非甾体抗炎药的胃肠道损伤课件

非甾体抗炎药的胃肠道损伤非甾体抗炎药的胃肠道损伤山东省泰山医院曲宝戈非甾体抗炎药的胃肠道损伤山东省泰山医院1 1Non-steroidal anti-nflammatory drugs (NSAIDs)全球处方量全球处方量第一第一一亿五千万人一亿五千万人药物不良反应药物不良反应:占三分之一占三分之一Non-steroidal anti-nflammatory2 2NSAIDs的作用机制的作用机制COX-1：维持胃肠道黏膜完整：维持胃肠道黏膜完整 调节肾血流量调节肾血流量COX-2：表达在炎症部位巨噬：表达在炎症部位巨噬 细胞、成纤维细胞、细胞、成纤维细胞、上皮细胞和内皮细胞上皮细胞和内皮细胞COX-3：COX-2的异构体NSAIDs的作用机制COX-1：维持胃肠道黏膜完整3 3NSAIDs的作用机制的作用机制n n抗炎、镇痛、退热、抗血小板聚集抗炎、镇痛、退热、抗血小板聚集n n 解除氧化磷酸化偶联解除氧化磷酸化偶联解除氧化磷酸化偶联解除氧化磷酸化偶联;n n 从血浆蛋白里置换出内源性抗炎多肽从血浆蛋白里置换出内源性抗炎多肽从血浆蛋白里置换出内源性抗炎多肽从血浆蛋白里置换出内源性抗炎多肽;n n 抑制溶酶体酶释放抑制溶酶体酶释放抑制溶酶体酶释放抑制溶酶体酶释放;n n 抑制补体活化抑制补体活化抑制补体活化抑制补体活化;n n 拮抗激酶活性及其产生拮抗激酶活性及其产生拮抗激酶活性及其产生拮抗激酶活性及其产生;n n 抑制氧自由基产生抑制氧自由基产生抑制氧自由基产生抑制氧自由基产生;n n抑制白细胞聚集和黏附抑制白细胞聚集和黏附抑制白细胞聚集和黏附抑制白细胞聚集和黏附NSAIDs的作用机制抗炎、镇痛、退热、抗血小板聚集4 4NSAIDs的种类的种类n n非选择性COX抑制剂:阿司匹林、布洛芬、吲哚美辛阿司匹林、布洛芬、吲哚美辛,萘普生萘普生n n选择性COX-2 抑制剂:塞来昔布、伐地考昔、罗非昔布等塞来昔布、伐地考昔、罗非昔布等NSAIDs的种类非选择性COX抑制剂:5 5非选择非选择NSAID相关胃肠道损伤相关胃肠道损伤食管：食管：食管炎食管炎 食管溃疡食管溃疡 食管狭窄食管狭窄胃及十二指肠胃及十二指肠：溃疡溃疡糜烂糜烂小肠：小肠：溃疡，糜烂溃疡，糜烂 蛋白丢失蛋白丢失狭窄狭窄结肠：结肠：非特异性结肠炎非特异性结肠炎加重溃疡性结肠炎加重溃疡性结肠炎及克罗恩病及克罗恩病非选择NSAID相关胃肠道损伤食管：食管炎胃及十二指肠：溃疡6 6非选择非选择NSAID胃肠道损伤胃肠道损伤消化道消化道症状症状黏膜黏膜炎症炎症溃疡溃疡形成形成消化道消化道出血出血消化道消化道穿孔穿孔住住 院院死亡非选择NSAID胃肠道损伤消化道黏膜溃疡消化道出血消化道住 7 7非选择非选择NSAID胃肠道损伤机制胃肠道损伤机制黏液黏液-碳酸氢盐屏障碳酸氢盐屏障细胞更新和修复细胞更新和修复黏膜血流黏膜血流表皮生长因子表皮生长因子前列腺素+非选择NSAID胃肠道损伤机制黏液-碳酸氢盐屏障前列腺素+8 8n n抑制抑制抑制抑制COXCOX的产生的产生的产生的产生,内源性的内源性的内源性的内源性的PG(PGE1PG(PGE1、PGE2PGE2和和和和PGEI2)PGEI2)n n干扰表皮生长因子合成干扰表皮生长因子合成干扰表皮生长因子合成干扰表皮生长因子合成n n 通过白三烯诱发中性粒细胞黏附致内皮细胞通过白三烯诱发中性粒细胞黏附致内皮细胞通过白三烯诱发中性粒细胞黏附致内皮细胞通过白三烯诱发中性粒细胞黏附致内皮细胞使血管收缩使局部血流减少使血管收缩使局部血流减少使血管收缩使局部血流减少使血管收缩使局部血流减少n n抑制氧化磷酸过程抑制氧化磷酸过程抑制氧化磷酸过程抑制氧化磷酸过程,使使使使ATPATP合成减少合成减少合成减少合成减少,黏膜通黏膜通黏膜通黏膜通透性增加透性增加透性增加透性增加n n通过影响细胞内能量代谢诱导胃肠道细胞凋通过影响细胞内能量代谢诱导胃肠道细胞凋通过影响细胞内能量代谢诱导胃肠道细胞凋通过影响细胞内能量代谢诱导胃肠道细胞凋亡亡亡亡.