分子靶向药物在肝癌治疗中的应用课件

分子靶向药物在肝癌治疗中的应用 大连六院介入科大连六院介入科 李本科李本科分子靶向药物在肝癌治疗中的应用 大连六院介入科 李本科1内容提要v一、分子靶向药物概述v二、索拉菲尼在肝癌内科治疗中的应肝癌内科治疗中的应用用v三、TACE联合索拉非尼治疗肝细胞癌内容提要一、分子靶向药物概述2 BCLC分期是临床上最常用的分期系统射频消融术 0期PST 0,ChildPugh A级极早期（0）1 HCC 2cm原位癌早期(A)1个 HCC或3个结节2,ChildPugh C级HCC中期(B)多结节，PST 0AC期PST 02,ChildPugh AB级索拉非尼Forner A,et al.Semin Liver Dis.2010;30:61-74.EASL,et al.J Hepatol.2012 Apr;56(4):908-43.Bruix J,et al.2011;53(3):1020-2.Verslype C,et al.Ann Oncol.2012;23 Suppl 7:vii41-8.BCLC分期是临床上最常用的分期系统射频消融术 3一、分子靶向药物概述 一、分子靶向药物概述4什么是靶向治疗？在细胞分子水平上针对已经明确的致癌位点（该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段），来设计相应的治疗药物，药物进入体内以后特异性地选择与这些致癌位点相结合并发生作用，导致肿瘤细胞特异性死亡，而不会殃及肿瘤周围的正常组织细胞，所以分子靶向治疗又被称为“生物导弹”。药物靶向治疗的效果取决于靶向药物的自身特性和肿瘤内是否存在靶向药物作用的分子靶点及其异常状态。什么是靶向治疗？在细胞分子水平上针对已经明确的致癌5传统化疗的缺点v对肿瘤细胞的非特异性杀伤v肿瘤细胞的耐药v疗效提高不明显v对某些类型肿瘤的治疗力不从心v毒副反应明显传统化疗的缺点对肿瘤细胞的非特异性杀伤61234选择性杀伤作用肿瘤细胞选择性杀伤作用肿瘤细胞具有更高的疗效具有更高的疗效对肿瘤相关分子靶点的特异性作用对肿瘤相关分子靶点的特异性作用对耐药性细胞的杀伤作用对耐药性细胞的杀伤作用靶靶向向药药物物优优点点1234选择性杀伤作用肿瘤细胞具有更高的疗效对肿瘤相关分子靶7靶向药物与化疗药物的协同作用v以化疗的非选择性杀伤作用来杀灭缺乏特异靶点的肿瘤细胞v杀灭对化疗药物不敏感或耐药的细胞v清除微小残留病灶靶向药物与化疗药物的协同作用以化疗的非选择性杀伤作用来杀灭缺8理想的靶向抗肿瘤药物 v与靶分子高特异性结合v与靶分子结合时呈高亲合力v分子量小的靶向分子更容易在瘤组织内通透v稳定的分子化学结构，有利用于延长药物在体内的半衰期v与治疗对象有生物同源性，最大限度地避免宿主的异种蛋白反应 理想的靶向抗肿瘤药物 与靶分子高特异性结合9具有生物相关性在重要的器官和组织中无明显表达是一种对恶性表型非常重要的大分子能在临床标本中重复检测与临床结果具有明显相关性12345理想的肿瘤靶点具有生物相关性在重要的器官和组织中无明显表达是一种对恶性表型10 索拉非尼（Sorafinib，多吉美）v2005年12月20日，美国FDA快速批准索拉非尼作为晚期肾癌的治疗药物，成为13年来美国FDA批准的第一个治疗肾癌的药物。是目前世界上第一个被批准应用于临床的一个多靶点的靶向治疗药物 v作用机制：是一种多重激酶抑制剂，能抑制丝氨酸/苏氨酸激酶 Raf-1及VEGFR、PDGFR、Kit、Flt-3等多种受体的酪氨酸激酶，（1）抑制Raf/MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长；（2）通过抑制VEGFR、PDGFR阻断肿瘤新生血管的形成，间接地抑制肿瘤细胞的生长。索拉非尼（Sorafinib，多吉美）2005年111v治疗不能手术的晚期肾细胞癌。v治疗无法手术或远处转移的原发肝细胞癌。