NET病理诊断2012天津

NET病理诊断2012天津NET的流行病学的流行病学NET命名与分类命名与分类NET的分级、分期与预后的分级、分期与预后中国中国NET病理共识病理共识-规范病理诊断规范病理诊断内内 容容2NET的总体发病率呈上升趋势的总体发病率呈上升趋势6002.0001.003.004.005.0001002003004005005.25年年7476 78 80 82 84 86 88 90 92 94 96 98 00 02 04所有所有恶性性肿瘤的瘤的发病人数病人数神神经内分泌内分泌肿瘤的瘤的发病人数病人数每十万人中每十万人中NET的的发病人数病人数每十万人中每十万人中恶性性肿瘤的瘤的发病人数病人数.Yao JC,et al.J Clin Oncol.2008:26:3063-3072.NET发病率增加的可能原因发病率增加的可能原因来自挪威登记项目的数来自挪威登记项目的数据与据与SEER一致一致可能的原因：可能的原因：诊断技术进步诊断技术进步对疾病的认识对疾病的认识肿瘤筛查的增加肿瘤筛查的增加环境因素环境因素饮食习惯的改变饮食习惯的改变Yao JC,et al.J Clin Oncol.2008;26:30633072.Hauso O,et al.Cancer.2008;113:26552664.不同种族间原发不同种族间原发NET的分布的分布（SEER,USA)分布分布白种白种非洲裔非洲裔亚裔裔/太平洋太平洋岛国国印地安印地安肺肺*29.47%17.16%15.67%22.80%胸腺胸腺0.41%0.15%1.25%0.00%胃胃5.89%5.72%7.21%11.40%十二指十二指肠3.05%9.38%5.64%0.98%空空肠/回回肠*14.43%12.90%2.82%2.93%盲盲肠3.46%3.08%1.25%2.93%阑尾尾3.25%2.05%0.94%0.65%结肠3.66%5.57%3.76%7.17%直直肠*13.41%26.39%39.18%32.57%胰腺胰腺6.50%5.28%7.84%6.51%肝肝0.81%0.73%0.31%2.28%其他其他15.65%11.58%14.11%9.77%*有统计学差异（）有统计学差异（）Yao JC,et al.J Clin Oncol.2008;26:30633072.中国中国GEPNET发病及诊断情况发病及诊断情况目前尚无数据显示中国目前尚无数据显示中国GEPNET的年发病率和不同部位肿瘤的分布情况。的年发病率和不同部位肿瘤的分布情况。根据上海市根据上海市CDC的不完全统计，的不完全统计，2002年和年和2006年胰腺神经内分泌肿瘤的发年胰腺神经内分泌肿瘤的发病率分别为万人，万人。病率分别为万人，万人。该数据低于美国的年发病率（万人）该数据低于美国的年发病率（万人）人种差异导致本身发病率低？人种差异导致本身发病率低？诊断技术不够完善？对诊断技术不够完善？对NET疾病的认识不足？疾病的认识不足？诊断术语使用不规范，人为造成病例数下降？诊断术语使用不规范，人为造成病例数下降？GEP-NET的发病部位的发病部位小肠：小肠：44%44%结肠结肠:21%:21%直肠直肠:15%:15%阑尾：阑尾：7%7%胃胃:7:7%Modlin et al Cancer 2003;97:2003原发部位与生存原发部位与生存8YaoJC,etal.JClinOncol.2008;26:3063YaoJC,etal.JClinOncol.2008;26:306330307272.中位生存期中位生存期(数月数月)部位部位局限病灶局限病灶局部浸润局部浸润肿瘤转移肿瘤转移结肠261365肝脏501412胃1547113肺22715416直肠2909022胰腺1367724阑尾36036027胸腺1106840盲肠13510741小肠11110556十二指肠10710157NET确诊时的情况确诊时的情况远处转移移局部局部扩散散Yao JC,et al.J Clin Oncol.2008;26:3063-3072.