作用于胆碱能系统的药物课件

n n 传出神经系统包括运动神经系统和植物神经系传出神经系统包括运动神经系统和植物神经系统统(又称自主神经系统又称自主神经系统)。植物神经系统又包括交感。植物神经系统又包括交感神经和副交感神经，主要支配心机、平滑肌和腺体神经和副交感神经，主要支配心机、平滑肌和腺体等效应器；运动神经系统则支配骨骼肌。这些神经等效应器；运动神经系统则支配骨骼肌。这些神经系统的神经递质为乙酰胆碱和去甲肾上腺素，因而系统的神经递质为乙酰胆碱和去甲肾上腺素，因而又分别称为胆碱能神经和肾上腺素能神经。胆碱能又分别称为胆碱能神经和肾上腺素能神经。胆碱能神经冲动到达神经末梢时，释放出乙酰胆碱（神经冲动到达神经末梢时，释放出乙酰胆碱（ACh)ACh)，和效应器细胞膜上的受体结合，产生相应的生理，和效应器细胞膜上的受体结合，产生相应的生理效应，然后乙酰胆碱被乙酰胆碱酯酶水解失活。效应，然后乙酰胆碱被乙酰胆碱酯酶水解失活。前言前言1作用于胆碱能系统的药物5/26/20242作用于胆碱能系统的药物5/26/20243作用于胆碱能系统的药物5/26/20244作用于胆碱能系统的药物5/26/2024神经系统组成神经系统组成 胆碱能药物胆碱能药物肾上腺素能药物肾上腺素能药物镇痛药镇痛药中枢抑制药中枢抑制药中枢兴奋药中枢兴奋药全身麻醉药全身麻醉药局部麻醉药局部麻醉药5作用于胆碱能系统的药物5/26/2024传出神经系统传出神经系统 传出神经系统药传出神经系统药物的作用环节物的作用环节6作用于胆碱能系统的药物5/26/2024ACh的合成、的合成、贮存、存、释放和消除放和消除1)合成合成：+胆碱胆碱AcCOAChAcACh 胆碱胆碱胆碱胆碱酯酶乙酸乙酸+7作用于胆碱能系统的药物5/26/20248作用于胆碱能系统的药物5/26/2024拟胆碱药物和抗胆碱药物拟胆碱药物和抗胆碱药物n n 拟胆碱药拟胆碱药是一类具有与乙酰胆碱相似作用的药是一类具有与乙酰胆碱相似作用的药物，用于治疗胆碱能神经系统兴奋性低下引起的物，用于治疗胆碱能神经系统兴奋性低下引起的疾病。疾病。n n 抗胆碱药抗胆碱药主要为胆碱受体拮抗剂，即和胆碱受主要为胆碱受体拮抗剂，即和胆碱受体有高度亲和力，但是无内在活性，从而阻断乙体有高度亲和力，但是无内在活性，从而阻断乙酰胆碱与胆碱受体的相互作用，用于治疗因胆碱酰胆碱与胆碱受体的相互作用，用于治疗因胆碱能神经系统过度兴奋所造成的疾病。能神经系统过度兴奋所造成的疾病。9作用于胆碱能系统的药物5/26/2024主要内容主要内容n n第一节第一节 拟胆碱药拟胆碱药n n 一、胆碱受体激动剂一、胆碱受体激动剂n n 1 1、完全拟胆碱药、完全拟胆碱药n n 2 2、毒蕈碱样作用拟胆碱药、毒蕈碱样作用拟胆碱药 n n 3 3、选择性、选择性M1M1受体激动剂受体激动剂 n n 二、乙酰胆碱酯酶抑制剂二、乙酰胆碱酯酶抑制剂n n 1 1、乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的机理、乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的机理n n 2 2、可拟的胆碱酯酶抑制剂、可拟的胆碱酯酶抑制剂n n第二节第二节 抗胆碱药抗胆碱药n n 一、一、MM胆碱受体拮抗剂：胆碱受体拮抗剂：n n 1 1、莨菪生物碱类：、莨菪生物碱类：n n 2 2、合成类：（、合成类：（1 1）叔胺类（叔胺类（2 2）季铵类）季铵类n n 二、二、N1N1受体拮抗剂受体拮抗剂n n 三、三、N2N2受体拮抗剂受体拮抗剂n n 1 1、非去极化型药物、非去极化型药物（1 1）生物碱类（生物碱类（2 2）合成类；）合成类；n n 2 2、去极化型药物、去极化型药物10作用于胆碱能系统的药物5/26/2024第一节第一节 拟胆碱药拟胆碱药n n根据作用环节和机制不同，拟胆碱药分为胆碱受根据作用环节和机制不同，拟胆碱药分为胆碱受体激动剂和胆碱酯酶抑制剂两种类型。体激动剂和胆碱酯酶抑制剂两种类型。n n 一、胆碱受体激动剂一、胆碱受体激动剂n n 二、胆碱酯酶抑制剂二、胆碱酯酶抑制剂11作用于胆碱能系统的药物5/26/2024 一、胆碱受体激动剂一、胆碱受体激动剂n n 胆碱受体主要分为两类：胆碱受体主要分为两类：n n 一类是位于副交感神经节后纤维所支配的效一类是位于副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜上的胆碱受体，对毒蕈碱较为敏感，应器细胞膜上的胆碱受体，对毒蕈碱较为敏感，称为称为毒草碱受体毒草碱受体(M(M受体受体)；n n 另一类是位于神经节细胞和骨能肌细胞膜上另一类是位于神经节细胞和骨能肌细胞膜上的胆碱受体，对烟碱比较敏感，称为的胆碱受体，对烟碱比较敏感，称为烟碱受体烟碱受体(N(N受体受体)。