临床适应症临床适应症12用法用量v推荐剂量：推荐服用索拉非尼为每次0.4 g，每日两次，空腹或伴低脂、中脂饮食服用。v治疗时间：应持续治疗直至患者不能临床受益或不能耐受的毒性反应v索拉非尼的最高剂量为0.8 g每日两次，在此剂量下所观察导的主要不良反应为腹泻和皮肤毒副反应。用法用量推荐剂量：推荐服用索拉非尼为每次0.4 g，每日两次13用药注意事项v高脂饮食可使索拉非尼生物利用度降低29%。v告知患者最好空腹服药。若患者忘记服药，下一次服药时也无需加大剂量。v手足综合征和皮疹是服用索拉非尼最常见的不良反应，多为1到2级，且多于服药6周内出现。v索拉非尼主要是经肝脏消除，其在肝功能严重受损的患者中的暴露量会升高。用药注意事项高脂饮食可使索拉非尼生物利用度降低29%。14二、索拉菲尼在肝癌规范内科治疗肝癌规范内科治疗中的地位中的地位二、索拉菲尼在肝癌规范内科治疗中的地位15基础病治疗基础病治疗分子靶向治疗分子靶向治疗系统化疗系统化疗中医药治疗中医药治疗其他治疗其他治疗基础病治疗16HCC治疗棘手的重要原因：治疗棘手的重要原因：同一脏器同时存在性质截然不同的两种疾病同一脏器同时存在性质截然不同的两种疾病我国我国HCC患者大多数具有乙肝和肝硬化背景，确诊时往往已达晚期，不能手术、患者大多数具有乙肝和肝硬化背景，确诊时往往已达晚期，不能手术、消融或消融或TACE治疗，即使可以手术，术后复发率也较高，长期生存率低，因此治疗，即使可以手术，术后复发率也较高，长期生存率低，因此,有必要积极采用多种方法综合治疗，包括系统治疗有必要积极采用多种方法综合治疗，包括系统治疗肝癌肝癌数据来源于2008-2009年中国肝癌特征和治疗现状调研结果有肝脏疾病有肝脏疾病78%无肝脏疾病无肝脏疾病22%HCC治疗棘手的重要原因：肝癌数据来源于2008-2009年17基础疾病治疗基础疾病治疗在在HCC选择治疗方法时，应该强调对于基础肝病选择治疗方法时，应该强调对于基础肝病（慢性乙型肝炎、肝硬化和肝功能障碍）的治疗（慢性乙型肝炎、肝硬化和肝功能障碍）的治疗在进行手术切除或肝移植、局部消融、在进行手术切除或肝移植、局部消融、TAI/TACE、放疗以及系统治疗（分子靶向药物治疗和化疗）时，放疗以及系统治疗（分子靶向药物治疗和化疗）时，宜注意检查和监测病毒载量，可以考虑预防性应用抗宜注意检查和监测病毒载量，可以考虑预防性应用抗病毒药物；同时，在肝切除术后，也提倡进行规范的病毒药物；同时，在肝切除术后，也提倡进行规范的抗病毒治疗抗病毒治疗基础疾病治疗在HCC选择治疗方法时，应该强调对于基础肝病（慢18p肝癌肝癌发病机制复杂发病机制复杂p其发生、发展和转移与多种其发生、发展和转移与多种基因的突变、细胞信号传导通路基因的突变、细胞信号传导通路和新生血管增生异常和新生血管增生异常等密切相关等密切相关p多个关键性环节是进行分子靶向治疗的理论基础和重要的潜多个关键性环节是进行分子靶向治疗的理论基础和重要的潜在靶点在靶点p分子靶向药物治疗在控制分子靶向药物治疗在控制HCC的肿瘤增殖、预防和延缓复发的肿瘤增殖、预防和延缓复发转移以及提高患者的生活质量等方面具有独特的优势转移以及提高患者的生活质量等方面具有独特的优势代表性药物代表性药物索拉非尼索拉非尼 分子靶向治疗分子靶向治疗肝癌发病机制复杂代表性药物索拉非尼 分子靶向治疗19索拉非尼是一种多靶点的多激酶抑制剂，通过以下途径抗索拉非尼是一种多靶点的多激酶抑制剂，通过以下途径抗HCC:p抑制抑制VEGFR和和PDGFR 阻断肿瘤血管生成阻断肿瘤血管生成p阻断阻断Raf/MEK/ERK信号传导通路信号传导通路 抑制肿瘤细胞增殖抑制肿瘤细胞增殖双重抑制、多靶点阻断的抗双重抑制、多靶点阻断的抗HCC作用作用索拉非尼是一种多靶点的多激酶抑制剂，通过以下途径抗HCC:双20p多项国际多中心多项国际多中心III期临床研究证明，索拉非尼能延期临床研究证明，索拉非尼能延缓缓HCC进展，明显延长晚期患者生存期，安全性较进展，明显延长晚期患者生存期，安全性较好；不同地域、不同基线水平和不同预后因素都有好；不同地域、不同基线水平和不同预后因素都有临床获益，疗效相似临床获益，疗效相似p已获得欧洲已获得欧洲EMEA、美国、美国FDA和我国和我国SFDA等批准，等批准，用于治疗不能手术切除和远处转移的用于治疗不能手术切除和远处转移的HCCp应用时要求患者肝功能为应用时要求患者肝功能为Child-Pugh A或相对较好或相对较好的的B级。