非选择非选择NSAID胃肠道损伤机制胃肠道损伤机制-全身损害全身损害抑制COX的产生,内源性的PG(PGE1、PGE2和PGE9 9黏液黏液-碳酸氢盐碳酸氢盐细胞更新和修复细胞更新和修复黏膜血流黏膜血流表皮生长因子表皮生长因子上皮细胞凋亡黏液-碳酸氢盐细胞更新和修复黏膜血流表皮生长因子上皮细胞凋亡1010非选择非选择NSAID胃肠道损伤机制胃肠道损伤机制-局部损害局部损害局部损害局部损害n n通过通过“离子捕获离子捕获”(iron traping)过程过程对黏膜细胞直接损伤增加氢离子反渗对黏膜细胞直接损伤增加氢离子反渗.n n干扰细胞能量代谢干扰细胞能量代谢,引起细胞通透性改引起细胞通透性改变和离子转运抑制变和离子转运抑制.n n降低黏液层疏水性降低黏液层疏水性,在局部引起胃黏膜在局部引起胃黏膜浅表损害浅表损害,表现为黏膜下出血和糜烂。表现为黏膜下出血和糜烂。非选择NSAID胃肠道损伤机制-局部损害通过“离子1111非选择NSAIDs胃粘膜损伤的扫描电镜观察李兆申,许国铭等.胃粘膜损伤与保护基础与临床，P477-9正常胃粘膜正常胃粘膜上皮细胞上皮细胞非选择NSAIDs胃粘膜损伤的扫描电镜观察李兆申,许国铭等1212非选择非选择NSAID相关食管损伤相关食管损伤n n239 admissions for UGI hemorrhage239 admissions for UGI hemorrhagen n急性坏死性食管炎急性坏死性食管炎急性坏死性食管炎急性坏死性食管炎1616例例例例n n食管弥漫性损伤，以中下段为著食管弥漫性损伤，以中下段为著食管弥漫性损伤，以中下段为著食管弥漫性损伤，以中下段为著n n呕血，黑便，胸痛呕血，黑便，胸痛呕血，黑便，胸痛呕血，黑便，胸痛n n均合并其他疾病均合并其他疾病均合并其他疾病均合并其他疾病-J Gastroenterol 2006;41:193197J Gastroenterol 2006;41:193197非选择NSAID相关食管损伤239 admissions f1313非选择非选择NSAID胃十二指肠损伤胃十二指肠损伤 -Postgrad Med J Postgrad Med J 2001;2001;7777:8288:8288消化道消化道症状症状黏膜黏膜炎症炎症溃疡溃疡形成形成消化道消化道出血出血消化道消化道穿孔穿孔住住 院院死亡14%25%60%1/100-1/500每年每年RR 3.09,1/50 1/150每年每年1/1000-1/5000每年每年RR 7.62RR 5.93,非选择NSAID胃十二指肠损伤 1414非选择非选择NSAID胃十二指肠损伤胃十二指肠损伤非选择NSAID胃十二指肠损伤1515非选择非选择NSAID胃十二指肠损伤胃十二指肠损伤n n713 713 例尸检结果例尸检结果非选择NSAID胃十二指肠损伤713 例尸检结果1616非选择非选择NSAID小肠损伤小肠损伤 传统传统传统传统NSAIDsNSAIDs一周发生率一周发生率一周发生率一周发生率50%-70%50%-70%n n溃疡溃疡n n狭窄狭窄n n蛋白丢失蛋白丢失n n贫血及低蛋白贫血及低蛋白(每天每天失血失血49ml)非选择NSAID小肠损伤 传统NSAIDs一周发生率51717双氯芬酸引起小肠损伤双氯芬酸引起小肠损伤n n服双氯芬酸缓释剂服双氯芬酸缓释剂2 2周，周，6868-75-75健康受试健康受试者可发现小肠损伤的生化和内镜检查的直接者可发现小肠损伤的生化和内镜检查的直接证据。证据。n n3030名受试者（名受试者（名受试者（名受试者（7575）出现重复的钙卫蛋白浓）出现重复的钙卫蛋白浓）出现重复的钙卫蛋白浓）出现重复的钙卫蛋白浓度增加，超过正常上限度增加，超过正常上限度增加，超过正常上限度增加，超过正常上限n n2727例（例（例（例（6868）有病理损伤，）有病理损伤，）有病理损伤，）有病理损伤，1515例（例（例（例（3838）损伤超过一处损伤超过一处损伤超过一处损伤超过一处双氯芬酸引起小肠损伤服双氯芬酸缓释剂2周，68-75健康1818非选择非选择NSAID小肠损伤小肠损伤严重狭窄严重狭窄20042004年年年年6 6月月月月EULAREULAR报道：报道：报道：报道：传统传统传统传统NSAIDsNSAIDs造成不可逆的小肠损伤造成不可逆的小肠损伤造成不可逆的小肠损伤造成不可逆的小肠损伤小肠多发狭窄的风险小肠多发狭窄的风险小肠多发狭窄的风险小肠多发狭窄的风险“这种隔膜从未在其他疾病中发现，这种隔膜从未在其他疾病中发现，仅见于传统仅见于传统NSAIDsNSAIDs相关疾病相关疾病”-英国消化疾病专家英国消化疾病专家BjarnasonBjarnason非选择NSAID小肠损伤严重狭窄2004年6月EULAR报1919非甾体抗炎药的胃肠道损伤课件2020非甾体抗炎药的胃肠道损伤课件2121非甾体抗炎药的胃肠道损伤课件2222非甾体抗炎药的胃肠道损伤课件2323非甾体抗炎药的胃肠道损伤课件2424病例病例:性别：女。