中药制剂生产和验证课件

一、中药制剂生产概述中药制剂生产概述中药制剂生产概述中药制剂生产概述-剂型、工段、生产管理要点。剂型、工段、生产管理要点。剂型、工段、生产管理要点。剂型、工段、生产管理要点。二、中药制剂生产验证二、中药制剂生产验证二、中药制剂生产验证二、中药制剂生产验证-要求、相关性、内容、方要求、相关性、内容、方要求、相关性、内容、方要求、相关性、内容、方式、数据分析。式、数据分析。式、数据分析。式、数据分析。三、前处理工段三、前处理工段三、前处理工段三、前处理工段-要求、炮制、粉碎、毒性药材、工要求、炮制、粉碎、毒性药材、工要求、炮制、粉碎、毒性药材、工要求、炮制、粉碎、毒性药材、工艺验证。艺验证。艺验证。艺验证。四、提取工段四、提取工段四、提取工段四、提取工段-特点、影响因素、出膏量、工艺验证。特点、影响因素、出膏量、工艺验证。特点、影响因素、出膏量、工艺验证。特点、影响因素、出膏量、工艺验证。五、制剂工段五、制剂工段五、制剂工段五、制剂工段-常见问题、验证项目、验证示例。常见问题、验证项目、验证示例。常见问题、验证项目、验证示例。常见问题、验证项目、验证示例。六、包装工段六、包装工段六、包装工段六、包装工段-常见问题、验证示例。常见问题、验证示例。常见问题、验证示例。常见问题、验证示例。5/18/20241中药制剂生产和验证一、中药制剂生产概述一、中药制剂生产概述（一）剂型（一）剂型2005版药典收载版药典收载26种剂型种剂型1、原剂型、原剂型-丸、片、胶囊、合剂、锭剂、糖浆剂、丸、片、胶囊、合剂、锭剂、糖浆剂、注射剂等；注射剂等；2、新增剂型、新增剂型-洗剂、涂膜剂、凝胶剂；洗剂、涂膜剂、凝胶剂；3、多剂型合并、多剂型合并-鼻用制剂（滴鼻、喷剂鼻用制剂（滴鼻、喷剂）眼用制剂（滴眼、眼膏眼用制剂（滴眼、眼膏）贴膏剂（橡胶膏、巴布膏、贴剂）贴膏剂（橡胶膏、巴布膏、贴剂）5/18/20242中药制剂生产和验证（二）工段（二）工段1、前处理工段、前处理工段-净制、切制、炮制、干燥、净制、切制、炮制、干燥、粉碎等。粉碎等。2、提取工段、提取工段-提取、浓缩、干燥、其它等。提取、浓缩、干燥、其它等。3、制剂工段、制剂工段-固体、液体、其它等。固体、液体、其它等。4、包装工段、包装工段-内包装、外包装等。内包装、外包装等。一、中药制剂生产概述一、中药制剂生产概述5/18/20243中药制剂生产和验证一、中药制剂生产概述一、中药制剂生产概述（三）生产管理要点（三）生产管理要点1、生产文件管理、生产文件管理（1 1）生产主要技术文件）生产主要技术文件）生产主要技术文件）生产主要技术文件1内容内容一一有生产管理的主要技术文件；有生产管理的主要技术文件；二二是否严格文件的变更控制。是否严格文件的变更控制。2目目的的确确保保有有质质量量标标准准、生生生生产产产产操操操操作作作作、过过过过程程程程监监监监控控控控、人人员员职职责责和和任任务务、批批批批生生生生产产产产记记记记录录录录能能能能有有有有效效效效追追追追踪踪踪踪、成成成成品品品品放放放放行行行行前前前前审核文件的完整性和准确性。审核文件的完整性和准确性。审核文件的完整性和准确性。审核文件的完整性和准确性。5/18/20244中药制剂生产和验证严格文件管理严格文件管理人员培训上岗人员培训上岗及时、准确填写及时、准确填写认真复核签名认真复核签名严格审核程序严格审核程序审批签证文件审批签证文件指令、标准指令、标准SOP、合格证等、合格证等岗位生产记录岗位生产记录过程监控记录过程监控记录批生产记录批生产记录批检验记录批检验记录原、辅原、辅、包、包中间产品中间产品成成品品3药品生产传递过程药品生产传递过程药品生产传递过程药品生产传递过程控控控控制制制制文文文文件件件件物料物料物料物料1、生产文件管理、生产文件管理5/18/20245中药制剂生产和验证 （2 2）工艺规程）工艺规程）工艺规程）工艺规程1要点要点药品生产企业最主要的技术文件，是生产操作和质药品生产企业最主要的技术文件，是生产操作和质量监控的指导准则；量监控的指导准则；以法定标准为编制依据；以法定标准为编制依据；工艺规程必需经工艺验证后正式确定；工艺规程必需经工艺验证后正式确定；原则上以产品为单位编制，但工艺简单、剂型相同原则上以产品为单位编制，但工艺简单、剂型相同的也可将相同内容编通则，专属性内容编分则。的也可将相同内容编通则，专属性内容编分则。1、生产文件管理、生产文件管理5/18/20246中药制剂生产和验证 2 2工艺规程的重要性及文件关系工艺规程的重要性及文件关系工艺规程的重要性及文件关系工艺规程的重要性及文件关系产品产品工艺规程工艺规程技术标准技术标准物料物料质量质量设备设备卫生卫生技术技术生产生产管理标准管理标准工作标准工作标准（物）（物）（事）（事）措施措施落实落实考核考核（岗位、人）（岗位、人）（深化、细化、补充）（深化、细化、补充）（2 2）工艺规程）工艺规程）工艺规程）工艺规程5/18/20247中药制剂生产和验证 药品的批准文件药品的批准文件药品的批准文件药品的批准文件规范的工艺流程图规范的工艺流程图规范的工艺流程图规范的工艺流程图完整的质量标准完整的质量标准完整的质量标准完整的质量标准 适适适适用的内控标准用的内控标准用的内控标准用的内控标准适宜的储存条件适宜的储存条件适宜的储存条件适宜的储存条件 准确的处方配比量准确的处方配比量准确的处方配比量准确的处方配比量明确的操作要求明确的操作要求明确的操作要求明确的操作要求合理的工序收率合理的工序收率合理的工序收率合理的工序收率3 3内容内容（略）（略）4 4提示提示（2 2）工艺规程）工艺规程）工艺规程）工艺规程5/18/20248中药制剂生产和验证1 1批准的药品标准批准的药品标准-编制工艺规程的技术基础和依据。编制工艺规程的技术基础和依据。（2 2）工艺规程）工艺规程）工艺规程）工艺规程（提示）（提示）（提示）（提示）需一一对应。