武汉大学王珲博导特殊人群的临床用药

第二讲特殊人群的临床用药 武汉大学根底医学院药理学系武汉大学根底医学院药理学系汪汪 晖晖 教授、博导教授、博导第2章 临床药动学第7章 妊娠期和哺乳期合理用药第8章 新生儿及儿童用药第9章 老年人用药主要内容第2章临床药动学药物的体内过程药物代谢动力学药物代谢动力学(药动学药动学,pharmacokinetics)pharmacokinetics)研究内容：研究内容：研究药物的吸收、分布、代谢、排泄研究药物的吸收、分布、代谢、排泄过程，定性描过程，定性描述药物在体内的变化过程述药物在体内的变化过程 (absorption,distribution,metabolism,elimination,ADME)研究研究体内药物浓度随时间变化的规律，主要以数学体内药物浓度随时间变化的规律，主要以数学模型与公式定量地描述药物随时间改变的变化过程模型与公式定量地描述药物随时间改变的变化过程(Time-effectrelationship)一、药物通过细胞膜的方式 被动转运被动转运主动转运主动转运通过脂质扩散通过脂质扩散 通过水性扩散通过水性扩散 通过载体转运通过载体转运 (简单扩散简单扩散)(滤过滤过)(易化扩散、主动转运易化扩散、主动转运)1.1.简单扩散简单扩散简单扩散简单扩散(simple diffusion)(simple diffusion)(simple diffusion)(simple diffusion)2.2.脂脂脂脂溶溶溶溶性性性性药药药药物物物物扩扩扩扩散散散散，依依依依赖赖赖赖膜膜膜膜两两两两测测测测药药药药物物物物浓浓浓浓度度度度差差差差，借借借借助助助助其其其其脂脂脂脂溶溶溶溶性性性性从从从从高高高高浓浓浓浓向向向向低低低低浓浓浓浓转转转转运运运运，为为为为被被被被动动动动转运，不耗能。绝大局部药物按此方式转运。转运，不耗能。绝大局部药物按此方式转运。转运，不耗能。绝大局部药物按此方式转运。转运，不耗能。绝大局部药物按此方式转运。离子障离子障(ion-trapping)现象现象绝大多数药物弱酸性或弱碱性药物。绝大多数药物弱酸性或弱碱性药物。非解离型分子状态的药物脂溶性高，易通非解离型分子状态的药物脂溶性高，易通过细胞膜脂质层；解离型离子状态的药物极性过细胞膜脂质层；解离型离子状态的药物极性高，不易通过细胞膜，被限制在膜的一侧。高，不易通过细胞膜，被限制在膜的一侧。药物药物药物药物pKapKa值和解离比例用值和解离比例用值和解离比例用值和解离比例用Handerson-HasselbalchHanderson-Hasselbalch公式计算公式计算公式计算公式计算临床意义临床意义:影响药物的吸收、分布、代谢和排泄过程。影响药物的吸收、分布、代谢和排泄过程。如如用用于于药药物物中中毒毒的的解解救救，服服用用碳碳酸酸氢氢钠钠，可可碱碱化化血血液液和和尿尿液液，促促进进弱弱酸酸性性镇镇静静催催眠眠药药物物苯苯巴巴比比妥妥排排泄泄；服服用用氯氯化化铵铵，可可酸酸化化血血液液和和尿尿液液，促促进进弱弱碱碱性性抗抗高高血血压压药药物物美美卡卡拉明排泄。拉明排泄。2.2.滤过滤过(filtration)(filtration)水水溶溶性性药药物物依依赖赖膜膜两两侧侧浓浓度度差差，借借助助流流体体静静压压或或渗渗透透压压从从高高浓浓向向低低浓转运，为被动转运，不耗能。浓转运，为被动转运，不耗能。大大多多数数上上皮皮细细胞胞容容许许药药物物分分子子量量小小于于100150Da100150Da通通过过；大大多多数数毛毛细细血血管管上上皮皮细细 胞胞 容容 许许 药药 物物 分分 子子 量量 小小 于于2000030000Da2000030000Da通通过过；脑脑内内的的大大局局部部毛毛细血管壁那么无空隙。细血管壁那么无空隙。3.3.载体转运载体转运carrier-mediatedtransport)4.4.需要特殊跨膜蛋白需要特殊跨膜蛋白5.5.