免疫低下宿主G+感染的预防与治疗

免疫低下宿主免疫低下宿主G+感染的治疗感染的治疗 中山三院中山三院SICU 蔡常洁蔡常洁 中山大学附属第三医院背 景v 由于人口老龄化 v造血干细胞移植和实体器官移植开展 v肿瘤放化疗技术的进步、糖皮质激素等高强度免疫抑制剂的长期广泛应用 v H IV 的感染和 AIDS 蔓延 免疫低下宿主(ICH)呈现不断增加趋势免疫低下患者的易感因素Phase 1Phase 2Phase 3机体免疫功能低下 外周血白细胞减少或粒细胞缺乏机体皮肤和机体皮肤和粘膜屏障破粘膜屏障破坏坏 对各类病对各类病原微生物易原微生物易感性增高感性增高 各种病原微生各种病原微生物容易进入血物容易进入血并发生并发生SIRS 形成败血症形成败血症免疫低下宿主感染的特点感染的菌群分布与其他患者不同感染的菌群分布与其他患者不同感染的临床表现多不典型感染的临床表现多不典型 感染发展迅速，易发生感染性休克感染发展迅速，易发生感染性休克治治疗疗困困难难，死死亡亡率率高高中山大学附属第三医院中山大学附属第三医院感染对受体死亡的贡献率感染对受体死亡的贡献率感染对受体死亡的贡献率感染对受体死亡的贡献率欧洲欧洲欧洲欧洲2020年年年年4428644286例肝移植调查分析例肝移植调查分析例肝移植调查分析例肝移植调查分析原因原因1周周4周周6月月1年年1年年死亡贡献率死亡贡献率细菌感染细菌感染真菌感染真菌感染病毒感染病毒感染不明毒血症不明毒血症排斥反应排斥反应肾功能衰竭肾功能衰竭2372421271617915259572923697843687329511410736912481620631605274%4104%2Adam R,Mcmaster P,DGrady JG,et al.Evolution of liver transplantation in Europe:report of the European liver transplant registry.2003,9:1231-1243.中山大学附属第三医院免疫功能低下患者感染的类型v机会性感染的发生率高，二重感染的发生二重感染的发生率较高率较高v细菌感染：G+球菌的发生率高球菌的发生率高v真菌感染：发生率高真菌感染：发生率高v病毒感染：有一定的发生率，如病毒感染：有一定的发生率，如CMVv肠道菌群失调发生率高肠道菌群失调发生率高肝移植术后感染菌群分布特点v感染率高，国外报道为感染率高，国外报道为47%80%，我移植中心的感染率为我移植中心的感染率为60.75%v国外报道真菌感染率为国外报道真菌感染率为242，我中心为，我中心为17.1v我中心的流行病学资料我中心的流行病学资料 感染菌群所占比例依次是：感染菌群所占比例依次是：G+球菌所占比例为球菌所占比例为37%G杆菌所占比例为杆菌所占比例为37%，真菌所占比例为真菌所占比例为26%v多数真菌感染患者多合并一种以上细菌感染，我中心真菌合多数真菌感染患者多合并一种以上细菌感染，我中心真菌合并细菌的二重感染率为（并细菌的二重感染率为（86.1）中山大学附属第三医院中山大学附属第三医院G+球菌菌株分布情况球菌菌株分布情况 中山大学附属第三医院中山大学附属第三医院肝移植术后肝移植术后G+球菌感染的高危因素球菌感染的高危因素 1术前肝功能不良术前肝功能不良 胆汁酸的肠肝循环胆汁酸的肠肝循环功能功能 杀菌功能杀菌功能 内毒素内毒素 门静脉系统门静脉系统 体体循环循环3术后免疫抑制剂、术后免疫抑制剂、广谱抗生素和制广谱抗生素和制酸剂的应用也是酸剂的应用也是肠道细菌发生易肠道细菌发生易位的高危因素位的高危因素2术中无肝期肠道低术中无肝期肠道低灌注及肠道淤血灌注及肠道淤血 术后肠道粘膜的肿术后肠道粘膜的肿胀和损伤胀和损伤 肠道生肠道生理屏障功能破坏理屏障功能破坏中山大学附属第三医院医院内肺炎病原早期早期早期早期中期中期中期中期晚期晚期晚期晚期1 3 5 10 15 201 3 5 10 15 