需一一对应。药品批准标准药品批准标准工艺规程（岗位工艺规程（岗位SOP）批生产记录批生产记录2 2规范的工艺流程图规范的工艺流程图v物料物料-工艺流程的主体，圆形图示；工艺流程的主体，圆形图示；v工序工序-工艺流程中必经的加工步骤，长方形图示；工艺流程中必经的加工步骤，长方形图示；v物流物流-工艺流程中物料的流向，箭线图示。工艺流程中物料的流向，箭线图示。vv 检测检测检测检测工序管理点，菱形图示。工序管理点，菱形图示。(箭线边箭线边)5/18/20249中药制剂生产和验证 标准栏目完整标准栏目完整标准栏目完整标准栏目完整-五大类标准延伸到各小栏目；五大类标准延伸到各小栏目；标准项目完整标准项目完整标准项目完整标准项目完整-每个标准检测项目、指标要完整；每个标准检测项目、指标要完整；标准内容完整标准内容完整标准内容完整标准内容完整-含取样、检验含取样、检验SOP、判断、结论、判断、结论、复验、误差、处理等。复验、误差、处理等。3 3完整的质量标准完整的质量标准完整的质量标准完整的质量标准 4 4 适用的内控标准适用的内控标准适用的内控标准适用的内控标准 原则原则指标值高于或等于法定标准指标值高于或等于法定标准指标值经验证或稳定性试验确定指标值经验证或稳定性试验确定内容内容增加检测项目，提高控制指标值增加检测项目，提高控制指标值要求要求全面性，适用性全面性，适用性（2 2）工艺规程）工艺规程）工艺规程）工艺规程（提示）（提示）（提示）（提示）5/18/202410中药制剂生产和验证 5 5 适宜的储存条件适宜的储存条件适宜的储存条件适宜的储存条件 v面积和空间面积和空间-与生产规模相适应；与生产规模相适应；v洁净度级别洁净度级别-与生产要求一致；与生产要求一致；v生产过程中的储存间生产过程中的储存间-生产前的备料间生产前的备料间生产中的暂存间生产中的暂存间生产后的待验间生产后的待验间v特殊要求物料、中间产品、成品按规定条件储存。特殊要求物料、中间产品、成品按规定条件储存。（2 2）工艺规程）工艺规程）工艺规程）工艺规程（提示）（提示）（提示）（提示）5/18/202411中药制剂生产和验证 7明确的操作要求明确的操作要求工艺参数定量化工艺参数定量化-过程监控全面化过程监控全面化-重点操作复核重点操作复核-8 合理的工序收合理的工序收合理的工序收合理的工序收收率指标与限度范围收率指标与限度范围计算方法与单位换算计算方法与单位换算物料平衡与超差处理物料平衡与超差处理6 6准确的处方配比量准确的处方配比量准确的处方配比量准确的处方配比量中药制剂的标示量中药制剂的标示量处方中的处方中的净药量净药量细料配比，膏粉配比细料配比，膏粉配比（2 2）工艺规程）工艺规程）工艺规程）工艺规程（提示）（提示）（提示）（提示）5/18/202412中药制剂生产和验证 1数量数量-产品品种数乘岗位数；产品品种数乘岗位数；2方式方式-独立文件，与批生产记录结合，独立文件，与批生产记录结合，“通通则则”与与“专则专则”相结合；相结合；3要求要求通俗易懂，指令明确，便于执行，易于操作通俗易懂，指令明确，便于执行，易于操作；人员素质决定人员素质决定SOP内容的繁简；内容的繁简；结合实际，可操作性强，结合实际，可操作性强，5W1H内容清晰、明了；内容清晰、明了；写我所做，做我所写。写我所做，做我所写。（3）岗位操作法或岗位操作规程岗位操作法或岗位操作规程（提示）（提示）1、生产文件管理、生产文件管理5/18/202413中药制剂生产和验证 （3）岗位操作法或岗位操作规程岗位操作法或岗位操作规程（提示）（提示）4 4 格式关系格式关系格式关系格式关系岗位操作法或岗位岗位操作法或岗位SOP单元的、共性单元的、共性内容的内容的SOP该岗位的具该岗位的具体操作规程体操作规程生产前检查生产前检查SOP清洁、清场清洁、清场SOP地漏清洗地漏清洗SOP等等该岗位的该岗位的共性部分共性部分某产品在该岗位某产品在该岗位的专属性内容的专属性内容所有产品在该岗所有产品在该岗位的操作规程位的操作规程5/18/202414中药制剂生产和验证（4）批生产记录）批生产记录 1 1 含义和内容体现三种情况含义和内容体现三种情况含义和内容体现三种情况含义和内容体现三种情况岗岗位位生生产产记记录录-各各生生产产岗岗位位或或工工序序的的生生产产记录；记录；制制造造生生产产记记录录-待待包包装装品品前前所所有有岗岗位位生生产记录；产记录；全过程生产记录全过程生产记录-前处理工段，制造工段，前处理工段，制造工段，包装工段所有岗位生产记录。包装工段所有岗位生产记录。1、生产文件管理、生产文件管理5/18/202415中药制剂生产和验证 2 2 作用作用作用作用 批产品质量审计主要文件；批产品质量审计主要文件；追溯质量问题的信息来源；追溯质量问题的信息来源；质量回顾性评价提供数据。质量回顾性评价提供数据。3 3 形式形式形式形式 空白记录与空白记录与SOP分开；分开；记录上有部分控制参数；记录上有部分控制参数；SOP与记录合一。与记录合一。（4 4）批生产记录）批生产记录）批生产记录）批生产记录5/18/202416中药制剂生产和验证（4 4）批生产记录）批生产记录）批生产记录）批生产记录4设计原则设计原则批生产记录的设计应能反映中药饮片生产全过程批生产记录的设计应能反映中药饮片生产全过程的全部作业活动，要求能反映出：的全部作业活动，要求能反映出：生产是否按工序依次进行；生产是否按工序依次进行；各工序是否严格按各工序是否严格按SOP操作；操作；各工艺参数是否控制在要求范围内；各工艺参数是否控制在要求范围内；物流传递是否有合格证；物流传递是否有合格证；物料平衡不应出现偏差等。物料平衡不应出现偏差等。