为特征，在西方人多为含印戒细胞的实性生长方式，而在亚洲人多为腺泡状生长方式。方式。方式。方式。2020/11/2642总结2.EMI4-ALK阳性患者临床特点是发病年龄轻，总结总结总结总结n n3.NCCN3.NCCN3.NCCN3.NCCN指南指出指南指出指南指出指南指出,EGFR,EGFR,EGFR,EGFR突变和突变和突变和突变和ALKALKALKALK重排往往是互相排斥的重排往往是互相排斥的重排往往是互相排斥的重排往往是互相排斥的,对于对于对于对于ALKALKALKALK阳性但克唑替尼耐药的患者阳性但克唑替尼耐药的患者阳性但克唑替尼耐药的患者阳性但克唑替尼耐药的患者,二线二线二线二线治疗给予厄洛替尼或吉非替尼是无效的。治疗给予厄洛替尼或吉非替尼是无效的。治疗给予厄洛替尼或吉非替尼是无效的。治疗给予厄洛替尼或吉非替尼是无效的。2020/11/2643总结3.NCCN指南指出,EGFR突变和ALK重排往往是互2020/11/2644谢谢！2020/11/2644谢谢观赏谢谢观赏谢谢观赏