有选择性、饱和性和竞争性有选择性、饱和性和竞争性6.6.易化扩散易化扩散(facilitateddiffusion)7.7.不能逆电化学差转运，不需要能不能逆电化学差转运，不需要能量，为被动转运量，为被动转运8.8.主动转运主动转运(activetransport)9.9.ATP供能或逆电化学差转运，需供能或逆电化学差转运，需耗能耗能10.10.P-糖蛋白是一重要的主动转运载糖蛋白是一重要的主动转运载体体肠道肾脏血脑屏障ABC(ATP-binding cassette)ABC(ATP-binding cassette)转运蛋白超家族转运蛋白超家族P-gpP-gp：ATPATP依赖型膜转运蛋白依赖型膜转运蛋白具有外排泵功能，排出胞内药物或毒物具有外排泵功能，排出胞内药物或毒物乳腺癌耐药蛋白多药耐药相关蛋白1,2,3多药耐药相关蛋白4,5P-糖蛋白P-P-P-P-糖蛋白糖蛋白糖蛋白糖蛋白(P-(P-(P-(P-glycoproteiglycoproteiglycoproteiglycoprotein)n)n)n)影响药物通透细胞膜的因素影响药物通透细胞膜的因素药药药药物物物物解离度解离度解离度解离度药物分子通透系数脂溶度药物分子通透系数脂溶度药物分子通透系数脂溶度药物分子通透系数脂溶度细胞膜细胞膜细胞膜细胞膜膜外表积大小膜外表积大小膜外表积大小膜外表积大小膜两侧药物浓度差膜两侧药物浓度差膜两侧药物浓度差膜两侧药物浓度差膜厚度膜厚度膜厚度膜厚度体体体体液液液液 pHpH值值值值血流量血流量血流量血流量 药物自用药部位转运药物自用药部位转运进入血液循环的过程。进入血液循环的过程。二、吸收(absorption)1.1.胃肠道给药胃肠道给药 吸收方式及部位：吸收方式及部位：口服给药口服给药(per os(per os小肠粘小肠粘膜膜舌下给药舌下给药(sublingual(sublingual颊粘膜颊粘膜直肠给药直肠给药(per rectum(per rectum 直肠粘直肠粘膜膜 首关消除首关消除First-pass eliminationFirst-pass eliminationFirst-pass eliminationFirst-pass eliminationl肝脏代谢l小肠代谢l肺脏代谢l胆汁排泄2.2.2.2.呼吸道给药呼吸道给药呼吸道给药呼吸道给药3.3.3.3.鼻咽部鼻咽部鼻咽部鼻咽部 喷雾剂喷雾剂喷雾剂喷雾剂4.4.4.4.小支气管沉积小支气管沉积小支气管沉积小支气管沉积 10 10 10 10 m m m m微粒微粒微粒微粒5.5.5.5.肺泡吸收肺泡吸收肺泡吸收肺泡吸收 5 5 5 5 m m m m微粒微粒微粒微粒6.6.6.6.局部给药局部给药局部给药局部给药 7.7.7.7.产生局部作用，局部全身作用产生局部作用，局部全身作用产生局部作用，局部全身作用产生局部作用，局部全身作用8.8.8.8.脂溶性药物也可经皮肤给药而产生全身治脂溶性药物也可经皮肤给药而产生全身治脂溶性药物也可经皮肤给药而产生全身治脂溶性药物也可经皮肤给药而产生全身治疗效果疗效果疗效果疗效果9.9.9.9.注射给药注射给药注射给药注射给药10.10.10.10.静脉注射静脉注射静脉注射静脉注射(intravenous injection,iv)(intravenous injection,iv)(intravenous injection,iv)(intravenous injection,iv)11.11.11.11.静脉滴注静脉滴注静脉滴注静脉滴注(intravenous infusion,iv in(intravenous infusion,iv in(intravenous infusion,iv in(intravenous infusion,iv in dropdropdropdrop12.12.12.12.