局限性局限性扩散性扩散性50%27%23%转移性转移性NET的生存的生存转移性转移性NET的五年生存率与其它的五年生存率与其它转移性肿瘤相似转移性肿瘤相似低分化低分化 NET：4%1高、中度分化高、中度分化 NET：35%1肺：肺：4%2结直肠结直肠,乳腺和前列腺：分别是乳腺和前列腺：分别是11%,23%,和和31%265%的转移性的转移性NET患者的生存期患者的生存期低于低于5年年Yao J,et al.J Clin Oncol.2008;26:3063-3072;Jemal A,et al.CA Cancer J Clin.2010;60:277-300.时间(月)生存概率00.20.40.60.81.001224364860728496108 120中位生存时间中位生存时间分期分期月95%CI局部局部223208238区域侵犯区域侵犯111104118远处转移远处转移 333135NET流行病学流行病学NET命名与分类命名与分类NETNET分化、分级、分期与预后相关分化、分级、分期与预后相关中国中国NETNET病理共识病理共识-规范病理诊断规范病理诊断内内 容容11NET诊断术语的演变诊断术语的演变Neuroendocrine Neuroendocrine Neuroendocrine tumourstumourstumoursAPUdomaAPUdomaAPUdomaCarcinoid tumoursCarcinoid tumoursCarcinoid tumoursKarzinoideKarzinoideKarzinoide190719071907196919691969192819281928200020002000OberndorferOberndorferOberndorferPearsePearsePearseMassonMassonMasson(WHO 2000)(WHO 2000)(WHO 2000)201020102010Neuroendocrine Neuroendocrine Neuroendocrine neoplasm?neoplasm?neoplasm?(WHO 2010)(WHO 2010)(WHO 2010)1980 2000 2010I 类癌类癌1.高分化神经内分泌瘤高分化神经内分泌瘤（WDET）a1.NET G1（类癌）（类癌）b2.高分化神经内分泌癌高分化神经内分泌癌（WDEC）a2.NET G2a3.低分化神经内分泌癌低分化神经内分泌癌/小细胞小细胞癌（癌（PDEC）3.NEC（大细胞或小细胞癌）（大细胞或小细胞癌）b,cII 粘液类癌粘液类癌4.混合性外分泌混合性外分泌-内分泌癌内分泌癌（MEEC）4.混合性腺内分泌癌混合性腺内分泌癌（MANEC）III 混合性类癌混合性类癌-腺癌腺癌IV 假瘤性病变假瘤性病变5.瘤样病变（瘤样病变（TLL）5.增生性和肿瘤前病变增生性和肿瘤前病变G，分级，分级;NEC，神经内分泌癌，神经内分泌癌;NET，神经内分泌瘤，神经内分泌瘤a.WDET和和WDEC之间的区别按之间的区别按WHO2000分类分期特点下定义。分类分期特点下定义。G2 NET 不能完全转为不能完全转为WHO2000分类的分类的WDEC。b.括号内的定义按肿瘤疾病国际分类（括号内的定义按肿瘤疾病国际分类（ICD-0）编码。）编码。c.“NET G3”不推荐使用，因为不推荐使用，因为NET被定义为高分化。被定义为高分化。消化系统消化系统NET分类分类WHO标准的演变标准的演变 WHO(2010)列举的可用的疾病名称列举的可用的疾病名称食管食管/肛管肛管胃胃壶腹部腹部 小小肠阑尾尾 结直直肠肝外胆管肝外胆管/胆囊胆囊胰腺胰腺神神经内分泌内分泌肿瘤瘤 G1G1神神经内分泌内分泌肿瘤瘤 G2G2神神经内分泌癌内分泌癌 大大细胞胞类型型 小小细胞胞类型型混合型腺混合型腺-神神经内分泌癌内分泌癌ECEC细胞、胞、产生生5-5-羟色胺的神色胺的神经内分泌内分泌肿瘤瘤产生胃泌素的神生胃泌素的神经内分泌内分泌肿瘤（胃泌素瘤）瘤（胃泌素瘤）产生生生生长抑素的神抑素的神经内分泌内分泌肿瘤瘤节细胞副神胞副神经节瘤瘤L L细胞、胞、产生胰高血糖素生胰高血糖素样肽和和PP/YPPPP/YPP的的神神经内分泌内分泌肿瘤瘤杯状杯状细胞胞类癌癌小管状小管状类癌癌胰高血糖素瘤胰高血糖素瘤胰胰岛素瘤素瘤血管活性血管活性肠肽瘤瘤第第一一诊诊断断第第二二诊诊断断NET流行病学流行病学NET命名与分类命名与分类NET分化、分级、分期与预后分化、分级、分期与预后中国中国NET病理共识病理共识-规范病理诊断规范病理诊断内内 