药物流行病学概述

药物流行病学概述药物流行病学概述北京大学医学部北京大学医学部药品上市后安全性研究中心药品上市后安全性研究中心詹思延詹思延提纲n产生背景n定义、研究内容、用途n研究方法n设计原则短肢畸形短肢畸形/“海豹肢畸形海豹肢畸形”Phocomelia/flipper-like limbs/seal limbs美国幸免于难nFrances Oldham Kelsey时任美国FDA药物评审官员n1962年获得总统勋章组织机构的诞生标志学科的形成n1968年WHO制订了一项由10个国家参加的国际药品不良反应监测试验计划，并于1970年正式成立WHO药品不良反应监测中心。n由于研究的视角从临床拓展到广大的用药人群，药物流行病学这门应用科学于20世纪80年代应运而生。n国际药物流行病学学会（The International Society of Pharmacoepidemiology，ISPE）于1989年正式成立。n我国也于1995年成立了中国药学会药物流行病学分会。药物流行病学专业委员会已经成立药物流行病学专业委员会已经成立20年年n19951995年筹建，中国药学会下属二级学会年筹建，中国药学会下属二级学会n20152015年年1010月第四届专委会成立月第四届专委会成立q主任委员：詹思延教授主任委员：詹思延教授q副主任委员：毛宗福、文爱东、方世平、辛华雯、蔡卫民副主任委员：毛宗福、文爱东、方世平、辛华雯、蔡卫民q委员来自院校、医院、监管部门，由临床医学和药学、流行病学、委员来自院校、医院、监管部门，由临床医学和药学、流行病学、统计学、卫生经济学、药事管理等领域的专家学者组成统计学、卫生经济学、药事管理等领域的专家学者组成n已成为全国药物流行病学领域的最权威专家群体已成为全国药物流行病学领域的最权威专家群体药物流行病学杂志药物流行病学杂志n创刊于创刊于19921992年，是亚洲最早公开发行的该专业期刊，为中年，是亚洲最早公开发行的该专业期刊，为中国科技论文统计源期刊、中国科技核心期刊，被国际药学国科技论文统计源期刊、中国科技核心期刊，被国际药学文摘和文摘和WHOWHO西太平洋地区医学索引等收录。西太平洋地区医学索引等收录。n栏目设置栏目设置q述评述评综述综述论坛；论坛；q临床用药与评价；临床用药与评价；q药物警戒与安全用药；药物警戒与安全用药；q分子流行病学与个性化治疗；分子流行病学与个性化治疗；q药品风险管理；药品风险管理；q药物利用与药物经济学；药物利用与药物经济学；q临床药师与用药监护；临床药师与用药监护；q病例报道病例报道病案分析；病案分析；q指南指南标准标准规范规范共识；共识；q重点监测；重点监测；q大数据与精准医疗。大数据与精准医疗。药物流行病学杂志药物流行病学杂志n杂志编委会由国内外的临床医学、药学、药理学、流行病学、卫生经杂志编委会由国内外的临床医学、药学、药理学、流行病学、卫生经济学、统计学等领域的学科带头人组成；济学、统计学等领域的学科带头人组成；n詹思延、翟所迪、辛华雯为共同主编，从专业交叉融合中率领杂志前詹思延、翟所迪、辛华雯为共同主编，从专业交叉融合中率领杂志前行；行；n在桑国卫、陈凯先、樊代明、刘志红、吴以岭等两院院士的学术引领在桑国卫、陈凯先、樊代明、刘志红、吴以岭等两院院士的学术引领下，下，Judith K.JonesJudith K.Jones、Huang BojiHuang Boji、WANJU S.DAIWANJU S.DAI、Guiqing.Wang/Guiqing.Wang/、Nancy A.DreyerNancy A.Dreyer、等海外编委，也发挥了较好的作用。、等海外编委，也发挥了较好的作用。专委会与杂志社共同搭建平台专委会与杂志社共同搭建平台n成功举办全国性药物流行病学学术会、研讨会、培训班等共成功举办全国性药物流行病学学术会、研讨会、培训班等共1919届次，成为国届次，成为国内该领域有影响的学术交流平台。内该领域有影响的学术交流平台。n组织编写了中国第一部该学科专著组织编写了中国第一部该学科专著药物流行病学药物流行病学，第二版于，第二版于20162016年年9 9月月正式出版发行；正式出版发行；n组织翻译出版了组织翻译出版了药物流行病学教程药物流行病学教程、评估患者结局评估患者结局 注册登记指南注册登记指南；n此此3 3本书已成为国内大学该专业的重要辅助教材及临床合理用药的重要参考本书已成为国内大学该专业的重要辅助教材及临床合理用药的重要参考书，推动了学科发展。书，推动了学科发展。n1616字方针，字方针，“发展两翼、筑牢根基、明确目标、发展两翼、筑牢根基、明确目标、形成合力形成合力”第7届编委会16字方针发展两翼、筑牢根基、明确目标、形成合力。12“北京大学医学部药品上市后安全性北京大学医学部药品上市后安全性研究中心研究中心”成立成立(2013-9-24)药品的生命周期及相关概念撤市第一阶段(I期期)20-50名健康志愿者收集初步数据第三阶段(III期期)250-4000多名不同种病人组确定短期安全性和效验动物试验以确定急性毒性、器官损伤、剂量相关性、代谢、动力学、致癌性、第二阶段(II期期)150-350名病人确定安全性和剂量建议第四阶段(IV期期)核准后新药研究以确定特殊安全性问题临床前动物试验第一阶段 第二阶段 第三阶段第四阶段 主动报告核准后研究 系统药品不良反应监测 自发报告系统风险和效益的评价药物研发阶段药物研发阶段上市前研究上市前研究注册批准上市后阶段注册批准上市后阶段上市后研究上市后研究注册注册药物药物新药审评新药审评药品药品药品再评价药品再评价药物警戒药物警戒风险效益研究风险控制措施看到的：看到的：大部分药理作用A型不良反应,部分B型ADR个体药代动力学指标单纯适应症的药效看不到的看不到的：人群使用人群疗效生命质量合并症,并发症药物经济学新适应症新ADR,尤其C型合并用药长期使用的效果及ADR.