肌内注射肌内注射肌内注射肌内注射(intramuscular injection,(intramuscular injection,(intramuscular injection,(intramuscular injection,im)im)im)im)13.13.13.13.皮下注射皮下注射皮下注射皮下注射(subcutaneous (subcutaneous (subcutaneous (subcutaneous injection,sc)injection,sc)injection,sc)injection,sc)三、分布(distribution)影响因素l血浆蛋白结合率l血流速度与器官大小l与组织蛋白结合l体液pH与药物解离度l屏障组织药物从血循环到达机体各部位和组织的过程1.1.血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率DPDP取取决决于于药药物物游游离离浓浓度度、血血浆浆蛋蛋白白量量、药药物物与与血血浆浆蛋白亲和力。蛋白亲和力。弱弱酸酸性性药药物物与与白白蛋蛋白白结结合合，弱弱碱碱性性药药物物与与白白蛋蛋白白、脂蛋白、脂蛋白、1-酸性糖蛋白结合。酸性糖蛋白结合。结合型药物无活性，不能跨膜转运。结合型药物无活性，不能跨膜转运。高蛋白结合率高蛋白结合率=低表观分布容积低表观分布容积/低排泄功能低排泄功能药药物物与与血血浆浆蛋蛋白白结结合合的的特特异异性性低低，易易发发生生竞竞争争性性置换的药物相互作用，如华法林和保泰松。置换的药物相互作用，如华法林和保泰松。高血浆蛋白结合率的药物易发生药物相互作用！高血浆蛋白结合率的药物易发生药物相互作用！2.2.器官血流速度与器官大小器官血流速度与器官大小3.3.吸吸收收的的药药物物通通过过血血循循环环迅迅速速向向全全身身组组织织输输送送，首首先先向向血血流流速速度度大大的的器器官官分分布布。如硫喷妥钠存在再分布如硫喷妥钠存在再分布redistributionredistribution。4.4.与组织蛋白结合与组织蛋白结合5.5.药药物物与与某某些些组组织织细细胞胞成成分分具具有有特特殊殊亲亲和和力力，使使这这些些组组织织中中药药物物浓浓度度高高于于血血浆浆游游离离药药物物浓浓度度，使使药药物物的的分分布布具具有有一一定定的的选选择择性。如：碘、钙、氯喹、庆大霉素。性。如：碘、钙、氯喹、庆大霉素。4.4.体液体液 pH pH 与药物解离度与药物解离度 弱酸性药物：胞外胞内弱酸性药物：胞外胞内 弱碱性药物：胞内胞外弱碱性药物：胞内胞外 如：临床抢救巴比妥类药物中毒如：临床抢救巴比妥类药物中毒5.5.屏障组织屏障组织 血脑屏障血脑屏障blood-brain barrierblood-brain barrier 胎盘屏障胎盘屏障placental barrierplacental barrier 血眼屏障血眼屏障blood-eye barrierblood-eye barrier pH 7.0pH 7.4四、代谢(metabolism)或生物转化(biotransformation)药物在体内所发生的化学结构改变。药物在体内所发生的化学结构改变。相反响相反响：氧化、复原和水解反响。氧化、复原和水解反响。代谢失活，增加极性。少数代谢活化，毒性增加。代谢失活，增加极性。少数代谢活化，毒性增加。相反响相反响：结合反响。结合反响。与葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸结合。与葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸结合。极性进一步增加。极性进一步增加。