20肺炎链球菌肺炎链球菌流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌 MRSA肠杆菌肠杆菌肺克，大肠杆菌肺克，大肠杆菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌不动杆菌不动杆菌嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌入院天数入院天数入院天数入院天数英国23家医院的ICU中G+菌的分离率细菌分离株数细菌分离株数A.P.Johnson et al.Journal of Hospital Infection(2003)54,179187金葡菌耐药的变迁金葡菌金葡菌青霉素青霉素1940s青霉素耐药青霉素耐药金葡菌金葡菌1950s甲氧西林甲氧西林1959甲氧西林耐药甲氧西林耐药金葡菌金葡菌(MRSA)1960s，1970s万古霉素万古霉素200620021990s万古霉素万古霉素耐药耐药肠球菌肠球菌(VRE)1997万古霉素万古霉素耐药耐药金葡菌金葡菌(VRSA)斯沃斯沃利奈唑胺利奈唑胺万古霉素万古霉素耐耐(药药)量量(MBC/MIC)万古霉素万古霉素中耐中耐金葡菌金葡菌(VISA)2000166601337219823463195544683079292呼吸机相关肺炎病原体呼吸机相关肺炎病原体 NNIS:1996.1NNIS:1996.11997.41997.4Nosocomial Pneumonia.edited by W.R.Jarvis.2000不恰当抗菌治疗的相关因素v出现，或先前暴露于，耐药菌感染出现，或先前暴露于，耐药菌感染1,21,2先前使用抗生素先前使用抗生素3,43,4先前使用侵袭性装置先前使用侵袭性装置1 1长期住长期住ICU(ICU(重症监护室重症监护室)4,54,5v与治疗失败有关的因素与治疗失败有关的因素抗菌治疗开始较迟抗菌治疗开始较迟2 2较迟开始充分的治疗较迟开始充分的治疗病原菌对初始治疗选用的抗菌药耐药病原菌对初始治疗选用的抗菌药耐药,例如例如:MRSAMRSA1,3,51,3,5耐药革兰阴性菌耐药革兰阴性菌1,3,51,3,5念珠菌属念珠菌属1 11.Ibrahim EH,et al.Chest.2000;118:146-155.2.Hyle EP,et al.Arch Intern Med.2005;165:1375-1380.3.Kollef MH,et al.Chest.1999;115:462-474.4.Kollef MH,et al.Crit Care Med.2000;28:3456-3464.5.Paterson DL,Rice LB.Clin Infect Dis.2003;36:1006-1012.1.Ibrahim EH,et al.Chest.2000;118:146-155.2.Valles J,et al.Chest.2003;123:1615-1624.3.Khatib R,et al.Eur J Clin Microbiol Infect Dis.2006;25:181-185.4.Teixeira PJZ,et al.J Hosp Infect.2007;65:361-367.5.The American Thoracic Society and the Infectious Diseases Society of America.Am J Respir Crit Care Med.2005;171:388-416.a 研究使用了名词“不充分治疗”01020304050607080菌血症菌血症社区获得性社区获得性-菌血症菌血症金葡菌金葡菌菌血症菌血症呼吸机相关呼吸机相关肺炎肺炎病死率病死率(患者患者%)正确的抗菌治疗正确的抗菌治疗不恰当的抗菌治疗不恰当的抗菌治疗P .0011a3P .05P=.0224aP=.02不恰当的初始经验性抗菌治疗的影响不恰当初始治疗使死亡率上升不恰当初始治疗使死亡率上升研究显示，研究显示，不恰当治疗是病死率高的不恰当治疗是病死率高的重要独立危险因素重要独立危险因素1-4不恰当初始治疗定义为：不恰当初始治疗定义为：分离到的病原菌对分离到的病原菌对所使用的药物不敏感所使用的药物不敏感51.Lodise TP,et al.Clin Infect Dis.2003;36:1418-1423.2.Iregui MI,et al.Chest.2002;122:262-268.051015202530354045菌血症菌血症1 1 呼吸机相关肺炎呼吸机相关肺炎2 2病死率病死率 (患者的患者的%)%)早期治疗早期治疗延误治疗延误治疗P =.05P .01金葡菌金葡菌延误正确的抗菌治疗导致病死率上升优化初始抗菌治疗1.Kollef MH.Drugs 2003;63(20):2157-2168.2.The American Thoracic Society and the Infectious Diseases Society of America.Am J Respir Crit Care Med.2005;171:388-416.v初始治疗常为经验性，需要覆盖所有常见病初始治疗常为经验性，需要覆盖所有常见病原菌原菌对抗菌药耐药的危险因素和当地抗菌谱的了解对抗菌药耐药的危险因素和当地抗菌谱的了解 可改进治疗方案可改进治疗方案v正确的抗菌治疗包含了对病原菌有效的药物正确的抗菌治疗包含了对病原菌有效的药物常推荐广谱抗菌治疗或联合用药常推荐广谱抗菌治疗或联合用药v不应延误充分的经验治疗不应延误充分的经验治疗经验性治疗要求广谱覆盖不等于“大万能”v根据不同类型感染病原谱的流行病学分布：v结合当地耐药资料v参考先期用药情况v宿主状况和药物不良反应是否需要覆盖G+菌？vG+菌感染率在v表葡、粪球菌致死率低v链球菌、金葡萄感染致死率高达20%v防止滥用万古霉素 G+球菌应用指征v临床疑有严重的导管相关性感染v已知有耐药阳性菌的寄殖v血培养出现MRSA/MRSEv出现低血压或其他心血管损害的表现v疑有G+菌感染，但对-内酰胺酶过敏v灭滴灵治疗无效的抗生素相关性肠炎肝移植术后感染的防治原则 高危病人高危病人应加强抗应加强抗感染治疗感染治疗 级肝性脑病级肝性脑病 高龄患者（超过高龄患者（超过65岁）岁）术前存在肝肺综合术前存在肝肺综合征或肺动脉高压征或肺动脉高压 慢性重型肝炎，移植术慢性重型肝炎，移植术前住院时间超过两周前住院时间超过两周大量腹水大量腹水术前两周有感染史术前两周有感染史根据术前根据术前MELD评分区别对待评分区别对待中山大学附属第三医院中山大学附属第三医院v具有抗具有抗MRSAMRSA活性的药物包括活性的药物包括:部分药物的局限包括：部分药物的局限包括：出现耐药，敏感性改变出现耐药，敏感性改变抑菌作用，而不是杀菌作用抑菌作用，而不是杀菌作用部分组织中的穿透性或活性较低部分组织中的穿透性或活性较低(例如例如,肺部肺部)副作用副作用/毒性毒性万古霉素万古霉素利奈唑胺利奈唑胺达托霉素达托霉素替加环素替加环素TMP-SMXDrew RH.Pharmacotherapy.2007;27:227-249.TMP-SMX=甲氧苄啶-磺胺甲恶唑克林霉素克林霉素治疗MRSA感染v美国每百万张病床万古霉素使用量为8.0吨35%用于预防32%用于经验治疗33%用于感染症治疗v我国临床广泛使用的糖肽类抗生素主要有万古霉素去甲万古霉素替考拉宁全球万古霉素使用量逐年增加http:/http:/ P.Levine Clinical Infectious Diseases 2006;42:S512万古霉素的肺组织药物浓度远低于血清浓度给药后采样时间平均浓度肺组织浓度/血清浓度血清浓度(mg/L)肺组织浓度(mg/kg)1小时40.58 9.61 0.24 2小时20.04 5.71 0.29 3-4小时12.30 4.17 0.35 6小时6.87 2.44 0.36 12小时6.74 2.77 0.41 M M crucianicruciani et al.Journal of Antimicrobial Chemotherapy.1996;38:865-869.et al.Journal of Antimicrobial Chemotherapy.1996;38:865-869.