人GLP1类似物开启2型糖尿病治疗新篇章诺和课件

人人GLP-1GLP-1类似物利拉鲁肽类似物利拉鲁肽 开启开启2 2型糖尿病治疗新篇章型糖尿病治疗新篇章人GLP-1类似物利拉鲁肽 开启2型糖尿病2型糖尿病治疗中尚未满足的需求型糖尿病治疗中尚未满足的需求1.Ford et al.(NHANES).Diabetes Care 2008;31:1024 43%的患者的患者HbA1c不达标不达标(7.0%)1 有必要进行早期干预以维持血糖控制有必要进行早期干预以维持血糖控制HbA1c、FPG 和和 PPG 的控制逐渐恶化的控制逐渐恶化“常规常规”治疗方法导致体重增加和治疗方法导致体重增加和/或低血糖或低血糖细胞功能减退细胞功能减退收缩压升高收缩压升高随时间延长，患者随时间延长，患者2型糖尿病治疗中尚未满足的需求1.Ford et al.细胞功能减退是细胞功能减退是2型糖尿病进展的主要原因型糖尿病进展的主要原因 多数常规治疗方法无法改变多数常规治疗方法无法改变细胞功能细胞功能Lebovitz,Diabetes Reviews 1999;7:13953(data are from the UKPDS population:UKPDS 16.Diabetes 1995;44:124958);DeFronzo.Presented at the Banting lecture,ADA 2008020401004610 8620248060128诊断后时间诊断后时间（年）（年）细胞功能细胞功能(%,HOMA-B)诊断时患者诊断时患者50%的的细胞细胞功能功能已经丧失已经丧失 诊断前诊断前细胞功能细胞功能推算推算细胞功能减退是2型糖尿病进展的主要原因 多数常规治疗方法理想的治疗药物应从多方面干预理想的治疗药物应从多方面干预T2DM需要药物治疗需要药物治疗糖尿病并发症糖尿病并发症理想的治疗药物应从多方面干预T2DM需要药物治疗糖尿病并发症主要内容主要内容GLP-1的生理作用和利拉鲁肽的诞生的生理作用和利拉鲁肽的诞生利拉鲁肽大型临床研究数据利拉鲁肽大型临床研究数据血糖控制血糖控制细胞功能细胞功能体重降低体重降低收缩压下降收缩压下降安全性和耐受性安全性和耐受性主要内容GLP-1的生理作用和利拉鲁肽的诞生胰腺胰腺胃胃心脏心脏大脑大脑肝肝Adapted from Baggio&Drucker.Gastroenterol 2007;132;213157肠肠心血管保护功能心血管保护功能饱腹感饱腹感学习能力和保护神学习能力和保护神经系统经系统 (动物实验动物实验)胃排空胃排空葡萄糖生成葡萄糖生成葡萄糖依赖性胰岛素分泌葡萄糖依赖性胰岛素分泌胰岛素合成胰岛素合成葡萄糖依赖性胰高糖素葡萄糖依赖性胰高糖素分泌分泌GLP-1具有多种重要生理作用具有多种重要生理作用GLP-1 L细胞分泌细胞分泌 GLP-1被被 DPP-4 分解分解胰腺胃心脏大脑肝Adapted from Baggio&GLP-1对心血管系统可能产生的作用对心血管系统可能产生的作用心脏心脏(心肌心肌)增加葡萄糖摄入增加葡萄糖摄入(非胰岛素机制非胰岛素机制)一氧化氮合成一氧化氮合成p38 MAP激酶活性激酶活性GLUT-1转运转运活化凋亡激酶活化凋亡激酶血管系统血管系统一氧化氮依赖性血管舒张一氧化氮依赖性血管舒张在培养的内皮细胞中减少由在培养的内皮细胞中减少由TNF 介导的介导的PAI-1分泌分泌肾肾l当钠过载以及容量扩张当钠过载以及容量扩张时增加排钠和利尿时增加排钠和利尿 GLP-11.Gutzwiller et al.Endocrinol Metab 2004;89:305561;2.Gutzwiller et al.Digestion 2006;73:142503.Golpon et al.Regul Pept 2001;102:816;4.Liu et al.J Endocrinol 2008;196:5765;5.Liu et al.J Endocrinol 2009;201:5966;6.Zhao et al.J Pharmacol Exp Ther 2006;317:110613.;7.Bose et al.Diabetes 2005;54:14651GLP-1对心血管系统可能产生的作用心脏(心肌)血管系统肾GLP-1的双重降糖机制的双重降糖机制GLP-1Insulin(pmol/L)Time(min)GLP-1(1 pmol)0500100015002000250020308012030000051015-2050120190Time(min)Glucagon(pmol/L)GLP-1(1 