肝功能情况良好、分期较早、及早用药获级。肝功能情况良好、分期较早、及早用药获益更大益更大p索拉非尼与介入治疗或系统化疗联合可使患者更多索拉非尼与介入治疗或系统化疗联合可使患者更多获益获益分子靶向治疗分子靶向治疗索拉非尼在索拉非尼在HCC治疗中的地位治疗中的地位分子靶向治疗索拉非尼在HCC治疗中的地位21系统化疗系统化疗p20世纪世纪50年代起，系统化疗就开始用于治疗年代起，系统化疗就开始用于治疗肝癌肝癌p多数传统的细胞毒性药物多数传统的细胞毒性药物单药有效率都比较单药有效率都比较低低(一般一般10%)p仅个别研究提示：含仅个别研究提示：含ADM的系统化疗可能延的系统化疗可能延长晚期长晚期HCC患者总生存时间，但可重复性差，患者总生存时间，但可重复性差，毒副反应明显，严重影响其临床应用和治疗效毒副反应明显，严重影响其临床应用和治疗效果果系统化疗20世纪50年代起，系统化疗就开始用于治疗肝癌22系统化疗系统化疗亚砷酸注射液亚砷酸注射液p三氧化二砷（三氧化二砷（As2O3，亚砷酸）是中药砒霜的主要成分，亚砷酸）是中药砒霜的主要成分p2004年年,国内多中心协作临床研究的结果表明采用亚砷酸注国内多中心协作临床研究的结果表明采用亚砷酸注射液治疗中晚期原发性肝癌具有一定的姑息治疗作用射液治疗中晚期原发性肝癌具有一定的姑息治疗作用p亚砷酸注射液已经获得亚砷酸注射液已经获得SFDA批准增加晚期肝癌的适应证，批准增加晚期肝癌的适应证，成为第一个通过多中心临床研究证明有效而获得批准治疗肝成为第一个通过多中心临床研究证明有效而获得批准治疗肝癌的系统化疗药物癌的系统化疗药物系统化疗亚砷酸注射液23中医药治疗中医药治疗p中医药有助于中医药有助于减少放、化疗的毒性减少放、化疗的毒性，改善癌症相关症状和生改善癌症相关症状和生活质量活质量，可能延长生存期，可以作为肝癌治疗的，可能延长生存期，可以作为肝癌治疗的重要辅助手重要辅助手段段p我国药政部门已批准部分现代中药制剂用于治疗肝癌，如消我国药政部门已批准部分现代中药制剂用于治疗肝癌，如消癌平、康莱特、榄香烯、华蟾素和得力生注射液及其口服剂癌平、康莱特、榄香烯、华蟾素和得力生注射液及其口服剂型等，在临床上已经广泛应用且积累了许多经验型等，在临床上已经广泛应用且积累了许多经验,具有一定具有一定的疗效的疗效p但早期的实验和临床研究比较薄弱，缺乏高级别的循证医学但早期的实验和临床研究比较薄弱，缺乏高级别的循证医学证据加以充分支持证据加以充分支持中医药治疗中医药有助于减少放、化疗的毒性，改善癌症相关症状和24其他治疗其他治疗生物治疗生物治疗p生物治疗生物治疗可以可以改善肝癌患者生活质量，提高抗肿瘤疗效，降改善肝癌患者生活质量，提高抗肿瘤疗效，降低术后复发率低术后复发率p适当应用胸腺肽适当应用胸腺肽1可增强机体免疫功能，具有辅助抗病毒和可增强机体免疫功能，具有辅助抗病毒和抗肿瘤作用抗肿瘤作用p乙型病毒性肝炎相关乙型病毒性肝炎相关HCC患者切除术后，长期应用患者切除术后，长期应用干扰素及干扰素及其长效制剂作为辅助治疗其长效制剂作为辅助治疗,可有效延缓复发和降低复发率可有效延缓复发和降低复发率其他治疗生物治疗生物治疗可以改善肝癌患者生活质量，提高抗25其他治疗其他治疗抗病毒治疗抗病毒治疗p具有乙型肝炎和具有乙型肝炎和/或丙型病毒性肝炎背景的或丙型病毒性肝炎背景的HCC，应特别注意，应特别注意检查和监测病毒载量检查和监测病毒载量(HBV DNA/HCV