5/18/202417中药制剂生产和验证 5 5 批生产记录管理程序批生产记录管理程序批生产记录管理程序批生产记录管理程序程程序序内内容容流向流向(部门部门)下下达达指令、执行文件、记录等按批次指令、执行文件、记录等按批次下达下达生产生产车间车间分分发发指令、指令、SOP、记录分发各工序或、记录分发各工序或各生产岗位各生产岗位车间车间各工序各工序执执行行操作过程详细记录操作过程详细记录各工序各工序复核签字复核签字 各项记录完成后，专人复核签字各项记录完成后，专人复核签字各工序各工序车间审签车间审签 收集各工序记录，车间负责人审收集各工序记录，车间负责人审核签字核签字各工序各工序车间车间生产审签生产审签 交生产部门审核签字交生产部门审核签字车间车间生产生产（4 4）批生产记录）批生产记录）批生产记录）批生产记录5/18/202418中药制剂生产和验证程程序序内内容容流流向向质量管理质量管理审签审签1.质量检验部门审核签字质量检验部门审核签字2.质量部门负责人终审签字质量部门负责人终审签字生产生产质量质量成品放行成品放行 质量部门签发成品放行单，检验合质量部门签发成品放行单，检验合格报告书，成品合格证等格报告书，成品合格证等质量质量车间车间成品入库成品入库 贴合格证，填交库单并与检验合格贴合格证，填交库单并与检验合格报告书一并交库报告书一并交库车间车间成品库成品库归档保存归档保存 上述记录全部审核后，整理归档保上述记录全部审核后，整理归档保存至有效期后一年存至有效期后一年质量质量处处理理到期批生产记录由生产，质量负责到期批生产记录由生产，质量负责人审批后，专人监督销毁，并记录人审批后，专人监督销毁，并记录生产，质量生产，质量5/18/202419中药制剂生产和验证 6 审核审核审核审核 含义含义 产品质量新概念提出，一个合格的药品产品质量新概念提出，一个合格的药品必须同时符合两个条件必须同时符合两个条件 合格药品合格药品条件一条件一条件二条件二项目项目药品实物质量药品实物质量药品生产全过程药品生产全过程执行标准执行标准法定质量标准法定质量标准药品药品GMP判断依据判断依据批检验记录批检验记录批生产记录批生产记录合格证明合格证明检验报告书检验报告书成品放行单成品放行单 内容（略）内容（略）（4 4）批生产记录）批生产记录）批生产记录）批生产记录5/18/202420中药制剂生产和验证（5）文件）文件变更控制变更控制变更控制变更控制1 1批批生生产产记记录录与与岗岗位位操操作作法法对对照照检检查查在在执执行行中中不不应应任任意意更更改改。如如更更改改时时，应应执执行行企企业业规规定定的的“变变更更控控制制程程序序”。2 2检查变更申请。变更理由应充分，内容应经过验检查变更申请。变更理由应充分，内容应经过验证，数据应确切。证，数据应确切。3 3变更申请经文件主管部门批准，有正式批准文件。变更申请经文件主管部门批准，有正式批准文件。4 4涉及相关文件的有关内容应同时变更。涉及相关文件的有关内容应同时变更。1、生产文件管理、生产文件管理5/18/202421中药制剂生产和验证 2、生产过程监控、生产过程监控（1）要求）要求1生产准备生产准备生产准备生产准备-文件、物料、现场、记录等；文件、物料、现场、记录等；文件、物料、现场、记录等；文件、物料、现场、记录等；2生产操作生产操作生产操作生产操作-称量配料投料操作包装等；称量配料投料操作包装等；称量配料投料操作包装等；称量配料投料操作包装等；3生产结束生产结束生产结束生产结束-清场、结料退料、产品流转、记清场、结料退料、产品流转、记清场、结料退料、产品流转、记清场、结料退料、产品流转、记录整理等。录整理等。录整理等。录整理等。（三）生产管理要点（三）生产管理要点5/18/202422中药制剂生产和验证文件文件经批准的现行文件经批准的现行文件生产符合指令内容生产符合指令内容物料物料生产中传递合格的中间产品生产中传递合格的中间产品工序收率（物料平衡）、消耗定额符合工艺规定工序收率（物料平衡）、消耗定额符合工艺规定工序工序生产工艺条件生产工艺条件-工艺查证工艺查证-记录记录中间产品质量中间产品质量-质量监督检验，专检、互检、自检质量监督检验，专检、互检、自检工艺工艺卫生卫生厂房、设备、物料、人员、生产操作、工作服等厂房、设备、物料、人员、生产操作、工作服等清洁记录、清洁状态标志、现场清洁卫生等清洁记录、清洁状态标志、现场清洁卫生等变更控制变更控制申请、验证、批准、文件的一致性申请、验证、批准、文件的一致性（2）过程监控内容）过程监控内容2、生产过程监控、生产过程监控5/18/202423中药制剂生产和验证审核依据审核依据签签发发证证书书（1）检验报告书）检验报告书或检查报告书或检查报告书（1）许可（使用、许可（使用、传递、放行）证传递、放行）证（2）现场（过程）现场（过程）监控记录监控记录（2）合格证（检合格证（检验批件数）验批件数）2、生产过程监控、生产过程监控（3）物料传递监控）物料传递监控5/18/202424中药制剂生产和验证 管理程序管理程序监控要点监控要点监控依据监控依据设计设计审核审核药品标准药品标准制版制版QS评估评估企业企业SMP印刷印刷校对、批准校对、批准设计稿件设计稿件入库入库检查、验收检查、验收批准清样批准清样储存储存监控监控企业企业SMP发放发放核对核对批包装指令、合格证批包装指令、合格证使用使用过程监控过程监控工艺规程工艺规程退库退库核对、封包核对、封包批包装记录批包装记录销毁销毁监督监督企业企业SMP（4）标签、使用说明书全过程监控标签、使用说明书全过程监控5/18/202425中药制剂生产和验证 （1）偏差管理）偏差管理-偏差范围、处理原则、处理程序偏差范围、处理原则、处理程序等。等。（2）中间产品管理）中间产品管理-贮存条件、状态标志、交接贮存条件、状态标志、交接手续等。手续等。（3）物料平衡）物料平衡-收率指标、计算方法、超差处理收率指标、计算方法、超差处理等；等；（4）不合格品管理）不合格品管理-标志、隔离、查因、报告、标志、隔离、查因、报告、处理等。处理等。（5）状态标志管理）状态标志管理-操作间、设备、管道、容器操作间、设备、管道、容器具、物料、介质等。