容容15判定判定NET恶性潜能的主要标准恶性潜能的主要标准l 组织病理学组织病理学 分化好 分化差l 增殖活性增殖活性 G1G1 G2 G2 G3 G3l 肿瘤部位、大小、浸润肿瘤部位、大小、浸润/侵犯、转移（侵犯、转移（TNMTNM分期）分期）食管、胃、十二指肠、空回肠、阑尾、结直肠Histopathology:well differentiatedHistopathology:poorly differentiated组织病理学组织病理学NET分化程度与生存期分化程度与生存期Yao JC,et al.J Clin Oncol.2008;26:30633072.001224364860728496108120时间(月月)高分化高分化中度分化中度分化低分化低分化世界卫生组织没有定义中度分化，只有美国定义世界卫生组织没有定义中度分化，只有美国定义 WHO胃肠胰腺胃肠胰腺NET的分级的分级(2010)NET G1 NET G2 NEC Ki-67(%)2 3 20 20 核分裂核分裂/10 HPF 20 *10 HPF:高倍高倍视野野=2 mm2,在有在有丝分裂密度最高的区域，至少分裂密度最高的区域，至少评价价40个个视野野(放大倍数：放大倍数：40倍倍).*MIB1 抗体抗体;核核标记最高的区域，最高的区域，2000个个肿瘤瘤细胞中阳性所占的百分比胞中阳性所占的百分比.19Ki67计数计数量化的几种手段量化的几种手段系统性的规定人工人工观察一定数量的肿瘤细胞（例如500-2000），最密集处，然后计算阳性比例。使用电脑数字数字图像像分析系统，计算阳性细胞的比例仅仅以“目目测”的方式大致评估阳性细胞比例。Ki67 计数计数结果必果必须是一个是一个明确的明确的百分比百分比值，从而反，从而反映所映所选计数区域的平均情况，而不是数区域的平均情况，而不是给出出一个范一个范围值。根据分级评估分类根据分级评估分类最最简单的的评估增殖系数的方法即是估增殖系数的方法即是计算算核核分裂像分裂像，这一方法也被一致的一方法也被一致的认为在在NETNET完整病理学完整病理学报告中是必告中是必须的。的。核分裂像核分裂像应该计算算5050个个视野下的核分裂数野下的核分裂数而核分裂像的而核分裂像的报告告则是是1010个高倍个高倍视野下的野下的核分裂像核分裂像值(2 mm(2 mm2 2)。高倍视野换算高倍视野换算转移性移性GEP-NET:核分裂像核分裂像计数与数与 Ki-67指数之指数之间的关系的关系 20304050607080901000010102030405060708090100Ki-67R 2=0.813核分裂像核分裂像/10 HPFStrosberg J,et al.Human Pathology.2009;40:1262-1268.WHO/ENETS/AJCC分分级与生存的关系与生存的关系Grading proposal for NET*GradeMitotic count(10 HPF)Ki67 index(%)G12020Rindi G,et al.Virchows Arch.2006;449:395-401.Rindi G,et al.Virchows Arch.2007;451:757-762.Pape UF,et al.Cancer.2008;113:256-265.050100150200250Survival Time(mo)Cumulative SurvivalG1G2G3G1 vs G2G1 vs G3G2 vs G3P =0.040P0.001P*ENETS and AJCC grading systemN=193ENETS 有关有关GEP-NEN 的分期的分期标准准WHO 和和NCCN 采用的采用的AJCC/UICC 标准准 中国胃中国胃肠胰神胰神经内分泌内分泌肿瘤病理学瘤病理学诊断共断共识意意见 建建议中国的中国的临床医生可参考使用床医生可参考使用WHO 2010 标准准pTNM 分期分期RindiG，etal.VirchowsArchiv.2006;449：395-401.RindiG，etal.VirchowsArchiv.2007;451：757-762.Sobin，etal.TNM