pmol)胰岛素胰岛素:外周葡萄糖的外周葡萄糖的利用利用 肝糖生成肝糖生成胰高糖素胰高糖素:肝糖生成肝糖生成Vilsbll et al.Diabetologia 2002:45:1111 9GLP-1的双重降糖机制GLP-1Insulin(pmolGLP-1显著增加显著增加2型糖尿病患者的胰岛素分泌型糖尿病患者的胰岛素分泌胰岛素胰岛素(pmol/L)在高糖钳夹试验中，持续静脉输注在高糖钳夹试验中，持续静脉输注(15 mmol/L)时间（分）时间（分）GLP-1(1 pmol/kg/min)GIP(16 pmol/kg/min)050050010001000150015002000200025002500202030308080120120300030000Vilsbll et al.Diabetologia 2002:45:11119GLP-1(而非 GIP)能够同时增加早相或晚相胰岛素分泌GLP-1显著增加2型糖尿病患者的胰岛素分泌胰岛素(pmoGLP-1降糖具有葡萄糖浓度依赖性的特点降糖具有葡萄糖浓度依赖性的特点Nauck et al.Diabetologia 1993;36:7414均数(标准差);n=10;*p0.05;2型糖尿病患者(n=10)时间(分钟)时间(分钟)时间(分钟)安慰剂人体自身GLP-1输注输注输注血糖(mmol/L)血糖(mg/mL)胰岛素(pmol/L)胰高糖素(pmol/L)GLP-1降糖具有葡萄糖浓度依赖性的特点Nauck et aGLP-1控制血糖控制血糖2型糖尿病患者的体重型糖尿病患者的体重体重变化(kg)p=0.013 绝对值p=0.16 体重变化值3.02.52.01.51.00.50.0GLP-1 生理盐水 8小时血糖监测(GLP-1 患者)体重持续皮下持续皮下输注输注GLP-1或生理盐水或生理盐水6周周血糖(mmol/L)0510152025012345678注射后(小时)开始0第1周 GLP-1第6周 GLP-1900180270血糖(mg/dL)360450 Zander et al.Lancet 2002;359:82430GLP-1控制血糖2型糖尿病患者的体重体重变化(kg)p=02型糖尿病患者型糖尿病患者GLP-1的分泌减少的分泌减少05101520060120180240*时间时间(分分)健康人群健康人群2型糖尿病型糖尿病葡萄糖耐量受损葡萄糖耐量受损血浆血浆 GLP-1(pM)进餐进餐*p24 小时小时.97%的氨基酸与人的氨基酸与人GLP-1同源同源;通过酰基化与白蛋白结合通过酰基化与白蛋白结合16碳碳 脂肪酸脂肪酸(棕榈酰棕榈酰)His AlaThrThr SerPheGlu GlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIle Ala TrpLeuGlyValGly ArgGluArg7936利拉鲁肽利拉鲁肽Knudsen et al.J Med Chem 2000;43:16649;Degn et al.Diabetes 2004;53:1187943426利拉鲁肽是每日注射一次的人GLP-1类似物7369LysHi13LEAD 研究为利拉鲁肽的临床应用提供依据研究为利拉鲁肽的临床应用提供依据4141个国家个国家602602个中心个中心40004000多名患者多名患者Liraglutide Effect and Action in DiabetesLEAD 研究为利拉鲁肽的临床应用提供依据41个国家Lira14饮食饮食/运动运动开始一种口服药治疗开始一种口服药治疗加用另一种口服药加用另一种口服药加用第三种口服药或加用第三种口服药或开始胰岛素治疗开始胰岛素治疗利拉鲁肽利拉鲁肽 vs.SULEAD-3利拉鲁肽利拉鲁肽+met vs.SU+met LEAD-2利拉鲁肽利拉鲁肽+SU vs.TZD+SU LEAD-1利拉鲁肽利拉鲁肽+met+TZD vs.met+TZDLEAD-4利拉鲁肽利拉鲁肽+met+SU vs.甘精甘精+met+SULEAD-5利拉鲁肽利拉鲁肽+met 和和/或或 SU vs.艾塞那肽艾塞那肽+met 和和/或或 SULEAD-6利拉鲁肽利拉鲁肽+met vs.