RNA)及肝炎活动及肝炎活动p抗肿瘤药物治疗（包括抗肿瘤药物治疗（包括TACE,分子靶向治疗和化疗等），均分子靶向治疗和化疗等），均有激活肝炎病毒的潜在可能性；病毒复制活跃及肝炎活动往有激活肝炎病毒的潜在可能性；病毒复制活跃及肝炎活动往往损害患者的肝功能，并明显影响抗肿瘤治疗的实施和效果往损害患者的肝功能，并明显影响抗肿瘤治疗的实施和效果p如检查发现肝炎病毒复制活跃，必须及时积极地进行抗病毒如检查发现肝炎病毒复制活跃，必须及时积极地进行抗病毒治疗，可选用核苷类似物、治疗，可选用核苷类似物、干扰素及其长效制剂和胸腺肽干扰素及其长效制剂和胸腺肽1等等其他治疗抗病毒治疗具有乙型肝炎和/或丙型病毒性肝炎背景的26 小 结p必须高度重视肝癌的早发现、早诊断和早治疗必须高度重视肝癌的早发现、早诊断和早治疗p应遵循规范化综合治疗的原则，采取多学科综合治应遵循规范化综合治疗的原则，采取多学科综合治疗的模式疗的模式p制订最佳的个体化治疗方案，有计划、合理地选择制订最佳的个体化治疗方案，有计划、合理地选择或者联合应用外科手术、肝动脉介入治疗、系统治或者联合应用外科手术、肝动脉介入治疗、系统治疗（分子靶向治疗、化疗疗（分子靶向治疗、化疗）等多种手段提高总体）等多种手段提高总体疗效疗效p立足于肝癌分子分型基础上的个体化治疗可能是未立足于肝癌分子分型基础上的个体化治疗可能是未来发展的重要方向来发展的重要方向 小 结必须高度重视肝癌的早发27三、TACE联合索拉非尼治疗肝细胞癌三、TACE联合索拉非尼治疗肝细胞癌28v临床应用与临床试验之间的关系vTACE联合索拉非尼的应用哪些人群获益？TACE应用的频率？索拉非尼给药时机？临床应用与临床试验之间的关系29 TACE是中期HCC的标准治疗射频消融术 0期PST 0,ChildPugh A级极早期（0）1 HCC 2cm原位癌早期(A)1个 HCC或3个结节2,ChildPugh C级HCC中期(B)多结节，PST 0AC期PST 02,ChildPugh AB级索拉非尼Forner A,et al.Semin Liver Dis.2010;30:61-74.EASL,et al.J Hepatol.2012 Apr;56(4):908-43.生存率20%中位生存期20月 TACE是中期HCC的标准治疗射频消融术 0期30索拉非尼是唯一被证实延长晚期HCC患者生存的标准治疗SHARP研究研究1Oriental研究研究2中位中位OS：索拉非尼：索拉非尼：10.7月月安慰剂：安慰剂：7.9月月中位中位OS：索拉非尼：索拉非尼：6.5月月安慰剂：安慰剂：4.2月月索拉非尼显著延长总生存时间（OS）1.Llovet JM,et al.N Engl J Med.2008;359:378-90.2.Cheng AL,et al.Lancet Oncology.2009;10:25-34.索拉非尼是唯一被证实延长晚期HCC患者生存的标准治疗SHA31vTACE联合索拉非尼治疗中晚期HCC。是否是很好的结合？TACE联合索拉非尼治疗中晚期HCC。是否是很好的结合？32联合治疗均证实治疗联合治疗均证实治疗中晚期中晚期HCC疗效显著疗效显著研究研究入组标准入组标准结果结果SPACE1vChild-Pugh AvECOG PS=0vBCLC B期 100%v 整体人群疾病进展风险降低20.3%v 亚太人群疾病进展风险降低28%START2v ECOG PS 0,1v Child-Pugh 7v BCLC B期 80.9%v 亚太中位TTP：9.3个月 中位PFS：9个月v 中国中位TTP：10.6个 月 中位PFS：10.3个月JOHNS HOPKINS3v ECOG PS 0-1v Child-Pugh A-B7v BCLC C期 65.7%v DCR：EASL 100%RECIST 92%TACE联合索拉非尼治疗中晚期HCC期研究1.2012 Gastrointestinal Cancers Symposium.2.START中期结果（数据截至2010-12).ILCA 2011.9.3.Pawlik TM,et al.J Clin Oncol.2011;29(30):3960-7.