药物代谢反响和参与代谢酶药物代谢反响和参与代谢酶metabolitesphasephasephase主要酶系：细胞色素主要酶系：细胞色素P450P450酶系统酶系统 (cytochrome P450 enzymatic system,CYP (cytochrome P450 enzymatic system,CYP为亚铁血红素硫醇盐蛋白超家族为亚铁血红素硫醇盐蛋白超家族主要存在于微粒体和线粒体中主要存在于微粒体和线粒体中据氨基酸序列同一性分为据氨基酸序列同一性分为1717个家族和许多亚家族个家族和许多亚家族受多因素影响，药物个体差异大受多因素影响，药物个体差异大肝药酶诱导肝药酶诱导/抑制剂和药物代谢的诱导抑制剂和药物代谢的诱导/抑制作用抑制作用药物的代谢活化作用药物的代谢活化作用IIII相反响相反响相反响相反响转移酶活性转移酶活性转移酶活性转移酶活性反响基团反响基团反响基团反响基团:-OH,-NH2,-COOH:-OH,-NH2,-COOH药物药物药物药物第一相代谢产物第一相代谢产物第一相代谢产物第一相代谢产物第二相代谢产物第二相代谢产物第二相代谢产物第二相代谢产物第二相第二相第二相第二相:非活性产物绝大多数非活性产物绝大多数非活性产物绝大多数非活性产物绝大多数 五、排泄excretion肾脏排泄肾脏排泄肾小球滤过肾小球滤过1受血浆蛋白影响受血浆蛋白影响肾肾(近曲近曲)小管分泌小管分泌2非特异性转运非特异性转运主动转运主动转运肾肾(远曲远曲)小管重吸收小管重吸收3被动扩散被动扩散尿液尿液pH药物原形或其代谢产物通过排泄器官或分泌器官药物原形或其代谢产物通过排泄器官或分泌器官排出体外的转运过程。排出体外的转运过程。由肾小管主动分泌排泄的常用药物由肾小管主动分泌排泄的常用药物酸性药物离子阴离子：酸性药物离子阴离子：丙磺舒、青霉素、吲哚美辛、乙酰唑胺、阿司匹林、丙磺舒、青霉素、吲哚美辛、乙酰唑胺、阿司匹林、呋塞米、头孢噻啶、甲氨蝶呤、磺吡酮、水杨酸和噻嗪呋塞米、头孢噻啶、甲氨蝶呤、磺吡酮、水杨酸和噻嗪类利尿药。类利尿药。碱性药物离子阳离子碱性药物离子阳离子：阿米洛利、吗啡、阿米洛利、吗啡、5-羟色胺、季胺类药、组胺、奎羟色胺、季胺类药、组胺、奎宁、多巴胺、哌替啶、妥拉苏林、氨苯蝶啶和阿的平等。宁、多巴胺、哌替啶、妥拉苏林、氨苯蝶啶和阿的平等。消化道排泄消化道排泄自血浆被动扩散尤血浓高自血浆被动扩散尤血浓高P-糖蛋白外排作用糖蛋白外排作用肝肠循环肝肠循环(hepatoenteralcirculation)如：强心苷中毒如：强心苷中毒考来烯胺抢救考来烯胺抢救其它途径排泄其它途径排泄汗液、唾液、泪液、乳汁等汗液、唾液、泪液、乳汁等肠道第7章 妊娠期和哺乳期合理用药妊娠期、分娩期、哺乳期一、妊娠期母体药动学特征一、妊娠期母体药动学特征 1.吸收吸收口服吸收慢、少、持久口服吸收慢、少、持久胃酸分泌减少胃酸分泌减少胃肠排空、蠕动减慢胃肠排空、蠕动减慢2.分布分布血浆总药浓降低，结合型减少，游离型增加血浆总药浓降低，结合型减少，游离型增加血容量、体液量增加血容量、体液量增加白蛋白减少白蛋白减少配体增加配体增加3.代谢代谢肝药酶活性变化不一肝药酶活性变化不一局部药物代谢增加苯妥英钠局部药物代谢增加苯妥英钠我们的研究结果动物：我们的研究结果动物：CYP1A1CYP3A4GSTCYP2E1UDPGT4.排泄排泄早期心博量早期心博量肾血流量肾血流量排泄排泄晚期肾动脉受压晚期肾动脉受压肾血流量肾血流量排泄排泄IUGRIUGR二、妊娠期胎儿药动学特点二、妊娠期胎儿药动学特点 1.吸收吸收羊水肠道循环羊水肠道循环2.分布分布胎肝、脑、心脏中游离浓度高胎肝、脑、心脏中游离浓度高防止静脉给药防止静脉给药肝肝、脑脑体体积积大大，脂脂性性大大，且且2040%药药从从脐脐静静脉脉经静脉导管直接进入下腔静脉经静脉导管直接进入下腔静脉3.代谢代谢部位部位胎肝、肾上腺等胎肝、肾上腺等活性活性比成人低比成人低可致某些药物浓度高于母体，代谢产物活性或毒可致某些药物浓度高于母体，代谢产物活性或毒性增加。性增加。4.排泄排泄肾小球滤过率低，排泄慢肾小球滤过率低，排泄慢水溶性代谢产物在体内蓄积如沙利度胺事件水溶性代谢产物在体内蓄积如沙利度胺事件三、三、胎盘的作用胎盘的作用1.