年龄：64岁。主诉：间断呕吐3年，加重20余天。3年前无明显诱因出现呕吐，呕吐物为黄绿色水样物，每隔10分钟1次。此后仍间断发作上述症状，平均2-3个月1次，每次发作呕吐1次到10余次不等。病例:性别：女。2525现病史现病史n n20余天前无明显诱因再次出现呕吐。n n非喷射性，约1次小时，呕吐物为黄绿色水样物，无鲜血及咖啡样物。n n有排气、排便，不伴腹痛、发热、胸闷、心悸、头痛等。n n持续20余小时后好转，患者可以进半流食。现病史20余天前无明显诱因再次出现呕吐。2626n n体重3年来下降10kg。n n类风湿关节炎15年，长期服用抗风湿药物，包括激素及NSAIDs类药物。体重3年来下降10kg。2727胃镜检查胃镜检查胃镜检查2828腹部腹部CT腹部CT2929鼻胃镜检查鼻胃镜检查 2009-2-19鼻胃镜检查 2009-2-193030非选择非选择NSAID相关结肠损伤相关结肠损伤n n非特异性结肠炎:腹部不适、血性腹泻、消瘦n n原有炎症性肠病加重非选择NSAID相关结肠损伤非特异性结肠炎:腹部不适、血性腹3131相关胃肠道不良事件死亡率高死亡率高非选择性NSAIDs 所致GI损害美国某些疾病死亡率数据（1999）1死亡人数(n)Hodgkin病宫颈癌哮喘多发性骨髓瘤艾滋病白血病25,000020,00015,00010,0005000美国：每年约有美国：每年约有美国：每年约有美国：每年约有16,50016,500人死于非选择性人死于非选择性人死于非选择性人死于非选择性NSAIDsNSAIDs所致胃肠道不良所致胃肠道不良所致胃肠道不良所致胃肠道不良事件事件事件事件 1 1英国：每年约有英国：每年约有英国：每年约有英国：每年约有2,2302,230例死亡与使用非选择性例死亡与使用非选择性例死亡与使用非选择性例死亡与使用非选择性NSAIDsNSAIDs有关有关有关有关 2 21.Singh G,Triadafilopoulos G.J Rheumatol.1999;26(suppl 56):18-24.2.Blower AL et al.Aliment Pharmacol Ther.1997;11:283-291.n3相关胃肠道不良事件死亡率高非选择性NSAIDs 所致GI损害3232美国每年死于胃损害并发症者有美国每年死于胃损害并发症者有美国每年死于胃损害并发症者有美国每年死于胃损害并发症者有260026002000020000人人人人仅用于治疗胃损害及并发症的费用达仅用于治疗胃损害及并发症的费用达仅用于治疗胃损害及并发症的费用达仅用于治疗胃损害及并发症的费用达3939亿美元亿美元亿美元亿美元英国每年约英国每年约英国每年约英国每年约1200012000名名名名NSAIDNSAID相关溃疡出血，死亡率相关溃疡出血，死亡率相关溃疡出血，死亡率相关溃疡出血，死亡率1010全球每天约有全球每天约有全球每天约有全球每天约有3 3千万千万千万千万人使用人使用人使用人使用NSAIDNSAID，美国每年就有美国每年就有美国每年就有美国每年就有7 71010亿张亿张亿张亿张NSAIDNSAID处方处方处方处方美国美国美国美国14001400万万万万骨关节炎病人长期服用骨关节炎病人长期服用骨关节炎病人长期服用骨关节炎病人长期服用NSAIDNSAIDVs美国每年死于胃损害并发症者有260020000人全球每天约3333 我国的数字推算我国的数字推算 风湿病患病率风湿病患病率风湿病患病率风湿病患病率 RARA：0.32%0.36%0.32%0.36%AS AS：0.26%0.26%OA OA：（：（：（：（6060岁）岁）岁）岁）44.3%44.3%（汕头）（汕头）（汕头）（汕头）42.0%42.0%（上海）（上海）（上海）（上海）其他疾病：痛风，其他疾病：痛风，其他疾病：痛风，其他疾病：痛风，RSRS，PSA PSA，SLESLE1，300，000，000？