12作用于胆碱能系统的药物5/26/2024胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂n n 乙酰胆碱对乙酰胆碱对MM受体和受体和N N受体都有激动作用，但受体都有激动作用，但乙酰胆碱本身不能成为治疗药物。原因是：乙酰胆碱本身不能成为治疗药物。原因是：n n乙酰胆碱对所有的胆碱能受体无选择性，导致乙酰胆碱对所有的胆碱能受体无选择性，导致产生副作用；产生副作用；n n乙酰胆碱为季铵化合物，不易通过生物膜，因乙酰胆碱为季铵化合物，不易通过生物膜，因而生物利用度极低；而生物利用度极低；n n乙酰胆碱的化学稳定性差，在体内易被酯酶水乙酰胆碱的化学稳定性差，在体内易被酯酶水解而失活。解而失活。n n 因此胆碱受体激动剂多以乙酰胆碱为先导化因此胆碱受体激动剂多以乙酰胆碱为先导化合物设计开发出的合成药物，性质较稳定，而且合物设计开发出的合成药物，性质较稳定，而且对受体有较高的选择性。对受体有较高的选择性。13作用于胆碱能系统的药物5/26/2024乙酰胆碱结构乙酰胆碱结构n n乙酰胆碱分子是由三部分组成：乙酰氧基部分、乙酰胆碱分子是由三部分组成：乙酰氧基部分、亚乙基桥部分和三甲铵基阳离子部分。通过对各亚乙基桥部分和三甲铵基阳离子部分。通过对各个部分的结构改造，总结出以下构效关系：个部分的结构改造，总结出以下构效关系：14作用于胆碱能系统的药物5/26/20243 3、拟胆碱药物的构效关系、拟胆碱药物的构效关系 乙酰胆碱的季铵阳离子与受体的阴离子部位相结合，羰基碳原子与乙酰胆碱的季铵阳离子与受体的阴离子部位相结合，羰基碳原子与受体的酯解部位相结合，这两个部位对拟胆碱活性有着重要的作用。受体的酯解部位相结合，这两个部位对拟胆碱活性有着重要的作用。15作用于胆碱能系统的药物5/26/2024“五原子规则五原子规则”n n活性随链长度增加而迅速下降活性随链长度增加而迅速下降n n在在季季铵铵氮氮和和乙乙酰酰基基末末端端氢氢间间，不不超超过过五五个个原原子子才才能能获获得得最最大拟胆碱活性大拟胆碱活性 n n（H HC CC CO OC CC CN N）16作用于胆碱能系统的药物5/26/2024胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂n n临床上使用的胆碱受体激动剂主要有以下几类。临床上使用的胆碱受体激动剂主要有以下几类。n n n n 1 1、完全拟胆碱药、完全拟胆碱药n n n n 2 2、毒蕈碱样作用拟胆碱药、毒蕈碱样作用拟胆碱药n n 3 3、选择性、选择性MM1 1受体激动剂受体激动剂17作用于胆碱能系统的药物5/26/20241、完全拟胆碱药、完全拟胆碱药n n 完全拟胆碱药物的作用与乙酰胆碱相似，既作完全拟胆碱药物的作用与乙酰胆碱相似，既作用子用子MM受体，也作用于受体，也作用于N N受体。如槟榔碱和氯化氨受体。如槟榔碱和氯化氨甲酰胆碱（又名卡巴胆碱）。甲酰胆碱（又名卡巴胆碱）。槟榔碱为天然产物，用作兽药，为兽用泻药和驱虫剂，主槟榔碱为天然产物，用作兽药，为兽用泻药和驱虫剂，主要用于绦虫感染。要用于绦虫感染。卡巴胆碱是将乙酰胆碱分子中的乙酰基以氨卡巴胆碱是将乙酰胆碱分子中的乙酰基以氨甲酰基取代而得到的，对胆碱酯酶较稳定，作用强而持久，可甲酰基取代而得到的，对胆碱酯酶较稳定，作用强而持久，可以口服，但其既作用子以口服，但其既作用子M M受体，也作用受体，也作用N N受体，因而毒副反应较受体，因而毒副反应较大，临床仅用于青光眼的治疗。大，临床仅用于青光眼的治疗。18作用于胆碱能系统的药物5/26/202419作用于胆碱能系统的药物5/26/20242毒蕈碱样作用拟胆碱药毒蕈碱样作用拟胆碱药n n除毒蕈碱外，还有氯贝胆碱、氯醋甲胆碱等。它除毒蕈碱外，还有氯贝胆碱、氯醋甲胆碱等。它们只有们只有MM样作用而无样作用而无N N样作用，但对样作用，但对MM受体亚型无受体亚型无选择性作用。选择性作用。20作用于胆碱能系统的药物5/26/2024氯醋甲胆碱氯醋甲胆碱n n 氯醋甲胆碱是在乙氯醋甲胆碱是在乙酰胆碱的酰胆碱的季铵氮原子的季铵氮原子的 位引人甲基位引人甲基而得，具有而得，具有选择性的选择性的MM受体激动作受体激动作用，而且不易被胆碱酯用，而且不易被胆碱酯酶水解，其酶水解，其S S构型异构构型异构体的作用与乙酰胆碱相体的作用与乙酰胆碱相当，而只当，而只R R构型异构体构型异构体的作用仅为乙酰胆碱的的作用仅为乙酰胆碱的l l240240，临床用于治疗青，临床用于治疗青光眼。光眼。