一项对万古霉素一项对万古霉素一项对万古霉素一项对万古霉素*在在在在30303030例肺叶切除患者体内肺组织浓度的研究结果显示例肺叶切除患者体内肺组织浓度的研究结果显示例肺叶切除患者体内肺组织浓度的研究结果显示例肺叶切除患者体内肺组织浓度的研究结果显示*万古霉素单剂量万古霉素单剂量万古霉素单剂量万古霉素单剂量1g,1g,静脉滴注静脉滴注静脉滴注静脉滴注1h1h斯沃斯沃 在肺上皮细胞衬液中具有很高浓度在肺上皮细胞衬液中具有很高浓度一项前瞻性，开放性研究比较斯沃一项前瞻性，开放性研究比较斯沃一项前瞻性，开放性研究比较斯沃一项前瞻性，开放性研究比较斯沃 在在在在25252525名健康受试者肺组织中名健康受试者肺组织中名健康受试者肺组织中名健康受试者肺组织中达稳态时肺上皮衬液达稳态时肺上皮衬液达稳态时肺上皮衬液达稳态时肺上皮衬液/血浆浓度研究结果血浆浓度研究结果血浆浓度研究结果血浆浓度研究结果Conte JE Jr et al.Conte JE Jr et al.AntimicrobAntimicrob Agents Agents ChemotherChemother.2002;46:1475-1480.2002;46:1475-1480.给药后采样时间平均浓度ELF/血浆浓度血浆浓度(ug/ml)ELF(ug/ml)4小时15.54.9 64.333.14.158小时8.93.231.433.03.5312小时10.22.3 24.313.32.3824小时1.80.67.66.04.2248小时0.20.20.70.8 3.50*口服斯沃口服斯沃口服斯沃口服斯沃600mg600mg，每，每，每，每1212小时一次，小时一次，小时一次，小时一次，共给药共给药共给药共给药5 5剂剂剂剂vPro.Wunderink1于于2003年斯沃治疗年斯沃治疗医院获得性肺炎医院获得性肺炎研研究提示：斯沃治疗究提示：斯沃治疗MRSA所致医院获得性肺炎：所致医院获得性肺炎：生存率较万古霉素提高生存率较万古霉素提高16.5%临床治愈率较万古霉素提高临床治愈率较万古霉素提高23.5%vProf.Kollef 2于于2004年斯沃治疗年斯沃治疗呼吸机相关性肺炎呼吸机相关性肺炎研研究提示：斯沃治疗究提示：斯沃治疗MRSA所致呼吸机相关性肺炎：所致呼吸机相关性肺炎：生存率较万古霉素提高生存率较万古霉素提高22.4%临床治愈率较万古霉素提高临床治愈率较万古霉素提高41%细菌清除率较万古霉素提高细菌清除率较万古霉素提高37.6%2篇被篇被2005ATS指南引用的研究指南引用的研究对对G进行更深入的亚组分析进行更深入的亚组分析 1.Wunderink 1.Wunderink R.etR.et al.Chest.2003;124:1789-97.al.Chest.2003;124:1789-97.2.2.Kollef MH.et al.Intensive Care Med.2004;30:388-94.Kollef MH.et al.Intensive Care Med.2004;30:388-94.专家指出：专家指出：斯斯沃沃治治疗疗G G+菌菌感感染染临临床床疗疗效效显显著著优优于于-内内酰酰胺胺类类/糖肽类抗菌药糖肽类抗菌药斯斯沃沃对对金金葡葡菌菌细细菌菌清清除除率率明明显显高高于于-内内酰酰胺胺类类/糖肽类抗菌药糖肽类抗菌药FalagasFalagas ME et al.Lancet Infect Dis.2008;8:53-66.ME et al.Lancet Infect Dis.2008;8:53-66.