我国的数字推算 风湿病患病率1，300，000，03434非选择非选择NSAID胃肠道损伤胃肠道损伤 -被低估的危害被低估的危害n n国内文献报道：住院的上消化道出血患国内文献报道：住院的上消化道出血患者中占者中占10%25%n n我院病历记载资料：我院病历记载资料：89年：年：8.9%n n 99年：年：14%n n 04年年05年：年：22.4%同期实时调查：同期实时调查：34%非选择NSAID胃肠道损伤 -3535非选择非选择NSAID相关出血更具威胁相关出血更具威胁北医三院资料非选择NSAID相关出血更具威胁北医三院资料3636非选择非选择NSAID相关出血更具威胁相关出血更具威胁止血治疗无效止血治疗无效的危险因素的危险因素-Logistic回归回归年龄、伴冠心病年龄、伴冠心病、高血压、高血压、NSAIDs服药史服药史、血小板计数血小板计数低、低、BUN升高、重度贫血升高、重度贫血北医三院资料非选择NSAID相关出血更具威胁止血治疗无效的危险因素-3737非选择非选择NSAID胃肠道损伤的临床特点胃肠道损伤的临床特点n n无痛性无痛性n n更多以并发症出现更多以并发症出现n n溃疡严重溃疡严重n n合并多种疾病合并多种疾病n n溃疡愈合率低溃疡愈合率低n n预后差、死亡率较高预后差、死亡率较高非选择NSAID胃肠道损伤的临床特点无痛性3838胃肠损害的特点损害的特点-隐匿性强、后果严重隐匿性强、后果严重n n高达高达高达高达81%81%的患者在严重发作前无明显征兆的患者在严重发作前无明显征兆的患者在严重发作前无明显征兆的患者在严重发作前无明显征兆 1 1n n每年胃肠道事件相关的每年胃肠道事件相关的每年胃肠道事件相关的每年胃肠道事件相关的死亡率死亡率死亡率死亡率：OA-0.1%OA-0.1%；RA-0.2%RA-0.2%1 11.Singh G,et al.Arch Intern Med.1996;156:1530-1536.2.Armstrong CP et al.：Gut 2（5）：527，1987.3.塩川優一等：风湿病31（1）：96，19914.矢島弘嗣等：Ther Res 27（6）：1211，2006英国流行病学调查21987年有有自自觉症状症状5858无无自自觉症状症状美国国际分组研究11996年5959无无自自觉症状症状有有自自觉症状症状奈良县立医科大学调查42006年有有自自觉症状症状8181无无自自觉症状症状5555无无自自觉症状症状有有自自觉症状症状日本风湿病财团调查31991年胃肠损害的特点-高达81%的患者在严重发作前无明显征兆 3939非选择非选择NSAIDs NSAIDs 相关胃肠道损伤的危险因素相关胃肠道损伤的危险因素n n年龄：特别是年龄：特别是年龄：特别是年龄：特别是7070岁以上者岁以上者岁以上者岁以上者n n既往有溃疡病史或并发症史既往有溃疡病史或并发症史既往有溃疡病史或并发症史既往有溃疡病史或并发症史n n治疗最初治疗最初治疗最初治疗最初3 3个月个月个月个月n n吸烟吸烟吸烟吸烟n n合并心血管和呼吸系统疾病合并心血管和呼吸系统疾病合并心血管和呼吸系统疾病合并心血管和呼吸系统疾病n n其他合并用药：激素，抗凝剂其他合并用药：激素，抗凝剂其他合并用药：激素，抗凝剂其他合并用药：激素，抗凝剂n n大剂量用药或多种大剂量用药或多种大剂量用药或多种大剂量用药或多种 NSAID NSAID合用合用合用合用n n幽门螺杆菌感染幽门螺杆菌感染幽门螺杆菌感染幽门螺杆菌感染非选择NSAIDs 相关胃肠道损伤的危险因素年龄：特别是74040幽门螺杆菌幽门螺杆菌 n n非特异性NSAIDs服用者n n根除幽门螺杆菌者内镜下溃疡7.3%n n未根除者13.3%n n根除者溃疡发病RR=0.43国人成人幽门螺杆菌感染率国人成人幽门螺杆菌感染率50%70%幽门螺杆菌 非特异性NSAIDs服用者国人成人幽门螺杆菌感染4141非选择非选择NSAIDs