21作用于胆碱能系统的药物5/26/2024氯贝胆碱氯贝胆碱n n 氯贝胆碱结合了氯化氨甲氯贝胆碱结合了氯化氨甲酰胆碱和氯醋甲胆碱的结构特酰胆碱和氯醋甲胆碱的结构特点，为选择性的点，为选择性的MM受体激动受体激动n n剂，几乎没有剂，几乎没有N N样作用，而且样作用，而且S S构型异构体的活性大大高于构型异构体的活性大大高于R R构型异构体。其对胃肠道构型异构体。其对胃肠道n n和膀胱平滑肌的选择性较高，和膀胱平滑肌的选择性较高，对心血管系统几无影响，临床对心血管系统几无影响，临床主要用于治疗手术后腹气胀、主要用于治疗手术后腹气胀、n n尿潴留以及其他原因所致的胃尿潴留以及其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常。因其不肠道或膀胱功能异常。因其不易被服碱酯酶水解，因此作用易被服碱酯酶水解，因此作用n n时间较长。时间较长。22作用于胆碱能系统的药物5/26/2024毛果云香碱毛果云香碱n n n n 毛果云香碱毛果云香碱(匹鲁卡品匹鲁卡品)为天然产物，其结构与乙为天然产物，其结构与乙酰胆碱及其结构改造酰胆碱及其结构改造n n物相差甚远，具有物相差甚远，具有MM受体受体激动作用。毛果云香碱临激动作用。毛果云香碱临床用其硝酸盐制成滴眼液，床用其硝酸盐制成滴眼液，用于治疗原发性青光眼。用于治疗原发性青光眼。23作用于胆碱能系统的药物5/26/20243、选择性、选择性M1受体激动剂受体激动剂n n M M受体广泛地分布在中枢和周围神经系统，受体广泛地分布在中枢和周围神经系统，MM受体有不同的亚型，其中受体有不同的亚型，其中MM1 1受体主要分布于大受体主要分布于大脑皮层、海马、纹状体和周围神经节，与传递神脑皮层、海马、纹状体和周围神经节，与传递神经元的兴奋冲动有关，包含大脑的各种功能，如经元的兴奋冲动有关，包含大脑的各种功能，如唤醒、注意、情绪激动反应和运动功能的调节，唤醒、注意、情绪激动反应和运动功能的调节，特别是能调节记忆和学习方面的高级认识过程。特别是能调节记忆和学习方面的高级认识过程。n n 24作用于胆碱能系统的药物5/26/202425作用于胆碱能系统的药物5/26/2024阿耳茨海默病阿耳茨海默病(A1zheimer Disease，AD)n n 随着人口老龄化和发病率的提高，老年痴呆病随着人口老龄化和发病率的提高，老年痴呆病防治显得越来越重要。常见的阿耳茨海默病防治显得越来越重要。常见的阿耳茨海默病(A1zheimer Disease(A1zheimer Disease，简称，简称AD)AD)的认知减退归因于的认知减退归因于皮层胆碱神经元的变性和传导受阻，使突触后皮层胆碱神经元的变性和传导受阻，使突触后MM1 1受体处于刺激不足状态，故选择性受体处于刺激不足状态，故选择性MM1 1受体激动剂、受体激动剂、乙酰胆碱释放增强剂以及使胆碱能活化的胆碱酯乙酰胆碱释放增强剂以及使胆碱能活化的胆碱酯酶抑制剂均可开发成酶抑制剂均可开发成ADAD的治疗药。的治疗药。n n 以上述各种拟胆碱类药物为先导化合物进行以上述各种拟胆碱类药物为先导化合物进行结构改造研究，发现一批结构改造研究，发现一批MM1 1受体选择性激动剂。受体选择性激动剂。如硫代匹鲁卡品等正进行如硫代匹鲁卡品等正进行ADAD治疗的临床研究。治疗的临床研究。26作用于胆碱能系统的药物5/26/2024 二、乙酰胆碱酯酶抑制剂二、乙酰胆碱酯酶抑制剂n n 进入神经突触间隙的乙酰胆碱会被乙酰胆碱酯进入神经突触间隙的乙酰胆碱会被乙酰胆碱酯酶酶(Acetylcholinesterase(Acetylcholinesterase，AchE)AchE)迅速催化水解而失迅速催化水解而失去活性。乙酰胆碱酯酶抑制剂又称为抗胆碱酯酶去活性。乙酰胆碱酯酶抑制剂又称为抗胆碱酯酶药，通过抑制药，通过抑制AchEAchE，使乙酰胆碱在突触处的浓度，使乙酰胆碱在突触处的浓度增高，从而增强并延长了乙酰胆碱的作用。由于增高，从而增强并延长了乙酰胆碱的作用。由于该类药物不与胆碱受体直接作用，属于间接拟胆该类药物不与胆碱受体直接作用，属于间接拟胆碱药，临床上主要用于治疗青光眼和重症肌无力碱药，临床上主要用于治疗青光眼和重症肌无力症。近年来开发上市的乙酰胆碱酯酶抑制剂主要症。近年来开发上市的乙酰胆碱酯酶抑制剂主要用于抗老年性痴呆。用于抗老年性痴呆。27作用于胆碱能系统的药物5/26/20241、乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的机理、乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的机理28作用于胆碱能系统的药物5/26/202429作用于胆碱能系统的药物5/26/2024乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶抑制剂n n 不可逆的胆碱酯酶抑制剂不可逆的胆碱酯酶抑制剂如果所生成的如果所生成的酰化乙酰胆碱酯酶酰化乙酰胆碱酯酶水解过程十分缓慢，则在相当水解过程十分缓慢，则在相当长的一段时间内造成乙酰胆碱酯酶的全部抑制。