药物转运功能药物转运功能 部位：血管合体膜部位：血管合体膜 方式：简单扩散、主动转运、胞饮、滤过方式：简单扩散、主动转运、胞饮、滤过 影响因素：影响因素：胎盘胎盘 膜厚度、膜外表积、胎盘血流量膜厚度、膜外表积、胎盘血流量 药物药物 脂溶性、分子量、解离度、蛋白结合力脂溶性、分子量、解离度、蛋白结合力2.药物代谢功能药物代谢功能存存在在多多种种亚亚型型药药物物代代谢谢酶酶，能能代代谢谢内内源源物物(如甾体类激素如甾体类激素)和外源物和外源物(环境毒物、药物环境毒物、药物)等。等。地地塞塞米米松松不不经经胎胎盘盘代代谢谢，用用于于治治疗疗胎胎儿儿疾疾病病；泼泼尼尼松松经经胎胎盘盘代代谢谢活活性性降降低低，用用于于治治疗疗孕孕妇疾病。妇疾病。四、妊娠期合理用药四、妊娠期合理用药 1.不同妊娠时期用药特点不同妊娠时期用药特点妊娠早期妊娠早期012周周02周周“全或全或“无现象无现象流产流产312周周主要器官形成期主要器官形成期器官畸形器官畸形妊娠中后期妊娠中后期13周周足月足月骨、牙、生殖及神经系统形成期骨、牙、生殖及神经系统形成期器官畸形器官畸形主要器官继续发育主要器官继续发育生长发育缓慢生长发育缓慢近近十十年年来来，国国内内外外学学者者开开展展了了大大量量有有关关孕孕期期不不良良环环境境、胎胎儿儿出出生生体体重重与与成成年年慢慢性性疾疾病病代代谢谢综综合合征征、神神经经精精神神性性疾疾病病、肿肿瘤瘤等等之之间间的的相相关关性性研研究究，并并基基于于循循证证研研究究的的结结果果，提出人类疾病起源的新概念提出人类疾病起源的新概念“健康与疾病的发育起源健康与疾病的发育起源(DOHaD)发育起源&胎儿编程 Barker DJ.Diabetologia 1993健康与疾病的发育起源药物对胎儿危害的分类标准A:动物实验和临床观察未见对胎儿有危害，最平安；B:动物实验显示对胎仔有危害，但临床研究未能证实；C:仅在动物实验证实对胎仔有致畸或杀胚胎作用，但在人类 缺乏研究资料证实；D:临床有一定资料说明对胎儿有危害，但疗效肯定，又无替 代药；X:证实对胎儿有危害，禁用。2.用药原那么用药原那么尽量少用，单用尽量少用，单用防止用新药防止用新药必要时终止妊娠必要时终止妊娠3.妊娠期常用药物妊娠期常用药物抗感染药抗感染药细菌感染细菌感染PG真菌感染真菌感染克霉唑、制霉菌素克霉唑、制霉菌素寄生虫感染寄生虫感染甲硝唑甲硝唑(?)、氯喹、氯喹强心、抗心律失常、抗高血压药大多平安强心、抗心律失常、抗高血压药大多平安抗惊厥药抗惊厥药MgSO4平喘药平喘药2受体冲动药、氨茶碱受体冲动药、氨茶碱降血糖药降血糖药胰岛素胰岛素肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素泼尼松泼尼松性激素类药性激素类药保胎用黄体酮少量、短时保胎用黄体酮少量、短时五、分娩期合理用药五、分娩期合理用药 1.镇痛药镇痛药哌替啶哌替啶2.麻醉药麻醉药采用局麻或硬膜外麻采用局麻或硬膜外麻3.引产和促分娩药引产和促分娩药缩宫素缩宫素4.治疗早产药治疗早产药直接抑制子宫收缩直接抑制子宫收缩MgSO4、沙丁胺醇、硝苯地平沙丁胺醇、硝苯地平PG合成酶抑制剂合成酶抑制剂地诺前列酮地诺前列酮5.防治子痫抽搐药防治子痫抽搐药MgSO4作用机制作用机制 肌松作用：与肌松作用：与Ca2+拮抗，阻断拮抗，阻断N-M接头接头扩管作用：促进血管内皮扩管作用：促进血管内皮PGI2合成，扩管降压合成，扩管降压中枢抑制：降低依赖中枢抑制：降低依赖Mg2+ATP酶，减轻脑水肿酶，减轻脑水肿毒性反响与抢救毒性反响与抢救毒性反响毒性反响抑制心脏、呼吸、膝反射消失抑制心脏、呼吸、膝反射消失观察指标观察指标膝反射、呼吸、尿量膝反射、呼吸、尿量抢救措施抢救措施葡萄糖酸钙、吸葡萄糖酸钙、吸O2、人工呼吸等、人工呼吸等五、哺乳期合理用药五、哺乳期合理用药 药物物经母乳母乳进入新生儿的量取决于：入新生儿的量取决于：药物分布到母乳中的数量一般物分布到母乳中的数量一般12%与分子量、解离度、脂溶性、弱碱性有关与分子量、解离度、脂溶性、弱碱性有关新生儿从母乳中新生儿从母乳中摄入的入的药量量新生儿特点：新生儿特点：白蛋白少，代白蛋白少，代谢活性低，排泄能力弱活性低，排泄能力弱第8章 新生儿及儿童用药一、用药特点一、用药特点1.