具、物料、介质等。（6）批号管理）批号管理-编制方法、分批原则、验证确认编制方法、分批原则、验证确认等；等；（三）生产管理要点（三）生产管理要点3、防污染、混淆、差错、防污染、混淆、差错5/18/202426中药制剂生产和验证 （8）人、物流管理）人、物流管理-分区、缓冲、净化设施与程序分区、缓冲、净化设施与程序等；等；穿洁净工服穿洁净工服穿洁净工服穿洁净工服 手消毒手消毒手消毒手消毒 换鞋换鞋换鞋换鞋脱外衣脱外衣脱外衣脱外衣 洗手洗手洗手洗手人流人流缓冲缓冲洁净区洁净区物流物流外清外清缓冲缓冲洁净区洁净区3、防污染、混淆、差错、防污染、混淆、差错（7）工艺用水管理）工艺用水管理-选用、质量标准、验证、清选用、质量标准、验证、清洁、消毒等。洁、消毒等。5/18/202427中药制剂生产和验证 内包内包 外包外包 压差表压差表 正压正压保护罩保护罩 内包内包 外包外包 正压正压压差表压差表分段传送带示意图分段传送带示意图直接连外包示意图直接连外包示意图（30万级）万级）5/18/202428中药制剂生产和验证二、中药制剂生产验证二、中药制剂生产验证验验证证验证管理验证管理组织机构与职责，验证文件管组织机构与职责，验证文件管理，验证项目实施管理等。理，验证项目实施管理等。验证验证项目实施项目实施项目确定、方案、批准、实施、项目确定、方案、批准、实施、报告、证件、文件等。报告、证件、文件等。验证验证项目内容项目内容厂房、设施、设备、工艺、产厂房、设施、设备、工艺、产品、清洗、检验等。品、清洗、检验等。（一）（一）GMP对验证的要求对验证的要求5/18/202429中药制剂生产和验证 （二）各验证的相关性（二）各验证的相关性（二）各验证的相关性（二）各验证的相关性 基础基础设备设备剂型剂型品种品种目的目的厂房、设厂房、设厂房、设厂房、设施、设备施、设备施、设备施、设备等验证等验证等验证等验证物料验证物料验证物料验证物料验证清洗验证清洗验证清洗验证清洗验证检验方法检验方法检验方法检验方法验证等验证等验证等验证等性能性能确认确认工艺工艺验证验证产品产品验证验证工艺参数（条件）工艺参数（条件）产品性能（质量标准）产品性能（质量标准）重现性重现性可靠性可靠性符合性符合性稳定性稳定性二、中药制剂生产验证二、中药制剂生产验证5/18/202430中药制剂生产和验证（三）工艺验证与工艺试验（三）工艺验证与工艺试验（三）工艺验证与工艺试验（三）工艺验证与工艺试验时时时时 段段段段内内内内 容容容容目目目目 的的的的工艺工艺工艺工艺试验试验试验试验工艺开发工艺开发过程中过程中工艺条件的工艺条件的优选试验优选试验确定最佳工确定最佳工艺条件艺条件工艺工艺工艺工艺验证验证验证验证正式投产正式投产前前工艺条件的工艺条件的稳定性考察稳定性考察证实设定的证实设定的工艺条件稳工艺条件稳定、可靠定、可靠二、中药制剂生产验证二、中药制剂生产验证5/18/202431中药制剂生产和验证 （四）（四）（四）（四）工艺验证与工艺验证与工艺验证与工艺验证与产品验证主要内容产品验证主要内容 2、产品验证产品验证证明全过程的生产按规定的工艺生产的产品证明全过程的生产按规定的工艺生产的产品符合预定的质量标准符合预定的质量标准.1、工艺验证、工艺验证二、中药制剂生产验证二、中药制剂生产验证5/18/202432中药制剂生产和验证 3 3、工艺验证与产品验证关系、工艺验证与产品验证关系、工艺验证与产品验证关系、工艺验证与产品验证关系 药材药材粉碎粉碎提取提取浓缩浓缩配料配料制粒制粒整粒整粒总混总混压压片片包包衣衣内内包包外外包包感冒片感冒片 *健胃片健胃片 *消炎片消炎片 *活血片活血片 *安神片安神片 *工序工序品种品种产品验证产品验证产品验证产品验证产品验证产品验证产品验证产品验证产品验证产品验证各工序的各工序的粉碎粉碎提取提取配料配料整粒整粒压压包包内内工艺工艺验证验证混合混合浓缩浓缩制粒制粒总混总混片片衣衣包包中间产品（中间产品性能验证）中间产品（中间产品性能验证）全过程的全过程的工艺验证工艺验证5/18/202433中药制剂生产和验证（五）验证方式与要求（五）验证方式与要求1、前验证、前验证前验证是指新工艺、新产品、新设备、新系统前验证是指新工艺、新产品、新设备、新系统等在正式投入生产使用前，必须完成并达到设定要求等在正式投入生产使用前，必须完成并达到设定要求的验证。的验证。（1）新设备前验证包括新设备前验证包括设计确认（设计确认（DQ）安装确认（安装确认（IQ）运行确认（运行确认（OQ）性能确认（性能确认（PQ）二、中药制剂生产验证二、中药制剂生产验证5/18/202434中药制剂生产和验证 （2 2）新工艺）新工艺）新工艺）新工艺(新产品新产品新产品新产品)前验证步骤前验证步骤前验证步骤前验证步骤1 1预验证预验证预验证预验证-从中试开始，确认设计的工艺从中试开始，确认设计的工艺条件是否合理；条件是否合理；（合理性）（合理性）2 2运行验证运行验证运行验证运行验证-确定商业批次的试生产，确认确定商业批次的试生产，确认制定制定的生产工艺规程是否适用；的生产工艺规程是否适用；（适用性）（适用性）3 3性能验证性能验证性能验证性能验证-确认现行生产工艺规程的可控确认现行生产工艺规程的可控性和重现性，确立正式的工艺规程；性和重现性，确立正式的工艺规程；（稳定性）（稳定性）4 4产品验证产品验证产品验证产品验证-按工艺流程进行系统的验证，按工艺流程进行系统的验证，产品符合标准要求。产品符合标准要求。（符合性）（符合性）（对某一工序则是中间产品）（对某一工序则是中间产品）1、前验证、前验证5/18/202435中药制剂生产和验证2 2、同步验证、同步验证、同步验证、同步验证同步验证是指生产中某项工艺、设备或系统等同步验证是指生产中某项工艺、设备或系统等运行的同时进行的验证。运行的同时进行的验证。