NSAIDs 相关胃肠道损伤的相关胃肠道损伤的 预防和治疗预防和治疗 治疗治疗治疗治疗n n如可能则停用、减量或换用其他如可能则停用、减量或换用其他如可能则停用、减量或换用其他如可能则停用、减量或换用其他 NSAIDs NSAIDsn n不能停药者应用抑酸剂治疗：大剂量不能停药者应用抑酸剂治疗：大剂量不能停药者应用抑酸剂治疗：大剂量不能停药者应用抑酸剂治疗：大剂量H2H2受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂或质子泵抑制剂或质子泵抑制剂或质子泵抑制剂或质子泵抑制剂 预防预防预防预防：n n避免或减少上述高危因素：避免或减少上述高危因素：避免或减少上述高危因素：避免或减少上述高危因素：n n存在高危因素则合用合成前列腺素制剂或抑酸剂存在高危因素则合用合成前列腺素制剂或抑酸剂存在高危因素则合用合成前列腺素制剂或抑酸剂存在高危因素则合用合成前列腺素制剂或抑酸剂n n应用应用应用应用COX-2COX-2抑制剂抑制剂抑制剂抑制剂n n根除幽门螺杆菌根除幽门螺杆菌根除幽门螺杆菌根除幽门螺杆菌非选择NSAIDs 相关胃肠道损伤的 预防和治4242placeboesomeprazole20 mg once dailyn=192esomeprazole40 mg once dailyn=192-12.3%5.2%4.4%NSAID应用第六个月应用第六个月GU和和/或或DU累积发生率累积发生率(%)n n研究显示：研究显示：研究显示：研究显示：PPIPPIPPIPPI能够有效预防能够有效预防能够有效预防能够有效预防NSAIDsNSAIDsNSAIDsNSAIDs溃疡溃疡溃疡溃疡n n但是但是但是但是PPIPPIPPIPPI作为预防用药，应考虑药物经济学问题作为预防用药，应考虑药物经济学问题作为预防用药，应考虑药物经济学问题作为预防用药，应考虑药物经济学问题联合应用抑酸药物联合应用抑酸药物PPIPPIScheiman et al 2003placeboesomeprazole20 mg once 4343Cox-2抑制剂的临床应用抑制剂的临床应用西乐葆与双氯芬酸在西乐葆与双氯芬酸在西乐葆与双氯芬酸在西乐葆与双氯芬酸在OAOA和和和和RARA中的应用中的应用中的应用中的应用:3 3项随机研究分析项随机研究分析项随机研究分析项随机研究分析 上消化道耐受性研究上消化道耐受性研究上消化道耐受性研究上消化道耐受性研究 M McKenna et al 2002:Study designscKenna et al 2002:Study designsCox-2抑制剂的临床应用西乐葆与双氯芬酸在OA和RA中的4444塞来昔布胃肠道耐受性好塞来昔布胃肠道耐受性好塞来昔布塞来昔布上消化道症状累积性证据比双氯芬酸双氯芬酸低低37%天塞来昔布 100mg Bid(n=545)安慰剂(n=200)双氯芬酸 50mg Bid(n=341);Tid(n=199)1816141210864203691215182124273033363942总体P=.007.塞来昔布vs双氯芬酸:P=.002.塞来昔布vs安慰剂:P=.422.安慰剂vs双氯芬酸:P=.157.累积性证据*(%)*用Kaplan-Meier法进行时间-时间分析McKenna F et al.Clin Exp Rheumatol.2002;20:35-43.上消化道症状累积性证据指腹痛、恶心和消化不良等上消化道症状累积性证据指腹痛、恶心和消化不良等塞来昔布胃肠道耐受性好塞来昔布上消化道症状累积性证据比双氯芬4545塞来昔布塞来昔布因因因因胃肠道不良事件的停药率明显胃肠道不良事件的停药率明显胃肠道不良事件的停药率明显胃肠道不良事件的停药率明显低于低于低于低于双氯芬酸双氯芬酸双氯芬酸双氯芬酸安慰剂塞来昔布100 mg Bid双氯芬酸50 mg Bid/Tid患者比率(%)塞来昔布200 mg Bid双氯芬酸75 mg BidOA 患者RA 患者*P.05 vs双氯芬酸P.001 vs 双氯芬酸1.McKenna F et al.Clin Exp Rheumatol.2002;20:35-43.