西格列汀西格列汀+metLira-DPP-4iMarre et al.Diabetic Medicine 2009;26;26878(LEAD-1);Nauck et al.Diabetes Care 2009;32;8490(LEAD-2);Garber et al.Lancet 2009;373:47381(LEAD-3);Zinman et al.Diabetes Care 2009;32:122430(LEAD-4);Russell-Jones et al.Diabetologia 2009;52:204655(LEAD-5);Buse et al.Lancet 2009;374:3947(LEAD-6);Pratley et al.Lancet 2010:375;144756(Lira vs.DPP-4i);1796 study,Novo Nordisk,data on file.TZD,噻唑烷二酮;met,二甲双胍;SU,磺脲 利拉鲁肽利拉鲁肽+met vs.SU+met1796(中国中国)利拉鲁肽临床研究覆盖利拉鲁肽临床研究覆盖2型糖尿病治疗的各阶段型糖尿病治疗的各阶段饮食/运动开始一种口服药治疗加用另一种口服药加用第三种口服药研究研究作者作者期刊期刊LEAD-1(SU)Marre et al.2009;26:26878LEAD-2(Met)Nauck et al.2009;32;8490LEAD-3(单药单药)Garber et al.2009;373:47381LEAD-4(Met+TZD)Zinman et al.2009;32:122430 LEAD-5(Met+SU)Russell-Jones et al.2009;52:204655 LEAD-6(vs.艾塞那肽艾塞那肽)Buse et al.2009;374:3947LEAD-6 延长期研究延长期研究Buse et al.2010;33:1300-1303 利拉鲁肽利拉鲁肽 vs 西格列汀西格列汀Pratley et al.2010;375:1447-56LEAD-3 2年延长研究年延长研究Garber et al.DOM2011;122;1128-34FDA 安全性综述安全性综述Parks et al.2010;362:774-77复合终点复合终点Zinman et al.DOM在线发表在线发表 利拉鲁肽的研究结果均发表在国际一流期刊利拉鲁肽的研究结果均发表在国际一流期刊研究作者期刊LEAD-1(SU)Marre et al.2加用利拉鲁肽后加用利拉鲁肽后HbA1c降低降低1.21.6%总体人群HbA1c的变化(LEAD-4,-5,-6,利拉鲁肽 vs 西格列汀);饮食和运动治疗失败时加用(LEAD-3);或在既往口服药单药治疗基础上加用(LEAD-2,-1).*p0.01,*p0.0001 vs.活性对照药。数据来自核心试验。Marre et al.Diabet Med 2009;26;26878(LEAD-1);Nauck et al.Diabetes Care 2009;32;8490(LEAD-2);Garber et al.Lancet 2009;373:47381(LEAD-3);Zinman et al.Diabetes Care 2009;32:122430(LEAD-4);Russell-Jones et al.Diabetologia 2009;52:204655(LEAD-5);Buse et al.Lancet 2009;374:3947(LEAD-6);Pratley et al.Lancet 2010;375:144756(lira vs.sita)8.28.68.48.58.38.48.3LEAD-1 与与SU合用合用LEAD-2 与与MET合用合用LEAD-4与与MET+TZD合用合用LEAD-5与与MET+SU 合用合用LEAD-3单药治疗单药治疗*HbA1c的变化(%)LEAD-6与与MET SU 合用合用*利拉鲁肽利拉鲁肽 vs.西格列汀西格列汀与与MET合用合用*利拉鲁肽利拉鲁肽 1.8 mg利拉鲁肽利拉鲁肽 1.2 mg格列美脲格列美脲罗格列酮罗格列酮甘精胰岛素甘精胰岛素安慰剂安慰剂艾塞那肽艾塞那肽西格列汀西格列汀8.38.58.58.48.48.48.48.48.38.28.18.48.58.48.3基线 HbA1c(%)*加用利拉鲁肽后HbA1c降低1.21.6%总体人群HbA早期应用利拉鲁肽使早期应用利拉鲁肽使66%的患者的患者HbA1c7%总体人群(利拉鲁肽DPP-4抑制剂)或在单药治疗基础上加用利拉鲁肽(LEAD-2,-1)达到ADA HbA1c控制标准的受试者*p0.0001*p0.001 vs.