Classification of Malignant Tumours.Wiley-Blackwell.7th Edition;2009.27TNM 分类相似：分类相似：胃胃十二指肠十二指肠空肠回肠空肠回肠结肠直肠结肠直肠 WHO,UICC/AJCC(2009)与与ENETS(2006/2007)TNM 分类的比较分类的比较 RindiG，etal.VirchowsArchiv.2006;449：395-401.RindiG，etal.VirchowsArchiv.2007;451：757-762.Sobin，etal.TNM Classification of Malignant Tumours.Wiley-Blackwell.7th Edition;2009.TNM分类不同分类不同:阑尾阑尾胰腺胰腺28上消化道上消化道NET的分期与的分期与预后后Pape UF,et al.Cancer.2008;113:256-265.29N=202 病例病例:胃胃 (48),十二指肠十二指肠(23),胰腺胰腺(131);n=193.生存时间(月)IvsIIP=0.227IvsIIIP=0.048IvsIVP0.001IIvsIIIP=0.171IIvsIVP0.001IIIvsIVP=0.0040501001502002500.00.20.40.60.81.0累积生存率一期一期二期二期三期三期四期四期欧洲NET学会 肿瘤分期NET流行病学流行病学NET的命名与分类的命名与分类NET的分级、分期与预后的分级、分期与预后中国中国NET病理共识病理共识-规范病理诊断规范病理诊断内内 容容3020102010中国病理专家共识中国病理专家共识2010年年11月，在北京召开了中国胃月，在北京召开了中国胃肠胰腺胰腺NET病理病理专家共家共识会，有来自国内的会，有来自国内的8名名专家家经过讨论而达成了共而达成了共识。发表于表于“中中华病理学病理学杂志志”（2011）根据共根据共识意意见：规范胃范胃肠胰腺神胰腺神经内分泌内分泌肿瘤的病理瘤的病理诊断断诊断依据主要参考断依据主要参考WHO（2010）分）分类参考参考WHO（2010）对NET功能功能诊断和断和TNM分期意分期意见31 规范化的病理报告中应包含的信息规范化的病理报告中应包含的信息321.标本本类型：手型：手术标本本 或或 穿刺穿刺标本本2.（标本的解剖学）部位本的解剖学）部位3.肿瘤大小（至少包含最大直径）瘤大小（至少包含最大直径）*4.肿瘤浸瘤浸润深度、血管脉管累及情况深度、血管脉管累及情况*5.与与肿瘤的瘤的TNM分期相关的病理学分期相关的病理学资料料*6.肿瘤距切瘤距切缘的距离的距离*7.肿瘤分瘤分级（G1、G2或或G3）Ki-67标记指数（核分裂指数）指数（核分裂指数）8.嗜嗜铬粒蛋白（粒蛋白（CgA）染色）染色9.突触素（突触素（Syn）染色）染色10.和功能有关的免疫和功能有关的免疫组化染色（在特定情况下，化染色（在特定情况下，insulin、gastrin等）等）11.诊断（根据断（根据WHO分分类标准，准，2010）：）：部位部位+神神经内分泌瘤内分泌瘤1级/2级/神神经内分泌癌内分泌癌+第二第二诊断断*在穿刺在穿刺标本中不必本中不必进行行根据是否有症状进行根据是否有症状进行NETNET的分类的分类既往神既往神经内分泌内分泌肿瘤可以根据症状和免疫瘤可以根据症状和免疫组化分化分为：功能性或非功能性功能性或非功能性有症状或无症状有症状或无症状WHO（2010）分）分类的相关界定：的相关界定：功能性功能性NET的的诊断必断必须根据患者是否有相根据患者是否有相应症状症状进行判定行判定功能性功能性NET的的诊断断诊断必需由断必需由临床医生根据患者的床医生根据患者的临床表床表现进行行诊断，免疫断，免疫组化染色化染色结果果对功能性功能性NET诊断不具有意断不具有意义。