塞来昔布胃肠道耐受性好塞来昔布胃肠道耐受性好塞来昔布因胃肠道不良事件的停药率明显低于双氯芬酸安慰剂塞来昔4646健康志愿者 (%)安慰剂(n=32)塞来昔布100mg Bid(n=32)萘普生500mg Bid(n=32)塞来昔布200mg Bid(n=32)19%*P=.011 与其它所有治疗相比1.Simon LS,et al.Arthritis Rheum.1998;41:1591-1602.萘普生萘普生萘普生萘普生1 1周周周周，即有即有即有即有19%19%的健康志愿者出现的健康志愿者出现的健康志愿者出现的健康志愿者出现镜下胃溃疡镜下胃溃疡镜下胃溃疡镜下胃溃疡 1 1塞来昔布内镜下溃疡发生率低塞来昔布内镜下溃疡发生率低健康志愿者 (%)安慰剂塞来昔布萘普生塞来昔布19%*P4747低7倍Scheiman JM et al.Clin Gastroenterol Hepatol.2004;2:290-295.塞来昔布200mg/d(n=23)塞来昔布塞来昔布上消化道内镜下溃疡发生率比上消化道内镜下溃疡发生率比布洛芬布洛芬布洛芬布洛芬低低低低7 7倍倍倍倍患者百分比(%)安慰剂布洛芬1200mg/d(n=26)*塞来昔布塞来昔布内镜下溃疡发生率低塞来昔布内镜下溃疡发生率低塞来昔布和OTC剂量的布洛芬比较：10天试验低7倍Scheiman JM et al.Clin Gas4848塞来昔布塞来昔布塞来昔布塞来昔布+ASA+ASA内镜下溃疡发生率内镜下溃疡发生率内镜下溃疡发生率内镜下溃疡发生率低于低于低于低于非选择非选择非选择非选择性性性性NSAIDs+ASANSAIDs+ASA Reference:1.Goldstein JL et al.Gastroenterol.1999;116:A174.Abstract G0759.溃疡发生率(%)安慰剂+ASA(n=20)塞来昔布+ASA(n=105)非选择性NSAIDs+ASA(n=108)塞来昔布塞来昔布+ASA溃疡发生率低溃疡发生率低塞来昔布+ASA内镜下溃疡发生率低于非选择性NSAIDs+A4949无论是否合用无论是否合用无论是否合用无论是否合用ASAASA塞来昔布内镜下溃疡发生率均低于非选择性塞来昔布内镜下溃疡发生率均低于非选择性塞来昔布内镜下溃疡发生率均低于非选择性塞来昔布内镜下溃疡发生率均低于非选择性NSAIDsNSAIDs*RR:0.28(95%CI:0.22-0.36).RR:0.48(95%CI:0.28-0.83).Reference:1.Moore RA et al.Arthritis Res Ther.2005;7:R644-R665.未合用 ASA(n=3440)合用 ASA(n=387)内镜下溃疡患者比率(%)*塞来昔布无论是否合用塞来昔布无论是否合用ASA溃疡发生率低溃疡发生率低无论是否合用ASA塞来昔布内镜下溃疡发生率均低于非选择性N5050胃肠道出血相对风险(95%CI)Reference:1.MacDonald TM et al.Gut.2003;52:1265-1270.参照:非选择性NSAIDsRR=1.00 0.20.40.60.81.01.21.4美洛昔康(56%服用7.5mg/天,38%服用15mg/天)RR=0.84(95%CI:0.60-1.17)P=.303非选择性NSAIDs(除外阿斯匹林单药治疗)RR=0.36(95%CI:0.14-0.97)P=.043昔布类药物昔布类药物昔布类药物胃肠道出血风险明显低于胃肠道出血风险明显低于美洛昔康美洛昔康塞来昔布溃疡并发症发生率低塞来昔布溃疡并发症发生率低胃肠道出血相对风险(95%CI)Reference:5151RR=相对风险;CI=可信区间。出血患者,n=2777;对照组,n=5532.1.Lanas A et al.Presented at:Digestive Disease Week 2005;May 14-19,2005;Chicago,Ill.Abstract 629.