活性对照药。数据来自核心试验。Marre et al.Diabet Med 2009;26;26878(LEAD-1);Nauck et al.Diabetes Care 2009;32;8490(LEAD-2);Pratley et al.Lancet 2010;375:144756(lira vs.DPP-4i)利拉鲁肽 1.8 mg利拉鲁肽 1.2 mg格列美脲罗格列酮安慰剂 西格列汀达到达到HbA1c 7%的受试者的受试者%*LEAD-1 与磺脲类合用LEAD-2 与二甲双胍合用Lira-DPP-4i 与二甲双胍合用*早期应用利拉鲁肽使66%的患者HbA1c7%总体人群(利利拉鲁肽能够改善利拉鲁肽能够改善细胞功能细胞功能罗格列酮利拉鲁肽 1.2 mg利拉鲁肽 1.8 mg格列美脲艾塞那肽安慰剂LEAD 3LEAD 2LEAD 1LEAD 4LEAD 5 LEAD 6p=0.0033p0.0001p0.0001p0.0001NA-55152535455565HOMA(%)Mean(2SE)LEAD 3,Garber et al.Lancet 2009;373(9662):473481;LEAD 2,Nauck et al.Diabetes Care 2009;32;8490;LEAD 1,Diabetic Medicine 2009;10.1111/j.1464-5491.2009.02666.x;LEAD 4,originally presented as Zinman et al.Diabetologia 2008;51(Suppl.1):S359;LEAD 5,originally presented as Russell-Jones et al.Diabetes 2008;57(Suppl.1):A159;LEAD 6,originally presented as Blonde et al.Can J Diabetes 2008;32(Suppl):A107(LEAD 6).利拉鲁肽能够改善细胞功能罗格列酮利拉鲁肽 1.2 mg利拉LEAD研究荟萃分析研究荟萃分析:仅利拉鲁肽可改善仅利拉鲁肽可改善细胞功能的两个指标细胞功能的两个指标*p0.0001 和和*p0.05 vs.利拉鲁肽利拉鲁肽 1.8 mg;p0.0001 和和p0.001 vs.利拉鲁肽利拉鲁肽 1.2 mg BID,每日两次每日两次;HOMA-B,-细胞功能评价细胞功能评价稳态模型稳态模型；OD,每日一次每日一次;P/IR,胰岛素原：胰岛素比值胰岛素原：胰岛素比值:-细胞压力测定细胞压力测定Matthews et al.Diabetes 2010;59(Suppl 1):A401(1513-P)早期使用利拉鲁肽可以显著改善早期使用利拉鲁肽可以显著改善2型糖尿病的型糖尿病的细胞功能细胞功能 治疗治疗利拉鲁肽利拉鲁肽利拉鲁肽利拉鲁肽罗格列酮罗格列酮格列美脲格列美脲艾塞那肽艾塞那肽安慰剂安慰剂LEAD研究荟萃分析:仅利拉鲁肽可改善细胞功能的两个指标利拉鲁肽降低体重可达利拉鲁肽降低体重可达3.4 kgLEAD-1 与与SU合用合用LEAD-2 与与MET合用合用LEAD-4与与MET+TZD 合用合用LEAD-5与与MET+SU 合用合用LEAD-3单药治疗单药治疗*体重变化体重变化(kg)LEAD-6与与MET SU 合用合用*利拉鲁肽利拉鲁肽 vs.西格列汀西格列汀与与MET合用合用*p0.01,*p0.0001 vs.活性对照药活性对照药;p0.01,p0.0001 vs.安慰剂安慰剂.未显示活性对照药未显示活性对照药vs.安慰剂的结果安慰剂的结果。数据来自核心试验。数据来自核心试验。利拉鲁肽利拉鲁肽 1.8 mg利拉鲁肽利拉鲁肽 1.2 mg格列美脲格列美脲罗格列酮罗格列酮甘精胰岛素甘精胰岛素安慰剂安慰剂艾塞那肽艾塞那肽西格列汀西格列汀LEAD:Liraglutide Effect and Action in Diabetes.Marre et al.Diabet Med 2009;26;26878(LEAD-1);Nauck et al.Diabetes Care 2009;32;8490(LEAD-2);Garber et al.Lancet 2009;373:47381(LEAD-3);Zinman et al.Diabetes Care 2009;32:122430(LEAD-4);Russell-Jones et al.Diabetologia 2009;52:204655(LEAD-5);Buse et al.Lancet 2009;374:3947(LEAD-6);Pratley et al.Lancet 2010;375:144756(lira vs.sita)利拉鲁肽降低体重可达3.4 kgLEAD-1 LEAD-2 利拉鲁肽减轻体重主要是利拉鲁肽减轻体重主要是减少内脏脂肪减少内脏脂肪体重降低的三分之二是体重降低的三分之二是脂肪脂肪组织的的减少（利拉减少（利拉鲁肽1.8mg）数据数据为均数均数标准差准差;*p0.05 vs.