33病理诊断的变化病理诊断的变化病理诊断中无需包括肿瘤的功能状态病理诊断中无需包括肿瘤的功能状态对于有特殊临床综合征并过度产生引起相关症状的激素时才对于有特殊临床综合征并过度产生引起相关症状的激素时才可用激素后加可用激素后加“瘤瘤”（“oma”）的诊断名称，如胃泌素瘤、）的诊断名称，如胃泌素瘤、生长抑素瘤等生长抑素瘤等如果只有如果只有IHC证实瘤细胞存在某种激素而无临床症状时，应证实瘤细胞存在某种激素而无临床症状时，应诊断为诊断为“NET，IHC染色有胃泌素（生长抑素）产物染色有胃泌素（生长抑素）产物”对于多个肿瘤有不同的组织形态和分级，应分别予以诊断对于多个肿瘤有不同的组织形态和分级，应分别予以诊断神经内分泌肿瘤的组织病理学神经内分泌肿瘤的组织病理学瘤细胞较小，呈多边形、卵圆形，胞质中等量，核圆形，深瘤细胞较小，呈多边形、卵圆形，胞质中等量，核圆形，深染，染色质分布较均匀，无明显核仁；染，染色质分布较均匀，无明显核仁；细胞排列方式多样，可呈实心巢状、结节状、菊形团状等细胞排列方式多样，可呈实心巢状、结节状、菊形团状等核分裂像少见核分裂像少见小细胞神经内分泌癌的组织病理学小细胞神经内分泌癌的组织病理学癌细胞小或中等大小，形似淋巴细胞，大小约为成熟淋巴癌细胞小或中等大小，形似淋巴细胞，大小约为成熟淋巴细胞的细胞的2倍，胞质少；倍，胞质少；弥漫性生长或呈巢状构象弥漫性生长或呈巢状构象核分裂像常见，坏死较常见核分裂像常见，坏死较常见约约 1/4的病例可见少量（的病例可见少量（30%）腺癌或鳞癌成分）腺癌或鳞癌成分大细胞神经内分泌癌的组织病理学大细胞神经内分泌癌的组织病理学肿瘤细胞大，细胞异型性明显，胞质较丰富，核空泡化明显，肿瘤细胞大，细胞异型性明显，胞质较丰富，核空泡化明显，常见明显核仁常见明显核仁瘤细胞呈巢状、小梁状、菊团形状和栅栏状排列瘤细胞呈巢状、小梁状、菊团形状和栅栏状排列常见灶性坏死。常见灶性坏死。须有两个神经内分泌标记（须有两个神经内分泌标记（CgA，Syn，CD56）阳性才能诊断）阳性才能诊断Makino.A.et al.Virchows Arch(2006)448:644647混合性腺神经内分泌癌（混合性腺神经内分泌癌（MANECs）肿瘤由腺癌和神经内分泌癌两种成分组成，每种成分至少占30%30%l预后较单一成分的癌要差Baruch Brenner et al.JCO,2004,22(13):2730-2739Klppel G.et al.International Collaboration on Neuroendocrine Tumours.Vienna,Austria.2011.突触素突触素突触小泡突触小泡嗜嗜铬粒蛋白粒蛋白 A 神神经分泌分泌颗粒的膜蛋白粒的膜蛋白肽类激素激素神神经内分泌内分泌颗粒粒分泌至血分泌至血浆生物标记物生物标记物NENCgA 在在NET病理诊断中的作用病理诊断中的作用 优点优点:存在于大多数存在于大多数NET瘤细胞的胞质中瘤细胞的胞质中局限性局限性:多数大肠多数大肠NET和部分阑尾和部分阑尾NET主要分主要分泌泌CgB，故，故CgA多为阴性多为阴性 在分化差的在分化差的NET中可能为阴性中可能为阴性Taupenot L,Harper KL,OConnor DT.N Engl J Med.2003;348:1134-1149.40突触素在突触素在NET病理诊断中的作用病理诊断中的作用 优点优点:其表达不受分泌颗粒的影响其表达不受分泌颗粒的影响有助于分泌颗粒较少的有助于分泌颗粒较少的NET和低分和低分化化NET的诊断的诊断局限性局限性:不仅在神经内分泌细胞中表达不仅在神经内分泌细胞中表达Chetty R et al.Arch Pathol Lab Med 2008;132:1285-1289.41 神经内分泌肿瘤的生物标志物神经内分泌肿瘤的生物标志物 必需检测的项目 选择检测的项目神经内分泌标记增殖活性标标记多肽激素生物活性胺其它标志物嗜铬粒素A（CgA）突触素 (Syn)Ki-67 5-羟色胺 胃泌素 高血糖素 胰多肽 生长抑素受体，尤其生长抑素受体2（SSTR2）等42 总结总结 所有所有NENNEN都有恶性潜能都有恶性潜能 过去过去3030年间，年间，NETNET发病率急剧升高发病率急剧升高 消化系统是最常见的消化系统是最常见的NENNEN发病部位发病部位 组织标记物检查对组织标记物检查对NETNET的诊断及预后都是有效工具的诊断及预后都是有效工具 了解中国病理共识，规范病理诊断了解中国病理共识，规范病理诊断44谢谢大家！