长的一段时间内造成乙酰胆碱酯酶的全部抑制。使体内乙酰胆碱浓度长时间异常增高，引起支气使体内乙酰胆碱浓度长时间异常增高，引起支气管收缩，继之惊厥，最终导致死亡，这种管收缩，继之惊厥，最终导致死亡，这种不可逆不可逆的胆碱酯酶抑制剂的胆碱酯酶抑制剂(如有机磷毒药如有机磷毒药)对人体是非常有对人体是非常有害的；害的；n n 可逆性的乙酰胆碱酯酶抑制剂可逆性的乙酰胆碱酯酶抑制剂如果所生如果所生成的酰化乙酰胆碱酶可以水解生成原来有活性的成的酰化乙酰胆碱酶可以水解生成原来有活性的胆碱酯酶，则为胆碱酯酶，则为可逆性的乙酰胆碱酯酶抑制剂可逆性的乙酰胆碱酯酶抑制剂。30作用于胆碱能系统的药物5/26/2024 2可逆的胆碱能酶抑制剂可逆的胆碱能酶抑制剂n n 毒扁豆碱是西非洲出产的毒扁豆命中提取的毒扁豆碱是西非洲出产的毒扁豆命中提取的一种生物碱，是最早用于临床的可逆性胆碱酯酶一种生物碱，是最早用于临床的可逆性胆碱酯酶抑制剂，其拟胆碱作用比乙酰胆碱大抑制剂，其拟胆碱作用比乙酰胆碱大300300倍，曾在倍，曾在临床上使用多年，用于青光眼的治疗。仍由于天临床上使用多年，用于青光眼的治疗。仍由于天然资源有限，不易合成，水溶液很不稳定，而且然资源有限，不易合成，水溶液很不稳定，而且毒性较大，现已少用。人们进行其合成代用品的毒性较大，现已少用。人们进行其合成代用品的研究。研究。31作用于胆碱能系统的药物5/26/2024 毒扁豆碱结构改造毒扁豆碱结构改造n n 对毒扁豆碱进行结构改造发现：对毒扁豆碱进行结构改造发现：n n 三环结构并不是必需的三环结构并不是必需的，可以用芳香胺代替；，可以用芳香胺代替；n n 引入季铵离子可以增强其与胆碱酯酶的结合，同时可降引入季铵离子可以增强其与胆碱酯酶的结合，同时可降低中枢作用。低中枢作用。n n 毒扁豆碱的酯基水解后，则失去抑酶活性，出此毒扁豆碱的酯基水解后，则失去抑酶活性，出此甲氨甲氨基甲酸酯部分是抑酶活性所必需基甲酸酯部分是抑酶活性所必需。n n 由于由于N-N-甲基氨基甲酸酯不够稳定，易水解，改成甲基氨基甲酸酯不够稳定，易水解，改成N N，N-N-二甲基氨基甲酸能，则稳定性增加，不易水解。二甲基氨基甲酸能，则稳定性增加，不易水解。n n 因此，找到了疗效更好的合成代用品，有溴新斯的明，因此，找到了疗效更好的合成代用品，有溴新斯的明，溴吡斯的明、苄吡溴铵等，均为可逆性胆碱酯酶抑制剂，溴吡斯的明、苄吡溴铵等，均为可逆性胆碱酯酶抑制剂，临床用于重症肌无力及于术后腹气胀及尿潴留等。临床用于重症肌无力及于术后腹气胀及尿潴留等。32作用于胆碱能系统的药物5/26/202433作用于胆碱能系统的药物5/26/2024加兰他敏加兰他敏n n 加兰他敏加兰他敏(Galanthamine)(Galanthamine)是从石蒜科是从石蒜科植物中提取的一种生物碱，植物中提取的一种生物碱，临床用具氢溴酸盐，具有临床用具氢溴酸盐，具有抗胆碱酯酶的作用，临床抗胆碱酯酶的作用，临床主要用于治疗小儿麻痹症主要用于治疗小儿麻痹症的后遗症、进行性肌营养的后遗症、进行性肌营养不良症及重症肌无力等。不良症及重症肌无力等。由于其易透过血脑屏障，由于其易透过血脑屏障，能明显抑制大脑皮层的胆能明显抑制大脑皮层的胆碱酯酶，提高大脑皮层的碱酯酶，提高大脑皮层的乙酰胆碱浓度，有可能用乙酰胆碱浓度，有可能用于治疗老年性痴呆。于治疗老年性痴呆。34作用于胆碱能系统的药物5/26/2024新型的胆碱酯酶抑制剂新型的胆碱酯酶抑制剂n n 开发新型的胆碱酯酶抑制剂是寻找抗老年痴开发新型的胆碱酯酶抑制剂是寻找抗老年痴呆药的研究热点，近年来，相继有许多新型的抗呆药的研究热点，近年来，相继有许多新型的抗胆碱酯酶药被开发出来，仍属于可逆性胆碱酯酶胆碱酯酶药被开发出来，仍属于可逆性胆碱酯酶抑制剂，用于治疗和减轻阿尔茨诲默病的某些症抑制剂，用于治疗和减轻阿尔茨诲默病的某些症状状35作用于胆碱能系统的药物5/26/2024 他克林他克林n n为氨基丫啶类化合物，其抑制胆碱能酶的强度比为氨基丫啶类化合物，其抑制胆碱能酶的强度比毒扁豆碱弱，但对毒扁豆碱弱，但对ADAD症状有惊人的改善，症状有惊人的改善，19931993年年被美国被美国FDAFDA批准，成为第一个用于治疗批准，成为第一个用于治疗ADAD症的药症的药物。物。36作用于胆碱能系统的药物5/26/2024多萘培齐多萘培齐n n于于l997l997年获年获FDAFDA批难，成为第二个用于治疗批难，成为第二个用于治疗ADAD症症的胆碱能酶抑制剂，每日口服一次，用药方便，的胆碱能酶抑制剂，每日口服一次，用药方便，而且不引起肝毒性。