脏脏器器功功能能发发育育不不全全，酶酶系系统统发发育育尚尚未未成成熟熟，药物代谢和排泄速度慢。药物代谢和排泄速度慢。2.随随出出生生体体重重、生生后后日日龄龄的的改改变变，药药物物代代谢谢和和排泄速度变化很大。排泄速度变化很大。3.病儿之间用药个体差异大。病儿之间用药个体差异大。4.在病理状况下，各功能均减弱。在病理状况下，各功能均减弱。二、药动学特点二、药动学特点1.吸收吸收(absorption)1)脂溶性药物口服吸收差。脂溶性药物口服吸收差。2)皮肤吸收好，但易致过敏或皮炎。皮肤吸收好，但易致过敏或皮炎。3)肌注效果差。肌注效果差。4)病病重重常常采采用用静静脉脉或或皮皮下下注注射射，防防止止渗渗出出和和高高渗渗血症。血症。2.分布分布(distribution)(1)白蛋白合成减少，游离型药物增加。白蛋白合成减少，游离型药物增加。禁用高血浆蛋白结合率的药物禁用高血浆蛋白结合率的药物内源性配体内源性配体(如胆红素如胆红素)竞争结合增强竞争结合增强(2)体液量大，脂肪含量低，致水溶性药物分布体液量大，脂肪含量低，致水溶性药物分布广泛，血浓低，而脂溶性药物血浓高。广泛，血浓低，而脂溶性药物血浓高。(3)血脑屏障发育不全，中枢药作用增强。血脑屏障发育不全，中枢药作用增强。3.代谢代谢(metabolism)(1)相相酶酶在在出出生生1周周后后达达成成年年人人水水平平，相相酶酶发发育育不完善。故脂溶性药物代谢减慢。不完善。故脂溶性药物代谢减慢。(2)新新生生儿儿肝肝比比重重大大(4%)，对对新新生生儿儿药药物物代代谢谢有利。有利。(3)游离型药物增加，药物代谢代偿性加快。游离型药物增加，药物代谢代偿性加快。4.排泄排泄(elimination)(1)肾小球数量少肾小球数量少(30%)，药物排泄减慢。，药物排泄减慢。(2)酸碱与水盐代谢调节能力差，易出现平衡失调。酸碱与水盐代谢调节能力差，易出现平衡失调。三、药效学特点三、药效学特点1.中枢神经系统中枢神经系统发发育育较较迟迟，中中枢枢脂脂肪肪量量大大，BBB发发育育不不完完善善，对对中中枢药敏感。枢药敏感。2.水盐代谢水盐代谢易失水，对泻药、利尿药耐受性差。易失水，对泻药、利尿药耐受性差。钙盐代谢旺盛，慎用影响骨、牙生长药物。钙盐代谢旺盛，慎用影响骨、牙生长药物。3.内分泌系统内分泌系统扰乱内分泌药物，影响小儿身体和智力发育扰乱内分泌药物，影响小儿身体和智力发育4.遗传性疾病遗传性疾病多发生于小儿首次用药多发生于小儿首次用药5.免疫反响免疫反响新生儿过敏反响少、低新生儿过敏反响少、低幼儿、儿童过敏反响多而重幼儿、儿童过敏反响多而重四、影响小儿用药的因素四、影响小儿用药的因素1.母亲用药母亲用药与新生儿与新生儿撤药综合症：镇痛药和镇静催眠药撤药综合症：镇痛药和镇静催眠药乳母用药：锂、氯霉素、丙硫氧嘧啶乳母用药：锂、氯霉素、丙硫氧嘧啶孕期治疗给药：孕期治疗给药：激素：早产儿肺透明膜病激素：早产儿肺透明膜病苯巴比妥：高胆红素血症苯巴比妥：高胆红素血症地高辛：胎儿心脏病地高辛：胎儿心脏病四、影响小儿用药的因素四、影响小儿用药的因素2.新生儿黄疸与用药新生儿黄疸与用药G-6-PD缺乏：如磺胺类、缺乏：如磺胺类、VitK、呋喃类呋喃类抑制葡萄糖醛酸转移酶：如新生霉素抑制葡萄糖醛酸转移酶：如新生霉素竞争与白蛋白结合：如磺胺类、水杨酸盐竞争与白蛋白结合：如磺胺类、水杨酸盐新生儿黄疸新生儿黄疸UGT和和BBB没有发育成熟没有发育成熟胆红素在胆红素在UGT1A1作用下葡萄糖醛酸化作用下葡萄糖醛酸化大量游离胆红素是有毒的大量游离胆红素是有毒的治疗方案：苯巴比妥治疗方案：苯巴比妥(诱导剂诱导剂)核黄疸(Kernicterus)3.