校正后RR（95%CI）药物00.5 1.02.03.04.05.06.07.08.09.010.027.011.027.47.74.01.00.92.91.61.37.916.9COX-2抑制剂塞来昔布罗非昔布对乙酰氨基酚双氯芬酸布洛芬萘普生痛力克美洛昔康昔布类药物昔布类药物昔布类药物昔布类药物胃肠道出血风险明显低于胃肠道出血风险明显低于非选择性非选择性NSAIDsNSAIDs塞来昔布溃疡并发症发生率低塞来昔布溃疡并发症发生率低RR=相对风险;CI=可信区间。校正后RR（95%5252 穿孔,溃疡出血,梗阻 症状性溃疡是指内窥镜或钡餐透视检查确诊的溃疡，但不伴有消化道出血Reference:1.Singh G et al.Am J Med.2006;119:255-266.比率/100患者年溃疡并发症和症状性溃疡P.05P=.008溃疡并发症SUCCESS-I研究塞来昔布溃疡并发症发生率低塞来昔布溃疡并发症发生率低塞来昔布塞来昔布塞来昔布塞来昔布溃疡并发症和症状性溃疡发生风险比非选择性溃疡并发症和症状性溃疡发生风险比非选择性NSAIDsNSAIDs低低50%50%穿孔,溃疡出血,梗阻比率/100患者年溃疡并发症和5353Reference:1.Silverstein et al.JAMA.2000;284:1247-1255.患者百分比(%)塞来昔布400 mg Bid(n=3987)双氯芬酸75mg Bid or 布洛芬 800mg Tid (n=3981)P=.05.塞来昔布溃疡并发症发生率低塞来昔布溃疡并发症发生率低塞来昔布塞来昔布塞来昔布塞来昔布贫血的发生风险比贫血的发生风险比非选择性非选择性NSAIDsNSAIDs低低55%55%55%Reference:1.Silverstein et a54540215436塞来昔布塞来昔布塞来昔布塞来昔布对溃疡出血复发风险与对溃疡出血复发风险与双氯芬酸双氯芬酸双氯芬酸双氯芬酸合用合用合用合用与与与与质子泵抑制剂质子泵抑制剂质子泵抑制剂质子泵抑制剂相当相当 Reference:1.Chan FKL et al.N Engl J Med.2002;347:2104-2110.00.150.100.05累积发生率随访月数双氯芬酸+奥美拉唑塞来昔布P=.60塞来昔布上消化道安全性与非选择性塞来昔布上消化道安全性与非选择性NSAIDs合用合用PPI相当相当0215436塞来昔布对溃疡出血复发风险与双氯芬酸合用与质子5555优于非选择性NSAIDs31项荟萃分析：上消化道安全性塞来昔布显著优于非选择性NSAIDs1塞来昔布（200-400mg/d）和非选择性NSAIDs导致的上消化道不良事件比较1差于非选择性NSAIDs0.71(0.55 0.91)0.70(0.60 0.80)0.01.00.35(0.22 0.56)症状性溃疡/胃肠道出血1.250.750.500.25血红蛋白减少20g/L因胃肠道不耐受而停药1 Moore RA,et al.Arthritis Research&Therapy 2005,7:R644-R66531项荟萃分析：探讨塞来昔布治疗OA/RA不良事件的发生率。荟萃分析了2003年10月以前，全部关于塞来昔布治疗关节炎的随机、双盲、对照研究，共计31项。纳入患者39,605例，平均用药时间7个月。优于非选择性NSAIDs 相对风险(95%CI)31项荟5656Reference:1.Goldstein JL et al.Presented at:American College of Rheumatology 68th Annual Scientific Meeting;October 17-21,2004;San Antonio,Tex.Abstract L12.小肠粘膜破损数1 的发生率(%)塞来昔布200mg Bid(n=109)布洛芬800mg Tid+奥拉美唑20 mg Qd(n=112)安慰剂(n=113)29(25.9%)7(6.4%)8(7.1%)*P=.776 vs 安慰剂P.001 vs 塞来昔布或安慰剂塞来昔布塞来昔布小肠损伤数量比小肠损伤数量比萘普生合用质子泵抑制剂萘普生合用质子泵抑制剂低低75%低75%塞来昔布下消化道安全性优于非选择性NSAIDs合用质子泵抑制剂用药用药2周周Reference:1.Goldstein JL et 