而且不引起肝毒性。37作用于胆碱能系统的药物5/26/2024雷沃斯的明雷沃斯的明n n雷沃斯的明是用于治疗雷沃斯的明是用于治疗ADAD症的第三个胆碱酯酶抑症的第三个胆碱酯酶抑制剂，于制剂，于19971997年上市。年上市。38作用于胆碱能系统的药物5/26/2024第二节第二节 抗胆碱药抗胆碱药n n 胆碱能神经系统兴奋性低下引起的病理状态胆碱能神经系统兴奋性低下引起的病理状态须用拟胆碱药治疗，胆碱能神经过度兴奋引起的须用拟胆碱药治疗，胆碱能神经过度兴奋引起的病理状态也需要药物治疗。解决这一问题的两种病理状态也需要药物治疗。解决这一问题的两种办法是抑制乙酰胆碱的生物合成或释放和阻止乙办法是抑制乙酰胆碱的生物合成或释放和阻止乙酰胆碱同受体的作用。酰胆碱同受体的作用。n n 虽然已经找到能抑制乙酰胆碱生物合成的化虽然已经找到能抑制乙酰胆碱生物合成的化合物，但还未能达到临床使用要求。目前临床使合物，但还未能达到临床使用要求。目前临床使用的抗胆碱药主要是阻断乙酰胆碱与胆碱受体的用的抗胆碱药主要是阻断乙酰胆碱与胆碱受体的相互作用，即胆碱受体拮抗剂。它不阻碍乙酰胆相互作用，即胆碱受体拮抗剂。它不阻碍乙酰胆碱在神经末梢的释放，但可以与胆碱受体结合，碱在神经末梢的释放，但可以与胆碱受体结合，阻碍乙酰胆碱同其受体相互作用，干扰由胆碱能阻碍乙酰胆碱同其受体相互作用，干扰由胆碱能神经传递引起的生理功能。神经传递引起的生理功能。39作用于胆碱能系统的药物5/26/2024抗胆碱药的分类抗胆碱药的分类n n 按作用部位和阻断受体亚型的不向，抗胆碱按作用部位和阻断受体亚型的不向，抗胆碱药可分为三类。药可分为三类。n n (1)M(1)M受体阻断剂受体阻断剂n n （2 2）N1N1受体阻断剂受体阻断剂n n （3 3）N2N2受体阻断剂受体阻断剂n n 40作用于胆碱能系统的药物5/26/2024(1)M受体阻断剂受体阻断剂n n 它能阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的它能阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的胆碱受体，呈现散大瞳孔加快心率，抑制腺体胆碱受体，呈现散大瞳孔加快心率，抑制腺体分泌，松弛平滑肌。临分泌，松弛平滑肌。临床上主要用于解痉止，也床上主要用于解痉止，也可散瞳。可散瞳。41作用于胆碱能系统的药物5/26/2024(2)Nl受体阻断剂受体阻断剂n n 又称神经节阻断药。在交感和副交感神经节它又称神经节阻断药。在交感和副交感神经节它能选择性地占据能选择性地占据N1N1受体控制的离子通道或与受体控制的离子通道或与N1N1受受体结合，稳定突触后膜，竞争性地阻碍递质乙酰体结合，稳定突触后膜，竞争性地阻碍递质乙酰胆碱与胆碱与N NI I受体结合，从而阻断神经冲动在神经节受体结合，从而阻断神经冲动在神经节中的传递。这类药物临床上中的传递。这类药物临床上主要用于治疗高血压主要用于治疗高血压。如美加明如美加明(Mecamylamine)(Mecamylamine)和樟磺咪芬和樟磺咪芬(TrMethaphan)(TrMethaphan)(见心血管系统药物一章见心血管系统药物一章)。42作用于胆碱能系统的药物5/26/2024(3)N2受体阻断剂受体阻断剂n n 阻止乙酰胆碱与神经肌肉终板膜上的阻止乙酰胆碱与神经肌肉终板膜上的N N 2 2受体受体结合，阻碍神经冲动的传递，引起骨骼肌的松弛，结合，阻碍神经冲动的传递，引起骨骼肌的松弛，临床作为外周性肌松药，临床作为外周性肌松药，用于全麻辅助药用于全麻辅助药。43作用于胆碱能系统的药物5/26/2024一、一、M胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂n n M M胆碱受体拮抗剂按结构可分为莨菪生物碱类胆碱受体拮抗剂按结构可分为莨菪生物碱类和合成类两种。和合成类两种。n n 1 1、莨菪生物碱类、莨菪生物碱类n n 2 2、合成类、合成类44作用于胆碱能系统的药物5/26/20241、莨菪生物碱类、莨菪生物碱类n n 莨菪生物碱是一类从茄科植物颠茄、曼陀罗、莨菪生物碱是一类从茄科植物颠茄、曼陀罗、莨菪、东莨菪和唐古特莨菪等植物中提取的生物莨菪、东莨菪和唐古特莨菪等植物中提取的生物碱，其中在临床上使用的主要有阿托品、东莨菪碱，其中在临床上使用的主要有阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱和樟柳碱碱、山莨菪碱和樟柳碱(Ani sodine)(Ani sodine)等。等。