格列美格列美脲+二甲双胍二甲双胍;n=160.体内脂肪变化体内脂肪变化DEXA（双能（双能X-线吸收仪）扫描线吸收仪）扫描-4-3-2-10123体内脂肪体内脂肪变化化,kg(%)利拉利拉鲁肽 1.2 mg+二甲双胍二甲双胍格列美格列美脲+二甲双胍二甲双胍-1.6*(-1.1%*)-2.4*(-1.2%*)+1.1 kg(+0.4%)利拉利拉鲁肽 1.8 mg+二甲双胍二甲双胍内脏脂肪内脏脂肪 vs.皮下脂肪皮下脂肪CT扫描扫描-25-20-1550510-10内内脏脂肪脂肪皮下脂肪皮下脂肪体内脂肪体内脂肪变化百分比化百分比(%)-17.1-16.4-4.8-7.8*-8.5*+3.4 Jendle et al.Diabetes Obes Metab 2009;11:116372 利拉鲁肽减轻体重主要是减少内脏脂肪体重降低的三分之二是脂肪组利拉鲁肽降低收缩压可达利拉鲁肽降低收缩压可达6.7mmHgMarre et al.Diabetic Medicine 2009;26;26878(LEAD-1);Nauck et al.Diabetes Care 2009;32;8490(LEAD-2);Garber et al.Lancet 2009;373:47381(LEAD-3);Zinman et al.Diabetes Care 2009;32:122430(LEAD-4);Buse et al.Lancet 2009;374(9683):3947(LEAD-6);Colagiuri et al.Diabetes 2008;57(Suppl.1):A16(LEAD-1-5)SBP 变化化(mmHg)与与SU合用合用 LEAD-1 与与Met合用合用 LEAD-2 与与Met+TZD合用合用 LEAD-4 与与Met+SU合用合用 LEAD-5 单药治治疗LEAD-31567432102.82.62.86.7利拉利拉鲁肽 1.8 mg利拉利拉鲁肽 1.2 mg5.64.02.32.13.6*与与MetSU合用合用 LEAD-6 2.52.00.70.40.50.91.1*vs.对照照药有有显著差异著差异格格列列美美脲脲格格列列美美脲脲艾艾塞塞那那肽肽甘甘精精胰胰岛岛素素安安慰慰剂剂罗罗格格列列酮酮利拉鲁肽降低收缩压可达6.7mmHgMarre et al.荟萃分析：利拉鲁肽降糖同时低血糖发生非常少荟萃分析：利拉鲁肽降糖同时低血糖发生非常少l利拉鲁肽的低血糖发生率低是由于其葡萄糖依赖的作用机制l利拉鲁肽治疗的低血糖发生率明显低于格列美脲(p0.0001)lHbA1c 数值更低时，格列美脲组的低血糖发生率增加Gough et al.Diabetes 2010;59(Suppl.1):A208(764-P)低血糖事件发生率低血糖事件发生率/患者年患者年26周周时的的HbA1c(LOCF)654321066.577.58磺磺脲类(格列美格列美脲)利拉利拉鲁肽 1.2 mg利拉利拉鲁肽 1.8 mg荟萃分析：利拉鲁肽降糖同时低血糖发生非常少Gough et 利拉鲁肽利拉鲁肽引起的胃肠道不适为一过性引起的胃肠道不适为一过性出现恶心的患者比例（以周计算）安全性人群患者比例时间（周）利拉鲁肽1.8mg利拉鲁肽1.2mg格列美脲Garber et al.Lancet 2009;373:47381(LEAD-3;nausea over time)利拉鲁肽引起的胃肠道不适为一过性出现恶心的患者比例（以周计算 人人GLP-1类似物利拉鲁肽类似物利拉鲁肽 开启开启2型糖尿病治疗新篇章型糖尿病治疗新篇章改善改善细胞功能，延缓疾病进展细胞功能，延缓疾病进展强效控制血糖，低血糖发生少强效控制血糖，低血糖发生少减轻体重，改善代谢减轻体重，改善代谢降低收缩压，减少心血管危险因素降低收缩压，减少心血管危险因素 人GLP-1类似物利拉鲁肽 26Thank you!Thank you!