（1 1）条件条件条件条件1各环节生产操作的工序能力较充分；各环节生产操作的工序能力较充分；2生产条件较稳定，有相当的经验和把握；生产条件较稳定，有相当的经验和把握；3过程监控计划较完善；过程监控计划较完善；4相关内容的验证结论稳定、可靠。相关内容的验证结论稳定、可靠。（五）验证方式与要求（五）验证方式与要求5/18/202436中药制剂生产和验证 2 2、同步验证、同步验证、同步验证、同步验证5/18/202437中药制剂生产和验证 3、回顾性验证、回顾性验证回顾性验证是指以历史数据的统计分析为基础，旨在回顾性验证是指以历史数据的统计分析为基础，旨在证实正常生产的工艺条件适用性的验证。证实正常生产的工艺条件适用性的验证。（1 1）条件条件条件条件1历史资料较完整，能取到足够的连续批次或生产时历史资料较完整，能取到足够的连续批次或生产时间的数据；间的数据；2有以数值表示的，可以进行统计分析的检测结果；有以数值表示的，可以进行统计分析的检测结果；3产品的质量数据能确切的反映出相应的工艺条件；产品的质量数据能确切的反映出相应的工艺条件；4有关的工艺变量是标准化的，且始终处于受控状态。有关的工艺变量是标准化的，且始终处于受控状态。（五）验证方式与要求（五）验证方式与要求5/18/202438中药制剂生产和验证（2 2）步骤步骤步骤步骤1确定验证对象；确定验证对象；2根据验证对象确定选用的历史资料；根据验证对象确定选用的历史资料；3按随机取样的原则及选用的数理统计工具收集数据；按随机取样的原则及选用的数理统计工具收集数据；4按规定方法进行数据汇总、整理；按规定方法进行数据汇总、整理；5按统计规律进行数据分析；按统计规律进行数据分析；6按判断原则得出结论；按判断原则得出结论；7结论经规定程序审核、批准；结论经规定程序审核、批准；8按提供的信息改进、提高。按提供的信息改进、提高。3、回顾性验证、回顾性验证5/18/202439中药制剂生产和验证4 4、再验证、再验证、再验证、再验证再验证是指对产品已验证过的生产工艺、关再验证是指对产品已验证过的生产工艺、关键设施、设备、系统物料、产品等，在生产一定周键设施、设备、系统物料、产品等，在生产一定周期后进行的验证。期后进行的验证。以下情况常需进行再验证：以下情况常需进行再验证：（1）关键工艺、设施、设备等生产一定周期后；）关键工艺、设施、设备等生产一定周期后；（2）影响产品质量的主要因素发生改变时；）影响产品质量的主要因素发生改变时；（3）趋势分析中发现有系统性偏差；）趋势分析中发现有系统性偏差；（4）批次量发生数量级变更；）批次量发生数量级变更；（5）法规要求或体系认证需要再验证。）法规要求或体系认证需要再验证。（五）验证方式与要求（五）验证方式与要求5/18/202440中药制剂生产和验证 （六）常用数理统计方法简介（六）常用数理统计方法简介1 1、相对标准偏差（相对标准偏差（RSD）或称）或称变异系数（变异系数（变异系数（变异系数（CVCV）-反映数据的相对波动大小反映数据的相对波动大小中药生产验证常用指标为中药生产验证常用指标为5%RSD或或CV=100%SX二、中药制剂生产验证二、中药制剂生产验证5/18/202441中药制剂生产和验证 （六）常用数理统计方法简介（六）常用数理统计方法简介 2 2、工序能力与、工序能力与、工序能力与、工序能力与CpCp值值值值（1）工序能力（工序能力（工序能力（工序能力（B B）1含义：含义：在一定时间内工序处于稳定状态下的实在一定时间内工序处于稳定状态下的实际加工能力。际加工能力。2测定：测定：B=6S是工序的一种可以量度的特性；是工序的一种可以量度的特性；反映与公差无关；反映与公差无关；在正态分布情况下，在正态分布情况下，6 范围内的概率为范围内的概率为99.73%。5/18/202442中药制剂生产和验证 条条件件公公 式式1双向公差，双向公差，TU，TL，=M,Cp=T/6 =（TU-TL）/6s 2只有规格只有规格上限上限TU 或双向公差或双向公差 M，且，且 M CpUCpK3只有规格下只有规格下限限TL或双向公差或双向公差 M，且，且 1.67 特级特级工序能力过高工序能力过高1.67 Cp1.33一级一级工序能力充分工序能力充分1.33 Cp1.0二级二级工序能力尚可工序能力尚可1.0 Cp0.67 三级三级工序能力不充分工序能力不充分0.67Cp四级四级工序能力严重不足工序能力严重不足针对不同情况针对不同情况,采取相应措施采取相应措施,如公差范围、波动如公差范围、波动幅度、精度要求、检验检查、抽样方式、过程监控、幅度、精度要求、检验检查、抽样方式、过程监控、改进工艺等。改进工艺等。2 2、工序能力与、工序能力与、工序能力与、工序能力与CpCp值值值值5/18/202444中药制剂生产和验证 （1）基本概念）基本概念假假设设“总总体体”具具有有某某种种特特性性，抽抽取取样样本本，统统计计分分析析，分分析析结结果果依依据据“小小概概率率事事件件”原原理理进进行行检检验验判判断断，若若样样本本的的分分析析结结果果是是小小概概率率事事件件，则则拒拒绝绝假假设设，否则，接受假设。否则，接受假设。“小小概概率率事事件件”是是在在一一次次观观察察中中可可以以认认为为基基本本上上不会发生，通常指概率不超过不会发生，通常指概率不超过0.050.01的事件。的事件。（六）常用数理统计方法简介（六）常用数理统计方法简介3 3、假设检验、假设检验、假设检验、假设检验5/18/202445中药制剂生产和验证（2）基本方法）基本方法1根据问题要求提出原假设根据问题要求提出原假设H0；2选选择择统统计计量量。根根据据H0的的内内容容，选选取取合合适适的的统统计计量；量；3确定统计量的分布；确定统计量的分布；4由样本值计算出统计量值；由样本值计算出统计量值；5给定显著性水平给定显著性水平值；值；6作出统计推断，拒绝或接受假设。作出统计推断，拒绝或接受假设。