使用斯沃不良反应发生率低 不良反应发生率不良反应发生率()Stevens et alStevens et alsharpesharpe et al et alweigeltweigelt et al et allipskylipsky et al et alKaplan et alKaplan et al San Pedro et alSan Pedro et al合计合计合计合计FalagasFalagas ME et al.Lancet Infect Dis.2008;8:53-66.ME et al.Lancet Infect Dis.2008;8:53-66.我中心应用斯沃经验近期使用22例，经验性应用12例，靶向治疗10例诊断：13例肝移植术后合并肺部感染，其中6例痰培养为阳性球菌3例移植术后CMV感染合并细菌感染5例肝移植术后胆道感染1例肝移植术后腹腔感染合并肺部感染，腹腔感染培养为MRSA我中心应用斯沃经验v22例病人中14例合并肾功能不全v治疗时间7-31天v治疗效果：痊愈13例，好转5例，无效4例v在用药期间仍培养出G+球菌的 3例v14例肾功能损坏病人均无明显加重因爆发性肝衰竭行肝移植，因爆发性肝衰竭行肝移植，因爆发性肝衰竭行肝移植，因爆发性肝衰竭行肝移植，肝移植术后肝移植术后肝移植术后肝移植术后1010天发热，天发热，天发热，天发热，TIBLTIBL、CrCr升高，升高，升高，升高，2 2天后继天后继天后继天后继发肺部感染，呼吸衰竭发肺部感染，呼吸衰竭发肺部感染，呼吸衰竭发肺部感染，呼吸衰竭诊断为肝移植术后胆道感染，无病原学结果诊断为肝移植术后胆道感染，无病原学结果诊断为肝移植术后胆道感染，无病原学结果诊断为肝移植术后胆道感染，无病原学结果 因存在肾功能损害，因存在肾功能损害，因存在肾功能损害，因存在肾功能损害，GG+经验性使用斯沃经验性使用斯沃经验性使用斯沃经验性使用斯沃病例病例1：一般情况概述：一般情况概述患者林某某，女，年龄患者林某某，女，年龄患者林某某，女，年龄患者林某某，女，年龄 5757岁岁岁岁与感染有关的高危因素与感染有关的高危因素与感染有关的高危因素与感染有关的高危因素与感染有关的症状及体征与感染有关的症状及体征与感染有关的症状及体征与感染有关的症状及体征 中度发热，胆红素升高中度发热，胆红素升高中度发热，胆红素升高中度发热，胆红素升高 肺部听诊：双肺湿啰音肺部听诊：双肺湿啰音肺部听诊：双肺湿啰音肺部听诊：双肺湿啰音 X-rayX-ray示双肺感染示双肺感染示双肺感染示双肺感染 腹部腹部腹部腹部B B超：肝内胆管未见扩张、胆管壁增厚超：肝内胆管未见扩张、胆管壁增厚超：肝内胆管未见扩张、胆管壁增厚超：肝内胆管未见扩张、胆管壁增厚 免疫功能低下：肝移植术后免疫功能低下：肝移植术后免疫功能低下：肝移植术后免疫功能低下：肝移植术后 年龄大年龄大年龄大年龄大 白细胞低白细胞低白细胞低白细胞低（2.5 2.5 109/L109/L）入院后入院后 双下肺肺炎双下肺肺炎双下肺肺炎双下肺肺炎 辅助检查辅助检查 结果结果结果结果斯沃使用5天后体温逐渐降低使用7天后肺部感染明显改善，脱呼吸机，拔气管导管肾功能未继续恶化10天后转出ICU因肝硬化上消化道出血于因肝硬化上消化道出血于因肝硬化上消化道出血于因肝硬化上消化道出血于7 7月月月月2626日行急诊行肝移植日行急诊行肝移植日行急诊行肝移植日行急诊行肝移植 手术顺利，术后手术顺利，术后手术顺利，术后手术顺利，术后2424小时脱机拔气管导管小时脱机拔气管导管小时脱机拔气管导管小时脱机拔气管导管移植术后移植术后移植术后移植术后3 3天开始发热，呼吸衰竭，肾功能不全天开始发热，呼吸衰竭，肾功能不全天开始发热，呼吸衰竭，肾功能不全天开始发热，呼吸衰竭，肾功能不全诊断为肝移植术后肺部感染合并诊断为肝移植术后肺部感染合并诊断为肝移植术后肺部感染合并诊断为肝移植术后肺部感染合并MODSMODS 病例病例2：一般情况概述：一般情况概述患者吴某某，男，年龄患者吴某某，男，年龄患者吴某某，男，年龄患者吴某某，男，年龄 