红细胞膜功能不全红细胞膜功能不全 胎儿血红蛋白含量高易氧化，如非那西丁。胎儿血红蛋白含量高易氧化，如非那西丁。4.药物代谢功能不完善药物代谢功能不完善主要指主要指II相结合功能，如氯霉素。相结合功能，如氯霉素。5.凝血功能障碍凝血功能障碍凝血功能不健全，多种药物可诱发出血。凝血功能不健全，多种药物可诱发出血。6.用药顺应性用药顺应性小儿不合作。小儿不合作。五、小儿合理用药五、小儿合理用药1.给药剂量计算方法给药剂量计算方法(1)按体重按体重(g/kg)给药给药体重计算方法：体重计算方法：6m月龄月龄0.6+3(kg)6m月龄月龄0.5+3(kg)1y年龄年龄2+8(kg)以以成成人人剂剂量量推推算算小小儿儿剂剂量量，对对年年幼幼儿儿偏偏小小，对年长儿偏高。对年长儿偏高。(2)据体外表积据体外表积科学性强科学性强小儿剂量小儿剂量=(成人剂量成人剂量小儿体外表积小儿体外表积)/成人体外表积成人体外表积 体外表积体外表积(m2)=0.035体重体重+0.1(30kg)每增加每增加5kg，增加，增加0.1m2(30kg)不适于新生儿和小婴儿。不适于新生儿和小婴儿。(3)据成人剂量折算据成人剂量折算常用常用总之，初次用药慎重，从小量开始，注意观察总之，初次用药慎重，从小量开始，注意观察(4)据药动学参数据药动学参数较合理，应用受限较合理，应用受限原理：根据血药浓度监测计算出各药的各种药动原理：根据血药浓度监测计算出各药的各种药动学参数，如生物利用度、分布容积、半衰期等。学参数，如生物利用度、分布容积、半衰期等。2.给药途径与方法给药途径与方法胃肠道胃肠道 常用常用 水剂、乳剂、粉末水剂、乳剂、粉末 严重时鼻饲胃管或肛门给药严重时鼻饲胃管或肛门给药胃肠道外胃肠道外 皮下、肌注皮下、肌注 3.必要时实行治疗药物监测必要时实行治疗药物监测TDM应用指征应用指征平安范围小平安范围小毒性大毒性大个体差异大个体差异大中毒表现隐蔽中毒表现隐蔽n已开展的药物已开展的药物n中枢药抗癫痫药、抗精神病药中枢药抗癫痫药、抗精神病药n心血管药抗心律失常药、强心苷心血管药抗心律失常药、强心苷n抗生素氨基苷、氯霉素抗生素氨基苷、氯霉素n解解热热镇镇痛痛药药对对乙乙酰酰基基氨氨酚酚、阿阿司司匹匹林林n抗恶性肿瘤药抗恶性肿瘤药第9章 老年人用药一、用药特点一、用药特点1.用药时机、种类较多，疗程较长。用药时机、种类较多，疗程较长。2.主观选择药物的愿望强。主观选择药物的愿望强。3.用药个体差异大。用药个体差异大。4.用药顺应性差对医嘱执行的程度。用药顺应性差对医嘱执行的程度。5.用药不良反响发生率高。用药不良反响发生率高。二、药动学特点二、药动学特点1.吸收吸收(absorption)吸收少、慢而持久吸收少、慢而持久胃酸分泌减少胃酸分泌减少胃排空速度、肠蠕动减慢胃排空速度、肠蠕动减慢胃肠、肝血流量减少首过消除减弱胃肠、肝血流量减少首过消除减弱2.分布分布(distribution)水溶性分布少，脂溶性分布广，结合型减少水溶性分布少，脂溶性分布广，结合型减少机体组成成分改变机体组成成分改变:水分减少、脂肪增加水分减少、脂肪增加血浆蛋白改变血浆蛋白改变:白蛋白合成白蛋白合成，1酸性糖蛋酸性糖蛋白白 弱酸性、中性药物弱碱弱酸性、中性药物弱碱性药物性药物主要影响高血浆蛋白结合率主要影响高血浆蛋白结合率80%药物药物3.代谢代谢(metabolism)药物代谢减慢药物代谢减慢肝血流量减少肝血流量减少肝体积减小，数目减少肝体积减小，数目减少肝药酶活性降低，肝药酶诱导或抑制作用减弱肝药酶活性降低，肝药酶诱导或抑制作用减弱用药量应为年轻人的用药量应为年轻人的1/31/2肝功能正常肝功能正常 代谢功能正常代谢功能正常4.