3 3、假设检验、假设检验、假设检验、假设检验5/18/202446中药制剂生产和验证（3）平均值检验）平均值检验1t检验检验 t检验判断原则为：检验判断原则为：|t|值值t0.05(n),),出现概率出现概率大于大于5%5%即即 P 0.05 P 0.05，可以认为差别没有可以认为差别没有显著性意义；显著性意义；当当|t|值值 t0.05(n),),出现概率小于出现概率小于5%5%，即，即 P 0.05 P 0.05 P 0.05 无显著意义无显著意义 t0.05(n)P 0.05 P 0.05 有显著意义有显著意义 t0.01(n)P 0.01 P 0.01 有非常显著意义有非常显著意义t检验检验未知总体方差未知总体方差=0t=(x-0)n/s已知两总体方差相同已知两总体方差相同但未知数值但未知数值 1=2t=(x1-x2)/s12/n2+s22/n12t值计算值计算5/18/202448中药制剂生产和验证（六）常用数理统计方法简介（六）常用数理统计方法简介 正态分布图正态分布图-3+3TLTu（1 1）来源）来源）来源）来源XX+3sX-3sIIIIIIII控制图控制图TuTLLCLUCLCL 4 4、控制图、控制图、控制图、控制图5/18/202449中药制剂生产和验证 （2 2）控制图特点）控制图特点）控制图特点）控制图特点样本的平均值样本的平均值X为为中心线中心线CLX+3s为为上控制线上控制线UCLX-3s为为下控制线下控制线LCLX3s范围为范围为区，区，是是安全区安全区，区间概率为区间概率为99.73%X3s区区X4s是是警戒区警戒区，区间概率为区间概率为0.27%区区X4s是是废品区废品区4 4、控制图、控制图、控制图、控制图5/18/202450中药制剂生产和验证 2以下情况可判断工序出现异常以下情况可判断工序出现异常点子超出控制界限范围；点子超出控制界限范围；线内点子排列有缺陷。线内点子排列有缺陷。(点子未出界点子未出界)单侧性排列单侧性排列当点子在中心线一侧当点子在中心线一侧连续出现超过七点或连续出现超过七点或10/11,12/14,14/17,16/20等情况等情况可判为异常。可判为异常。CL（3 3）控制图的分析与判断）控制图的分析与判断）控制图的分析与判断）控制图的分析与判断1判断正常必须同时满足以下两条判断正常必须同时满足以下两条所有点子在上下控制线内；所有点子在上下控制线内；线内点子随机排列无缺陷。线内点子随机排列无缺陷。5/18/202451中药制剂生产和验证 趋势性排列趋势性排列趋势性排列趋势性排列 生产稳定时，各点互生产稳定时，各点互为独立，当点子出现连为独立，当点子出现连续上升或下降超过七点续上升或下降超过七点时，可判为异常。时，可判为异常。突发性排列突发性排列突发性排列突发性排列 点子连续几次大点子连续几次大幅度排列，或常常幅度排列，或常常接近控制线，即接近控制线，即X2S以外，可判以外，可判为异常。（为异常。（2/3）点）点CLCL2判断工序出现异常判断工序出现异常X2S5/18/202452中药制剂生产和验证 过分集中排列过分集中排列过分集中排列过分集中排列 所有点子连续在中所有点子连续在中心线附近排列，即在心线附近排列，即在XS内，达内，达11点以点以上，可判为异常。上，可判为异常。周期性排列周期性排列周期性排列周期性排列 点子排列按一定间点子排列按一定间隔重复出现，呈现一定隔重复出现，呈现一定的规律性。可判为异常。的规律性。可判为异常。XSCLCL2判断工序出现异常判断工序出现异常5/18/202453中药制剂生产和验证 3与规格标准比较与规格标准比较与规格标准比较与规格标准比较控制界限与公差界限控制界限与公差界限公差界限即规格标准的上下限，以公差界限即规格标准的上下限，以Tu，TL表示，表示，它与控制界限的区别。它与控制界限的区别。公公差差界界限限控控制制界界限限制订依据制订依据产品性能规格标准产品性能规格标准产品质量分布数据产品质量分布数据意意义义衡量产品质量的技衡量产品质量的技术界限术界限衡量工序稳定的概衡量工序稳定的概率界限率界限范范围围T=Tu-TLB=UCL-LCL=6S作作用用判断产品合格与否判断产品合格与否判断工序稳定与否判断工序稳定与否误判情况误判情况不出现不出现必然会出现必然会出现（3 3）控制图的分析与判断）控制图的分析与判断）控制图的分析与判断）控制图的分析与判断5/18/202454中药制剂生产和验证 判断判断判断判断主要从分布中心的偏离情况和数据的离散程度两个主要从分布中心的偏离情况和数据的离散程度两个主要从分布中心的偏离情况和数据的离散程度两个主要从分布中心的偏离情况和数据的离散程度两个方面分析比较，归纳下表方面分析比较，归纳下表方面分析比较，归纳下表方面分析比较，归纳下表 工序受控状态工序受控状态工序失控状态工序失控状态分布中心（分布中心（）与）与规格中心（规格中心（）=或或 数据离散程度数据离散程度TBT=BTB判判断断质量分布较好质量分布较好工序能力充分工序能力充分质量分布异常质量分布异常工序能力不足工序能力不足结结果果产品质量合格产品质量合格出现不合格品出现不合格品5/18/202455中药制剂生产和验证 （4 4）分析示例）分析示例）分析示例）分析示例 CLUCLLCLCLUCL 5.2424.9764.710 0.10 0.33 X图图RS图图分析用分析用监控用监控用5/18/202456中药制剂生产和验证X图与图与RS图中所有点子未出上下控制线；线内点子除个别图中所有点子未出上下控制线；线内点子除个别外，其它点子排列无明显缺陷。外，其它点子排列无明显缺陷。X图中图中26点的数据波动较大，点的数据波动较大，2、4、6点接近点接近X2S，而而RS图的图的3、5点已超出点已超出RS2S，有突发性排列倾向，说明生产中有突发性排列倾向，说明生产中可能有不稳定因素存在，应查找原因，控制波动。可能有不稳定因素存在，应查找原因，控制波动。