6565岁岁岁岁与感染有关的高危因素与感染有关的高危因素与感染有关的高危因素与感染有关的高危因素与感染有关的症状及体征与感染有关的症状及体征与感染有关的症状及体征与感染有关的症状及体征 高热，呼吸衰竭，肾功能不全高热，呼吸衰竭，肾功能不全高热，呼吸衰竭，肾功能不全高热，呼吸衰竭，肾功能不全 白细胞升高白细胞升高白细胞升高白细胞升高（16.5 109/L16.5 109/L）肺部听诊：双肺湿啰音肺部听诊：双肺湿啰音肺部听诊：双肺湿啰音肺部听诊：双肺湿啰音 X-rayX-ray示双肺感染示双肺感染示双肺感染示双肺感染 免疫功能低下：肝移植术后免疫功能低下：肝移植术后免疫功能低下：肝移植术后免疫功能低下：肝移植术后 年龄大年龄大年龄大年龄大 术前上消化道出血术前上消化道出血术前上消化道出血术前上消化道出血 大剂量激素大剂量激素大剂量激素大剂量激素入院后入院后革兰染色结果革兰染色结果革兰染色结果革兰染色结果 微生物学检查及药敏结果微生物学检查及药敏结果 第一次：第一次：第一次：第一次：G G，第二次：第二次：第二次：第二次：G+G+细菌培养结果细菌培养结果细菌培养结果细菌培养结果 第一次：嗜麦芽假单胞菌第一次：嗜麦芽假单胞菌第一次：嗜麦芽假单胞菌第一次：嗜麦芽假单胞菌 第二次第二次第二次第二次 ：MRSAMRSA 双肺感染双肺感染双肺感染双肺感染 辅助检查辅助检查 结果结果治疗经过：1、停止所有免疫抑制剂2、开始抗感染治疗：舒普深+替考拉宁+米卡芬净3、一周后肺部感染略好转，但仍持续高热，并肾功能不全4、遂开始持续CRRT，改替考拉宁为万古霉素5、CRRT 8天，仍高热，改万古霉素为斯沃，5天病情好转，停CRRT，斯沃共使用14天结果发热逐渐降低，精神好16天脱呼吸机，气管切开23天后封管肺部X-ray持续好转肾功能逐渐好转肝功能正常术后50天出院肝移植术后肝移植术后肝移植术后肝移植术后3 3个月，持续高热个月，持续高热个月，持续高热个月，持续高热7 7天入院于本月天入院于本月天入院于本月天入院于本月5 5日日日日免疫抑制方案：免疫抑制方案：免疫抑制方案：免疫抑制方案：FK506+MMFFK506+MMFX-ray X-ray 间质性肺炎间质性肺炎间质性肺炎间质性肺炎入院入院入院入院2 2日后病情迅速恶化，呼吸衰竭转入日后病情迅速恶化，呼吸衰竭转入日后病情迅速恶化，呼吸衰竭转入日后病情迅速恶化，呼吸衰竭转入ICUICU吸纯氧，吸纯氧，吸纯氧，吸纯氧，PO2PO2：50mmHg50mmHg诊断：肝移植术后诊断：肝移植术后诊断：肝移植术后诊断：肝移植术后CMVCMV肺炎肺炎肺炎肺炎 病例病例3：一般情况概述：一般情况概述患者邹某某，男，年龄患者邹某某，男，年龄患者邹某某，男，年龄患者邹某某，男，年龄 4848岁岁岁岁治疗经过：1、停用MMF+FK506，使用小剂量激素2、抗病毒治疗3、预防细菌感染：泰能+斯沃+伊曲康唑3、一周后但仍持续高热，病情恶化，4、甲基500mg qdX3天冲击，肺炎明显好转 5、目前已逐渐停机，多次细菌培养未发现细菌感染，痰培养白色念珠菌6例肾功能不全患者肌酐变化趋势图（未进行CRRT患者）6例患者血小板变化趋势图免疫受损宿主感染使用抗菌素注意事项v术前已较长时间使用广谱术前已较长时间使用广谱抗菌素的患者，术后经验抗菌素的患者，术后经验用药时可考虑加用预防用药时可考虑加用预防G+菌的药物v预测病原体时要结合感染的发病时间预测病原体时要结合感染的发病时间v要更强调病原学诊断，特别是特殊病原体要更强调病原学诊断，特别是特殊病原体v抗菌治疗反应可能要慢，用药时间较一般病人长抗菌治疗反应可能要慢，用药时间较一般病人长中山大学附属第三医院中山大学附属第三医院重视免疫调控在感染治疗中的应用 维护肠屏障功能维护肠屏障功能 持续血液净化（持续血液净化（CBP）应用免疫调节剂应用免疫调节剂 早期营养支持早期营养支持 病灶引流，控制感染病灶引流，控制感染外科外科感染感染中免中免疫调疫调节的节的措施措施中山大学附属第三医院 中山大学附属第三医院