5757选择性选择性选择性选择性COX-2COX-2减少消化道不良事件相关的住院治疗减少消化道不良事件相关的住院治疗减少消化道不良事件相关的住院治疗减少消化道不良事件相关的住院治疗选择性COX-2抑制剂选择性COX-2抑制剂+ASA选择性COX-2抑制剂+ASA vsvs非选择性NSAIDs+ASA非选择性NSAIDS非选择性NSAIDS+ASA风险比(95%CI)00.51.01.52.02.5CI=可信区间;ASA=阿司匹林.Reference:1.Rahme E et al.Presented at:EULAR 2004;June 9-12,2004;Berlin,Germany.Abstract SAT0470.0.860.531.61*0.62*统计显著性选择性COX-2减少消化道不良事件相关的住院治疗选择性选择性5858选择性选择性选择性选择性COX-2COX-2抑制剂治疗关节炎抑制剂治疗关节炎抑制剂治疗关节炎抑制剂治疗关节炎最具成本最具成本最具成本最具成本-效益的药物治疗选择效益的药物治疗选择效益的药物治疗选择效益的药物治疗选择Reference:1.El-Serag HB et al.Arch Intern Med.2002;162:2105-2110.治疗策略的成本效益药物或健康事件的直接成本每年临床上消化道事件的风险(%)0123增加消化道疾病风险减少风险成本(美元)每年消化道风险(%)成本(美元)12002400300060018000$9392.5%1.5%$16291.25%$19821.25%$1379布洛芬+兰索拉唑30 mg/天布洛芬2400 mg/天布洛芬+胶体铋600 mg/天塞来昔布200 mg/天选择性COX-2抑制剂治疗关节炎Reference:1.5959经济学：与非选择性NSAIDs相比，塞来昔布显著降低GI不良事件，节省超过50%的医疗花费1非选择性NSAIDs相关GI不良事件年治疗成本（挪威克朗）136661021939601.Svarvar P,et al.Rheumatology(Oxford)2000;39 suppl 2:43-50.低低56%低低55%非选择性NSAIDs塞来昔布挪威ACCES药物经济模型，用于评价OA/RA患者服用塞来昔布的费用效益比。经济学：与非选择性NSAIDs相比，非选择性NSAIDs相关6060国际指南推荐治疗中、重度骨关节炎和类风湿性关节炎疼痛，应使用选择性COX-2抑制剂。1美国疼痛学会美国老年病学会需长期每日镇痛治疗的患者应避免使用非选择性NSAIDs。2需NSAIDs治疗的老年患者，应使用选择性COX-2抑制剂或者使用非选择性NSAIDs加胃粘膜保护剂。2胃肠道高风险患者，应使用选择性COX-2抑制剂，或者使用非选择性NSAIDs加胃粘膜保护剂。3-4美国风湿病学会欧洲风湿病防治联盟1.Simon LS,et al.(2002)Clinical Guideline No.2.American Pain Society.2.AGS Panel on Persisons Pain in Older Persons.J Am Geriatr Soc.2002;50suppl:S205-S224.3.Arthritis Rheum.2000 Sep;43(9):1905-15.4.Joumal of Pain and Symptom Management.Vol.23 No.4S April 2002.eularthe european league against rheumatism国际指南推荐治疗中、重度骨关节炎和类风湿性关节炎疼痛，应使用6161小结小结n nNSAIDsNSAIDs的胃肠道损伤作用的胃肠道损伤作用 包括上、下消化道包括上、下消化道n n应应用用NSAIDsNSAIDs时应注意相关高危因素时应注意相关高危因素 老年、溃疡病史、合用其它药物等老年、溃疡病史、合用其它药物等n nCOX-2COX-2的胃肠道损伤作用明显低于非选择性的胃肠道损伤作用明显低于非选择性NSAIDsNSAIDs 胃肠症状少、黏膜损伤发生率低、胃肠症状少、黏膜损伤发生率低、减少治疗费用支出和合并用药减少治疗费用支出和合并用药 小结NSAIDs的胃肠道损伤作用6262非甾体抗炎药的胃肠道损伤课件6363