计算计算Cp值值Cpk=T/6S（1-K）=0.92显示工序能力不充分显示工序能力不充分,总体中会有部分产品含量达不到内控总体中会有部分产品含量达不到内控标准要求。标准要求。监控监控由于由于S偏大，控制图不理想，不适宜延长控制线作偏大，控制图不理想，不适宜延长控制线作日常监控用，应重新取样、计算、作图、分析后定。日常监控用，应重新取样、计算、作图、分析后定。5/18/202457中药制剂生产和验证确定控制对象（质量指标）应有数值。确定控制对象（质量指标）应有数值。一张控制图分析数值只是质量特性值中的一项。一张控制图分析数值只是质量特性值中的一项。控制图能提前起报警作用，仍要分析异常原因。控制图能提前起报警作用，仍要分析异常原因。条件变化或长时间后应重作图分析。条件变化或长时间后应重作图分析。控制图中分析的质量标准宜采用内控标准。控制图中分析的质量标准宜采用内控标准。一定要明确规格标准，便于分析与判断。一定要明确规格标准，便于分析与判断。不能用规格界限来代替控制界限。不能用规格界限来代替控制界限。控制图分析全过程的记录应归档保管。控制图分析全过程的记录应归档保管。（5 5）注意）注意）注意）注意5/18/202458中药制剂生产和验证 5、直方图的观察与应用、直方图的观察与应用（1）观察分布形状）观察分布形状1 1标准型标准型（正常型，对称型）（正常型，对称型）平均值在图形中间，呈平均值在图形中间，呈“山山”字形，字形，左右基本对称，并缓慢下降。这是典左右基本对称，并缓慢下降。这是典型的正态分布图形。型的正态分布图形。图图aa 2 2偏向型偏向型（左偏或右偏）（左偏或右偏）平均平均值左偏或右偏，左右分布左偏或右偏，左右分布 不不对称，高峰偏向一称，高峰偏向一侧。图图bb 3 3双峰型双峰型 直方直方图上两个高峰。上两个高峰。图图cc 图图cc（六）常用数理统计方法简介（六）常用数理统计方法简介 图图bb 图图aa5/18/202459中药制剂生产和验证 4 4孤岛型孤岛型 在远离主分布地方出现小直方。在远离主分布地方出现小直方。图图dd5 5平顶型平顶型 图型峰谷不明显。图型峰谷不明显。图图ee6 6锯齿型锯齿型 多个高峰参差不齐。多个高峰参差不齐。图图ff 图图dd 图图ee 图图ff5/18/202460中药制剂生产和验证 （2 2）与规格标准比较）与规格标准比较 1 1测量值分布满足标准要求测量值分布满足标准要求 理想状态理想状态 TBM=XB=6时时T=8S=1/8T余量过大余量过大TBM=X或或M XM=XBT图图gSB，M X，MX,MX图图i没有余地没有余地T=B图图j XM图图iTB图图jT5/18/202462中药制剂生产和验证 2产品质量分布不能满产品质量分布不能满足标准要求足标准要求XM或或MX图图kBT图图lBT 图图kTBTB图图lMXTUTL5/18/202463中药制剂生产和验证|252015105 8.55g 8.7558.8558.9559.0559.1559.2559.45g8.8058.9059.0059.1059.205T=0.9g411517201813832n=100X=8.99gS=0.098gTUTLT内内=0.81gTU内内=9.405gTL内内=8.595g频频数数（3）丸重直方图分析示例）丸重直方图分析示例分析分析P15/18/202464中药制剂生产和验证 1.1.直方图图形直方图图形 属正常型，中间高，两边低，左右基本对称。属正常型，中间高，两边低，左右基本对称。2.2.与规格标准比较与规格标准比较 主要从平均值和标准偏差两项进行比较主要从平均值和标准偏差两项进行比较2.1平均值平均值 X=8.99gX=8.99g与与规规格格中中心心M=9.00gM=9.00g基基本本一一致致，即即分分布布中中心可以认为没有偏离；心可以认为没有偏离；2.2标准偏差标准偏差s=0.098gT=0.9gs=T/9.18精度很好。精度很好。T内内=0.81gS内内=T内内/8.2较理想状态。较理想状态。分析分析P25/18/202465中药制剂生产和验证 3.3.分布范围分布范围 规格范围规格范围 T T=T=TU U-T-TL L=0.9g=0.9g 样本实际分布范围样本实际分布范围 BB=Xmax-Xmin=0.47g=Xmax-Xmin=0.47g 估算总体分布范围估算总体分布范围 B B=6S=6=6S=6 0.098=0.588g0.098=0.588g T B T B B B 产品质量分布较好。产品质量分布较好。4.4.计算计算CPCP值值 通过通过CpCp值，观察工序能力情况值，观察工序能力情况 本例本例MX X M MX X M 故引用故引用CpL=X-TCpL=X-TL L/3S /3S C Cp pL=8L=8。99-8.55/399-8.55/3 0.0980.098=1.4971.497 （一级）（一级）分析分析P35/18/202466中药制剂生产和验证 5.措施措施应按内控标准考核应按内控标准考核如设：内控标准为如设：内控标准为9g4.5%，T内内U=9.405gT内内L=8.595g则则Cpk=CpL=（8.99-8.595）/3 0.098=1.34（一级）（一级）6.6.注意注意 直直方方图图能能比比较较全全面面的的反反映映产产品品质质量量规规律律，观观察察时时应应全全面面分分析析，如如果果分分布布中中心心偏偏离离，散散差差又又大大的直方图，即使形状标准也是个有问题的分布。的直方图，即使形状标准也是个有问题的分布。分析分析P45/18/202467中药制剂生产和验证三、前处理工段三、前处理工段（一）要求（一）要求1、中药材、中药材（1）制剂中使用的中药材均应符合制剂中使用的中药材均应符合2005版药典版药典规定。规定。（2）药典未收载的应符合各地药监局有关规定。）药典未收载的应符合各地药监局有关规定。（3）制剂处方中的药材均指）制剂处方中的药材均指净药材净药材，处方量指，处方量指净药材或炮制品粉碎后的药量。