联合治疗均证实治疗中晚期HCC疗效显著研究入组标准结果SPA33中晚期HCC适合使用TACE联合索拉非尼治疗Forner A,et al.Semin Liver Dis.2010;30:61-74.TACE联合索拉非尼治疗获益人群，满足下列所有条件：BCLC分期 B或C期 Child-Pugh分级A或B级 ECOG评分0-1分中晚期HCC适合使用TACE联合索拉非尼治疗Forner A34v介入治疗的频率依随访结果而定：若介入术后一个月影像学检查肝肿瘤病灶内碘油沉积浓密，肿瘤组织坏死且无新病灶或无新进展，则暂不作介入治疗。v治疗频率应尽量延长。最初几次治疗时密度可加大，此后，在肿瘤不进展的情况下延长治疗频率，以保证肝脏功能的恢复。v在治疗频率期，可利用磁共振成像（MRI）动态增强扫描评价肝脏肿瘤的存活情况，以决定是否需要再次进行介入治疗。原发性肝癌规范化诊治的专家共识.2009.介入治疗频率-专家建议介入治疗的频率依随访结果而定：若介入术后一个月影像学检查肝肿35 SPACE:Eligible pts undergoing TACE with doxorubicin-eluting beads(loaded with 150 mg doxorubicin)are randomized 1:1 to SOR 400 mg bid or matching PL orally on a continuous basis.第第1次次TACE第3次TACE第2次TACE开始索拉非尼 400mg bid治疗STARTJOHNS HOPKINS SOCRATESFLORIDAECOG 1208SPACE目前联合治疗研究中索拉非尼给药时机South Korea study1.R.Cabrera et al.Aliment Pharmacol Ther.2011;34:205-13.2.Erhardt A et al.Presented at:ASCO Annual Meeting;June 3-7,2011;Chicago,IL.3.http:/clinicaltrials.gov/show/NCT01004978.4.Pawlik TM,et al.J Clin Oncol.2011;29(30):3960-7.5.2012 Gastrointestinal Cancers Symposium.6.Park JW,et al.J Hepatol.2012;4.7.START中期结果(数据截止2010-12).ILCA2011.9.SPACE:Eligible pts undergoin36研究研究OSPFS（月）（月）TTP（月）（月）ORR（%）DCR（%）FLORIDA18.5月月-5668SOCRATES562天天-506天天-JOHNS HOPKINS-5892/100SPACE亚太人群延长亚太人群延长生存期生存期32.3%-整体人群疾病进展风险降整体人群疾病进展风险降20.3%亚太人群疾病进展风险降低亚太人群疾病进展风险降低28%-START亚太：亚太：9中国：中国：10.3亚太：亚太：9.3中国：中国：10.6-South Korea study6个月个月PFS：52%总中位总中位TTP：7.1个月个月BCLC B期中位期中位TTP7.3个月个月BCLC C期中位期中位TTP：5.0个月个月第一次TACE即开始联合索拉非尼治疗，疗效显著研究OSPFS（月）TTP（月）ORR（%）DCR（%）FL37 总 结v循证医学运用从临床试验中得到的有力证据，指导医生更好的进行临床应用vTACE联合索拉非尼可使中晚期HCC患者获益更多v第一次TACE联合索拉非尼，早用、联用，更多生存获益v按需给予TACE，有效延长TACE治疗间隔，保护肝功能 总 结循证医学运用从临床试验38