45作用于胆碱能系统的药物5/26/2024阿托品阿托品n n 是茄科植物中普遍是茄科植物中普遍存在的生物碱存在的生物碱(-)(-)莨莨菪碱的外消旋体，现菪碱的外消旋体，现已采用全合成法制备，已采用全合成法制备，临床用其硫酸盐，主临床用其硫酸盐，主要用于治疗各种内脏要用于治疗各种内脏绞痛等。绞痛等。46作用于胆碱能系统的药物5/26/2024东莨菪碱东莨菪碱n n 东莨菪碱是从分离东莨菪碱是从分离莨菪碱后剩余的母液莨菪碱后剩余的母液中分离得到，为左旋中分离得到，为左旋体，临床常用其氢溴体，临床常用其氢溴酸盐其解痉作用和酸盐其解痉作用和阿托品类似但对中阿托品类似但对中枢神经的抑制作用、枢神经的抑制作用、扩瞳及抑制腺体分泌扩瞳及抑制腺体分泌作用较阿托品强。作用较阿托品强。47作用于胆碱能系统的药物5/26/2024山莨菪碱和樟柳碱山莨菪碱和樟柳碱n n山莨菪碱和樟柳碱是山莨菪碱和樟柳碱是2020世纪世纪6060年代中国学者从糖古年代中国学者从糖古特莨菪中分离得到的天然产物，均为左族体，人工特莨菪中分离得到的天然产物，均为左族体，人工合成的山莨菪碱为外消旋体。山莨菪碱的作用弱干合成的山莨菪碱为外消旋体。山莨菪碱的作用弱干阿托品，但毒性较低，临床适用于胃肠绞痛、感染阿托品，但毒性较低，临床适用于胃肠绞痛、感染性中毒休克、脑血管痉挛等症的治疗。樟柳碱的作性中毒休克、脑血管痉挛等症的治疗。樟柳碱的作用较阿托品弱，毒性亦较小，适用于血管性头痛、用较阿托品弱，毒性亦较小，适用于血管性头痛、视网膜血管痉挛、震颤麻痹的治疗。视网膜血管痉挛、震颤麻痹的治疗。48作用于胆碱能系统的药物5/26/20242、合成类、合成类n n 颠茄生物碱类抗胆碱药由于药理作用广泛，颠茄生物碱类抗胆碱药由于药理作用广泛，临床应用时常引起多种不良反应，如口干、视力临床应用时常引起多种不良反应，如口干、视力模糊、心悸等。因此对阿托品进行结构改造，目模糊、心悸等。因此对阿托品进行结构改造，目的是寻找选择性高、作用强、毒性低的合成类抗的是寻找选择性高、作用强、毒性低的合成类抗胆碱药。胆碱药。49作用于胆碱能系统的药物5/26/2024阿托品结构改造阿托品结构改造n n 分析阿托品和乙酰胆碱的结构，发现两者很相分析阿托品和乙酰胆碱的结构，发现两者很相似，都有氨基醇酯结构，只是阿托品的酰基部分似，都有氨基醇酯结构，只是阿托品的酰基部分带有较大取代基带有较大取代基苯基，这对苯基，这对MM受体阻断功能十受体阻断功能十分重要。后来发现酯键并不是抗胆碱活性所必需，分重要。后来发现酯键并不是抗胆碱活性所必需，可以去掉，而氨基部分可以是叔胺也可以是季铵，可以去掉，而氨基部分可以是叔胺也可以是季铵，因此设计合成了多种叔胺类和季铵类抗胆碱药。因此设计合成了多种叔胺类和季铵类抗胆碱药。50作用于胆碱能系统的药物5/26/2024(1)叔胺类叔胺类n n 叔胺类叔胺类MM受体阻断剂的解痉作用较明显，同时受体阻断剂的解痉作用较明显，同时也具有抑制胃酸分泌作用。该类药物品种较多，也具有抑制胃酸分泌作用。该类药物品种较多，如贝那替嗪如贝那替嗪(又名胃复康又名胃复康)、阿地芬宁、苯海索、丙、阿地芬宁、苯海索、丙环定、吡哌立登等。环定、吡哌立登等。51作用于胆碱能系统的药物5/26/2024n n 苯海索、丙环定和吡啶立登属于双环丙醇胺苯海索、丙环定和吡啶立登属于双环丙醇胺类，没有酯的结构。因其疏水性大，更易进入中类，没有酯的结构。因其疏水性大，更易进入中枢，为中枢性抗胆碱药，抑制中枢内乙酰胆碱的枢，为中枢性抗胆碱药，抑制中枢内乙酰胆碱的作用，可治疗帕金森症引起的震颐、肌肉强直和作用，可治疗帕金森症引起的震颐、肌肉强直和运动功能障碍。运动功能障碍。52作用于胆碱能系统的药物5/26/2024哌仑西平、替仑两平哌仑西平、替仑两平n n 哌仑西平、替仑两平等是近年来发现的选择性哌仑西平、替仑两平等是近年来发现的选择性MMl l受体拮抗剂，为含内酰胺的三环化合物，属叔胺受体拮抗剂，为含内酰胺的三环化合物，属叔胺类。可选择性的作用于胃肠道类。可选择性的作用于胃肠道MM1 1受体，抑制胃酸、受体，抑制胃酸、胃蛋白酶的分泌，对胃及十二指肠溃疡疗效显著，胃蛋白酶的分泌，对胃及十二指肠溃疡疗效显著，副作用较小。副作用较小。53作用于胆碱能系统的药物5/26/2024（2）季铵类）季铵类n n 季铵类药物因不易通过血脑屏障，因此对中枢副季铵类药物因不易通过血脑屏障，因此对中枢副作用减少。该类药物对胃肠道平滑肌的解痉作用作用减少。该类药物对胃肠道平滑肌的解痉作用较强，并有不同程度的神经节阻断作用。较强，并有不同程度的神经节阻断作用。54作用于胆碱能系统的药物5/26/20243、构效关系、构效关系 1、R1和和R2部分为较大基团，通过疏水性力或范德华力部分为较大基团，通过疏水性力或范德华力与与M受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。