净药材或炮制品粉碎后的药量。（4）有炮制要求的药材，除另有规定外，应照）有炮制要求的药材，除另有规定外，应照药典规定方法炮制。药典规定方法炮制。5/18/202468中药制剂生产和验证 2、中药材炮制、中药材炮制（1）药典中规定的中药材炮制分净制、切制、和）药典中规定的中药材炮制分净制、切制、和炮炙。炮炙。（炮炙分炒、烫、煅、蒸等十七种方法）（炮炙分炒、烫、煅、蒸等十七种方法）（2）经净制后的药材称）经净制后的药材称“净药材净药材”，净药材应使，净药材应使用洁净容器或包装，检验合格后入净料库。用洁净容器或包装，检验合格后入净料库。（3）凡供切制、炮炙或调配制剂的均应使用净药）凡供切制、炮炙或调配制剂的均应使用净药材。材。（4）企业应制定净药材的内控质量标准。）企业应制定净药材的内控质量标准。（一）要求（一）要求5/18/202469中药制剂生产和验证（二）（二）中药材炮制中药材炮制11、净制净制净制净制（1 1）筛选筛选筛选筛选 1 1目的目的目的目的除去泥土、灰屑、杂质，非药用部分、异物等。除去泥土、灰屑、杂质，非药用部分、异物等。2 2操作操作操作操作风选、筛选、挑选、剪、刮削、剔除、擦等。风选、筛选、挑选、剪、刮削、剔除、擦等。3 3参数参数参数参数风量、筛网号、速度等。风量、筛网号、速度等。4 4注意注意注意注意 有相应的风选、筛选场地与设施；有相应的风选、筛选场地与设施；中药材经净选后不得直接接触地面；中药材经净选后不得直接接触地面；操作间应安装捕吸尘等设施；操作间应安装捕吸尘等设施；拣选工作台表面平整、不易产生脱落物。拣选工作台表面平整、不易产生脱落物。三、前处理工段三、前处理工段5/18/202470中药制剂生产和验证1 1、净制净制净制净制（2）洗润）洗润1 1目的目的目的目的清洁、软化药材。清洁、软化药材。2 2操作操作操作操作洗洗-喷淋、掏洗、漂洗、刷洗、泡洗等；喷淋、掏洗、漂洗、刷洗、泡洗等；润润-常规、加压、减压等；常规、加压、减压等；3 3参数参数参数参数压力、水量、次数、药材量、温度、时间等。压力、水量、次数、药材量、温度、时间等。4 4注意注意注意注意不同中药材不得在一起洗；不同中药材不得在一起洗；洗药用流动水，用过的水不得用于洗涤其它药材；洗药用流动水，用过的水不得用于洗涤其它药材；5/18/202471中药制剂生产和验证洗药操作间排水通畅，有排湿设施，地面不积水；洗药操作间排水通畅，有排湿设施，地面不积水；润药前应按药材的大小、粗细、软硬程度等分别润药前应按药材的大小、粗细、软硬程度等分别处理；处理；洗润用水应符合饮用水标准；洗润用水应符合饮用水标准；中药材浸润应做到少泡多润，药透水尽；中药材浸润应做到少泡多润，药透水尽；润透后应及时切制、干燥；润透后应及时切制、干燥；毒性药材等有特殊要求的药材应有专用设备。毒性药材等有特殊要求的药材应有专用设备。4 4注意注意注意注意5/18/202472中药制剂生产和验证（3 3）干燥）干燥）干燥）干燥 1 1目的目的目的目的中药饮片水分控制在适宜范围内，便于储存中药饮片水分控制在适宜范围内，便于储存保管。保管。2 2操作操作操作操作热风循环烘箱，履带式烘干机等。热风循环烘箱，履带式烘干机等。3 3参数参数参数参数 装量、时间、速度、装量、时间、速度、温度等；温度等；4 4注意注意注意注意 药材干燥应有防止污染和交叉污染的措施；药材干燥应有防止污染和交叉污染的措施；温度掌握温度掌握一般药材一般药材80；含挥发性成分含挥发性成分0.030%）2.32.3物料物料物料物料黄芪饮片黄芪饮片_kg炼蜜炼蜜_kg合计合计_kg2.42.4主要设备与操作主要设备与操作主要设备与操作主要设备与操作_型型旋旋转转式式电电加加热热炒炒药药锅锅及及其其使使用用、清清洗洗SOP。2.52.5检测检测检测检测炙黄芪片质量标准及检验操作规程。炙黄芪片质量标准及检验操作规程。例例1.P55/18/202489中药制剂生产和验证 2.2.6 6 记录记录记录记录 2.6.1工艺条件工艺条件项项目目单位单位规定参数规定参数01批批 02批批 03批批 备注备注黄芪饮片黄芪饮片 Kg/锅锅 50炼蜜量炼蜜量kg11.513.5拌闷时间拌闷时间 小时小时23炒制时间炒制时间 分钟分钟2030炒制温度炒制温度 C12010结结果果操作人操作人复核人复核人日期日期例例1.P65/18/202490中药制剂生产和验证 2.6.2 收率与质量收率与质量项项目目指标要求指标要求 01批批 02批批03批批备注备注性性状状水水分分总灰分总灰分4.0%酸不溶性灰分酸不溶性灰分0.035%产产量量收收率率98%2%结结果果测试人测试人_复核人复核人日期日期_例例1.P75/18/202491中药制剂生产和验证 v含量以平均值计入，且数值应经含量以平均值计入，且数值应经t检验，检验，当当P0.05时，数据有效。时，数据有效。也可计算也可计算RSD值值5%取取样样方方法法：每每锅锅出出料料后后，在在盛盛料料容容器器的的不不同同部部位位取取样样混混合合为为一一个个样样品品，批批量量为为6锅锅时时共共获获6个个样样品品，为为a、b、c、d、e、f其记录其记录与与计算如下。计算如下。炙黄芪炙黄芪片含量片含量abcdefxstp结结果果01批批02批批03批批计算人计算人复核人复核人日期日期例例1.P85/18/202492中药制剂生产和验证 2.72.7评价与小结评价与小结评价与小结评价与小结评价人评价人_审核人审核人日期日期_ 3.3.综合分析与总体评价（包括偏差分析与漏项说明）综合分析与总体评价（包括偏差分析与漏项说明）综合分析与总体评价（包括偏差分析与漏项说明）综合分析与总体评价（包括偏差分析与漏项说明）4.4.结论结论结论结论5.5.再验证计划再验证计划再验证计划再验证计划6.确立文件（有无修改内容）确立文件（有无修改内容）7.7.审批意见审批意见审批意见审批意见8.