排泄排泄(elimination)排泄减慢排泄减慢肾体积缩小肾体积缩小20%肾小球数目减少肾小球数目减少30%50%肾血流量降低肾血流量降低50%60%主主要要经经肾肾排排泄泄药药物物，需需减减量量或或延延长长给给药药间间隔时间隔时间三、药效学特点三、药效学特点 n心心血血管管系系统统变变化化：心心输输出出量量、心心脏脏指指数数及及动动脉脉顺顺应应性性降降低低，压压力力感感受受器器敏敏感感性性降降低低，对对利利尿尿药药和和降压药敏感，易发生降压药敏感，易发生药物性药物性体位性低血压。体位性低血压。n神神经经系系统统变变化化：脑脑萎萎缩缩，脑脑细细胞胞数数目目减减少少，脑脑血血流流量量降降低低，导导致致中中枢枢神神经经系系统统功功能能减减弱弱，中中枢枢兴兴奋药作用减弱，中枢抑制药作用增强。奋药作用减弱，中枢抑制药作用增强。n内内分分泌泌系系统统变变化化：受受体体减减少少，激激素素水水平平降降低低如如性激素、糖皮质激素。性激素、糖皮质激素。n免免疫疫功功能能变变化化：细细胞胞免免疫疫、体体液液免免疫疫功功能能减减弱弱。免免疫疫功功能能降降低低使使抗抗生生素素治治疗疗无无效效，但但药药物物变变态态反反响并未明显减少。响并未明显减少。n同同化化作作用用减减弱弱，异异化化作作用用增增强强：凝凝血血因因子子合合成成减减少少，易易发发生生药药物物所所致致自自发发性性出出血血。骨骨盐盐代代谢谢增增强强，易出现骨质疏松。易出现骨质疏松。四、老年人用药原那么四、老年人用药原那么慎慎重重区区别别疾疾病病发发生生的的主主观观和和客客观观影影响响因因素素，要要全全面综合分析，权衡利弊缓急，做到合理用药。面综合分析，权衡利弊缓急，做到合理用药。(1)明确用药目的，严格掌握适应证明确用药目的，严格掌握适应证尽可能少用药、不用药，合理安排精神和物质生活尽可能少用药、不用药，合理安排精神和物质生活(2)恰中选择药物种类及剂型恰中选择药物种类及剂型选用温性药，液体、粉剂药，不宜用缓释剂型选用温性药，液体、粉剂药，不宜用缓释剂型(3)用药个体化，必要时实行药物监测用药个体化，必要时实行药物监测一般来说，用药量宜小一般来说，用药量宜小3/4，间隔宜长。，间隔宜长。监测药物如监测药物如:平安范围小、毒性大的药物平安范围小、毒性大的药物非线性动力学特征药物非线性动力学特征药物心、肝、肾功能不全心、肝、肾功能不全联合用药联合用药(4)控控制制嗜嗜好好与与饮饮食食。如如烟烟、酒酒、茶茶、饮饮料料、盐盐对对药物作用的影响。药物作用的影响。(5)疗疗程程不不宜宜过过长长，防防止止药药源源性性疾疾病病，必必要要时时定定期期复查或随访。复查或随访。(6)控控制用补药，尤其疗效不确切，如抗衰老药、制用补药，尤其疗效不确切，如抗衰老药、增智药。增智药。1、抗菌药、抗菌药青霉素、头孢菌素及氟喹诺酮类氧氟沙星青霉素、头孢菌素及氟喹诺酮类氧氟沙星2、中枢神经系统药物、中枢神经系统药物镇静催眠药：苯二氮卓类替马西泮镇静催眠药：苯二氮卓类替马西泮精神分裂症：丁酰苯类氟哌利多精神分裂症：丁酰苯类氟哌利多焦虑：苯二氮卓类地西泮焦虑：苯二氮卓类地西泮抑郁症：马普替林抑郁症：马普替林帕金森病：左旋多巴与卡比多巴合用、金刚烷胺帕金森病：左旋多巴与卡比多巴合用、金刚烷胺五、老年人常用治疗药物3、心血管系统药物、心血管系统药物抗高血压：抗高血压：-受体阻断药阿替洛尔、拉贝洛尔受体阻断药阿替洛尔、拉贝洛尔钙拮抗药：硝苯地平钙拮抗药：硝苯地平与利尿药合用与利尿药合用4、内分泌系统药物、内分泌系统药物风湿性关节炎：可的松，合用钙剂和维生素风湿性关节炎：可的松，合用钙剂和维生素D糖尿病：口服降糖药甲苯磺丁脲、格列吡嗪、格糖尿病：口服降糖药甲苯磺丁脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列齐特列喹酮、格列齐特慎用雌激素！慎用雌激素！1.为何要重视妊娠期用药问题？为何要重视妊娠期用药问题？2.影响小儿用药的因素主要有哪些？影响小儿用药的因素主要有哪些？3.老年人临床合理用药原那么？老年人临床合理用药原那么？第二讲药源性疾病如肝病、肾病、血液病等药源性疾病如肝病、肾病、血液病等常见的病因及发生机制？常见的病因及发生机制？第三讲