当受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。当R1和和R2为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性，为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性，尤其尤其两个环不一样时活性更好两个环不一样时活性更好。但环状基团不能过大，如。但环状基团不能过大，如R1和和R2为萘基时则无活性。为萘基时则无活性。55作用于胆碱能系统的药物5/26/20242、R3可以是可以是H，OH，CH2OH或或CONH2。由于。由于R3为为OH或或CH2OH时，可通过形成氢键使与受体结合增强，时，可通过形成氢键使与受体结合增强，比比R3为为H时抗胆碱活性强，所以大多数时抗胆碱活性强，所以大多数M受体强效拮抗受体强效拮抗剂的剂的R3为为OH。56作用于胆碱能系统的药物5/26/2024合成合成M受体拮抗剂的构效关系受体拮抗剂的构效关系3 3、多数抗胆碱药结构中的、多数抗胆碱药结构中的X X是酯键是酯键-COO-COO-，但，但酯基并不是抗胆碱活性所必需的，酯基并不是抗胆碱活性所必需的，X X可是可是-O-O-或去掉或去掉57作用于胆碱能系统的药物5/26/2024合成合成M受体拮抗剂的构效关系受体拮抗剂的构效关系4 4、氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。、氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。R4R4、R5R5通常通常以甲基、乙基或异丙基等较小的烷基为好。以甲基、乙基或异丙基等较小的烷基为好。N N上取上取代基也可形成杂环。代基也可形成杂环。5 5、环取代基到氨基氮原子之间的距离，以、环取代基到氨基氮原子之间的距离，以n=2n=2为最好，为最好，碳链长度一般在碳链长度一般在2424个碳原子之间，再延长碳链则个碳原子之间，再延长碳链则活性降低或消失。活性降低或消失。58作用于胆碱能系统的药物5/26/2024M胆碱受体拮抗剂的结构特点胆碱受体拮抗剂的结构特点n nMM胆碱受体拮抗剂的结构具有以下共同特点：胆碱受体拮抗剂的结构具有以下共同特点：n n分子的一端为正离子基团，与受体的负离子部分子的一端为正离子基团，与受体的负离子部位综合；位综合；n n分子的另一端为较大的环状基团，该基团可通分子的另一端为较大的环状基团，该基团可通过范德华力或疏水力和受体结合，阻断乙酰胆碱过范德华力或疏水力和受体结合，阻断乙酰胆碱与受体的结合；与受体的结合；n n这两端由一定长度的结构单元这两端由一定长度的结构单元(如酯基如酯基)相连接；相连接；n n分子中存在羟基可以增强约物和受体的结合力。分子中存在羟基可以增强约物和受体的结合力。59作用于胆碱能系统的药物5/26/2024二、二、N1受体拮抗剂受体拮抗剂n n N N1 1胆碱受体拮抗剂又称神经节阻断药，主要胆碱受体拮抗剂又称神经节阻断药，主要是阻断是阻断N N1 1胆碱受体，切断神经冲动的传导，使血胆碱受体，切断神经冲动的传导，使血管舒张，导致血压下降，管舒张，导致血压下降，用于高血压的治疗用于高血压的治疗。由。由于近年来出现了许多优秀的抗高血压药，神经节于近年来出现了许多优秀的抗高血压药，神经节阻断药物已较少使用。阻断药物已较少使用。60作用于胆碱能系统的药物5/26/2024三、三、N2胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂n n N N2 2胆碱受体拮抗剂根据作用机制的不同可分胆碱受体拮抗剂根据作用机制的不同可分为非去极化型和去极化型两大类为非去极化型和去极化型两大类n n 1 1非去极化性药物非去极化性药物n n 非去极化型药物可和乙酰胆碱竞争性地与骨骼非去极化型药物可和乙酰胆碱竞争性地与骨骼肌运动终板后膜上的肌运动终板后膜上的N N2 2受体结合，结合后它们本受体结合，结合后它们本身并不产生去极化作用，但能阻断乙酰胆碱的去身并不产生去极化作用，但能阻断乙酰胆碱的去极化作用，从而使骨骼肌松弛。此类药物又称为极化作用，从而使骨骼肌松弛。此类药物又称为竞争性竞争性肌松药肌松药，临床上肌松药多为此类。，临床上肌松药多为此类。n n 非去极化型药物按来源又可分为：非去极化型药物按来源又可分为：n n （1 1）生物碱类）生物碱类n n （2 2）合成类）合成类61作用于胆碱能系统的药物5/26/2024（1）生物碱类）生物碱类n n 最早用于临床的肌松药是最早用于临床的肌松药是19351935年从南美洲产的防己年从南美洲产的防己科植物中提取出的有效成分科植物中提取出的有效成分右旋氯化筒箭毒碱右旋氯化筒箭毒碱，广泛，广泛用作肌松药和辅助麻醉药，但由于其有麻痹呼吸肌的用作肌松药和辅助麻醉药，但由于其有麻痹呼吸肌的危险，已少用。后来将简箭毒碱用碘甲烷季铵化，得危险，已少用。后来将简箭毒碱用碘甲烷季铵化，得到碘二甲箭毒碱，为双季铵结构，肌松作用增加到碘二甲箭毒碱，为双季铵结构，肌松作用增加9 9倍，倍，为临床使用的肌松药。为临床使用的肌松药。62作用于胆碱能系统的药物5/26/2024生物碱类生物碱类n n 中国学者从防己科植物中发现了一些肌松作中国学者从防己科植物中发现了一些肌松作用良好的药物，包括左旋筒箭毒碱、汉防己甲素用良好的药物，包括左旋筒箭毒碱、汉防己甲素等，将它们分别季铵化，则得到氯甲左箭毒和粉等，将它们分别季铵化，则得到氯甲左箭毒和粉肌松，均有很强的肌肉松弛作用。肌松，均有很强的肌肉松弛作用。63作用于胆碱能系统的药物5/26/2024锡肌松锡肌松n n 此外从中草药锡生藤中分离出锡生碱，经季铵此外从中草药锡生藤中分离出锡生碱，经季铵化得到锡肌松化得到锡肌松(傣肌松，物傣肌松，物)，其作用与右旋筒箭毒，其作用与右旋筒箭毒碱相似，并有一定的镇痛作用。碱相似，并有一定的镇痛作用。64作用于胆碱能系统的药物5/26/2024（2）合成类）合成类n n 由于植物资源有限，而且生物碱类有一定的副由于植物资源有限，而且生物碱类有一定的副作用，因而寻找合成代用品。分析上述生物碱类肌作用，因而寻找合成代用品。分析上述生物碱类肌松药的结构特点，松药的结构特点，n n 均为双季铵结构，均为双季铵结构，n n 两个季铵氮原子相隔两个季铵氮原子相隔10-1210-12个原子，个原子，n n 而且多数还含有苄基四氢异喹啉的结构，而且多数还含有苄基四氢异喹啉的结构，n n因此设计并合成了一系列对称的因此设计并合成了一系列对称的1-1-苄基四氢异喹啉苄基四氢异喹啉类药物，类药物，65作用于胆碱能系统的药物5/26/2024苯磺酸阿曲库铵苯磺酸阿曲库铵n n 如苯磺酸阿曲库铵如苯磺酸阿曲库铵(Atracurt MmB6sylate)(Atracurt MmB6sylate)为新为新的双季铵类肌松药，其作用和有旋氯化筒箭毒碱的双季铵类肌松药，其作用和有旋氯化筒箭毒碱相当，由于其在体内经相当，由于其在体内经HofmannHofmann消除和酯代谢，消除和酯代谢，治疗剂量时不影响心、肝、肾功能，副作用小，治疗剂量时不影响心、肝、肾功能，副作用小，临床主要用作全身麻醉的辅助药。临床主要用作全身麻醉的辅助药。66作用于胆碱能系统的药物5/26/2024合成类合成类n n临床应用的此类药物还有多库氯铵，为一强效、临床应用的此类药物还有多库氯铵，为一强效、长效、起效慢的肌松药；米库氯铵是一个短效肌长效、起效慢的肌松药；米库氯铵是一个短效肌松药，两者均较安全。松药，两者均较安全。67作用于胆碱能系统的药物5/26/20242、去极化型药物、去极化型药物n n 去极化型药物与骨骼肌运动终极板膜上的去极化型药物与骨骼肌运动终极板膜上的N N2 2胆胆碱受体结合，激动受体，使终板膜及邻近细胞膜碱受体结合，激动受体，使终板膜及邻近细胞膜长时间去极化，从而使终板对乙酰胆碱的反应降长时间去极化，从而使终板对乙酰胆碱的反应降低，导致骨骼肌松弛。抗胆碱酯酶药不仅不能对低，导致骨骼肌松弛。抗胆碱酯酶药不仅不能对抗此类肌松药，反而能加强作用。抗此类肌松药，反而能加强作用。68作用于胆碱能系统的药物5/26/2024去极化型药物结构特点去极化型药物结构特点n n去极化型肌松药是通过对氯筒箭毒碱的构效关系去极化型肌松药是通过对氯筒箭毒碱的构效关系的研究而设计的一系列结构较简单的双季铵化合的研究而设计的一系列结构较简单的双季铵化合物，通式为：物，通式为：两个季铵氮原子间的距离对肌松作用有重要影响，只两个季铵氮原子间的距离对肌松作用有重要影响，只有当有当n n912912时，距离为时，距离为1.31.5nm1.31.5nm，才呈现箭毒样作用。，才呈现箭毒样作用。69作用于胆碱能系统的药物5/26/2024氯琥珀胆碱氯琥珀胆碱n n如十烃溴铵曾用于临床，由于缺点较多，现已不如十烃溴铵曾用于临床，由于缺点较多，现已不用。后来发现碳链中的亚甲基被氧或硫原子取代用。后来发现碳链中的亚甲基被氧或硫原子取代的双季铵化合物也有肌肉松弛作用，如氯琥珀胆的双季铵化合物也有肌肉松弛作用，如氯琥珀胆碱，由于其结构中含有酯键，易被体内血浆中胆碱，由于其结构中含有酯键，易被体内血浆中胆碱酯酶水解失活，持续时间短，易于控制。碱酯酶水解失活，持续时间短，易于控制。70作用于胆碱能系统的药物5/26/2024