上市前临床试验上市前临床试验的局限性n观察对象样本量有限观察对象样本量有限n观察时间短观察时间短n病种单一病种单一n多数情况下排除老人、孕妇和儿童多数情况下排除老人、孕妇和儿童 罕罕见见的的不不良良反反应应、迟迟发发反反应应和和发发生生在在某某些些特特殊殊人人群群的不良反应难以发现，需要开展的不良反应难以发现，需要开展上市后风险评估上市后风险评估药物上市后监测和药物流行病学研究药物上市后监测和药物流行病学研究药物流行病学pharmacoepidemiologynPharmacology:研究药物与人体相互作研究药物与人体相互作用的规律和机理，主要任务是评价药物在用的规律和机理，主要任务是评价药物在人体内的安全有效性。人体内的安全有效性。nEpidemiology:研究疾病和健康在人群研究疾病和健康在人群中的分布及其影响因素的一门科学，药物中的分布及其影响因素的一门科学，药物则是影响疾病和健康分布的重要因素之一。则是影响疾病和健康分布的重要因素之一。药物流行病学pharmacoepidemiologyn“药物流行病学就是应用流行病学的知识、方法和推理研药物流行病学就是应用流行病学的知识、方法和推理研究药物在人群中的效应（疗效和不良反应）及其利用究药物在人群中的效应（疗效和不良反应）及其利用”（PortaPorta和和HartzemaHartzema，19871987）；）；n“药物流行病学是研究人群中与药物有关的事件的分布及药物流行病学是研究人群中与药物有关的事件的分布及其决定因素，以进行有效的药物治疗其决定因素，以进行有效的药物治疗”（Last 1988Last 1988）；n“药物流行病学应用流行病学的原理和方法，研究人群中药物流行病学应用流行病学的原理和方法，研究人群中药物的利用及其效应，通过发展和评估风险管理策略，优药物的利用及其效应，通过发展和评估风险管理策略，优化药品、疫苗、医疗器械的效益风险比，达到提高医疗保化药品、疫苗、医疗器械的效益风险比，达到提高医疗保健质量的目的健质量的目的”（HartzemaHartzema，TilsonTilson，ChanChan，20082008）。）。药物流行病学的研究内容 n药物安全性评价：n对ADE/ADR发生率和相关风险因素进行调查分析，为药品风险管理提供依据；n通过数据库挖掘和安全信号的检出和分析，做到快速发现用药人群中出现的不良反应，保证用药人群安全；n药品上市后监测方法规范化与实用化，尤其是计算机的应用与用药人群数据库的建立。药物流行病学的研究内容 n药物有效性评价：n对上市后药品的有效性进一步确定，采用疗效比较研究（comparative effectiveness research，CER）回答在“真实世界”中各种预防、诊断、治疗药物的效果；n尤其对常见病、多发病的用药（如抗癌药、心血管药、抗感染药、解热止痛药等）进行重点研究，推动合理用药。药物流行病学的研究内容 n药物利用研究：nWHO将药物利用定义为“药物的上市、销售、处方及使用情况，特别强调其产生的医疗、社会和经济效果”。n药物利用研究不仅包括研究影响开药、配药、药物管理以及用药过程的医疗和非医疗方面的问题，还包括研究各个层次的卫生保健系统中药物利用的效果。药物流行病学的研究内容 n药物经济学评价：n在对药物疗效、安全性、药物利用综合分析的基础上，考虑药物利用的经济学情况，是药物合理应用的重要一环。n经济学评价的内容涉及收集药物利用的经济学数据，从成本收益方面对药物进行评价，可以做成本效益分析、成本效果分析、成本效用分析或最小成本分析。主要用途（1）1.补补充充上上市市前前研研究究中中未未获获得得的的信信息息量量化化已知已知ADR发生率或是有效效益的频率发生率或是有效效益的频率(1)精确度更高；精确度更高；(2)了解药物对特殊的人群组的作用；了解药物对特殊的人群组的作用；(3)研究并发疾病和合并用药的影响；研究并发疾病和合并用药的影响；(4)比较并评价新药是否更优于其它常用药物。比较并评价新药是否更优于其它常用药物。主要用途（2）2.获得上市前研究不可能得到的新信息获得上市前研究不可能得到的新信息(1)发现罕见的或迟发的不良反应，并用流行病发现罕见的或迟发的不良反应，并用流行病 学的方法和推理加以验证；学的方法和推理加以验证；(2)了解人群中药物利用的情况；了解人群中药物利用的情况；(3)卫生经济学评价。卫生经济学评价。3.总体贡献总体贡献 (1)确保用药安全确保用药安全 (2)履行伦理和法律的义务履行伦理和法律的义务进行药物流行病学研究的理由进行药物流行病学研究的理由（Strom)进行药物流行病学研究的理由（进行药物流行病学研究的理由（Strom)分析性研究研究方法原始研究二次研究观察性研究描述性研究横断面研究病例报告，病例系列生态学研究监测病例对照研究队列研究实验研究随机对照试验非随机对照试验Meta-分析系统综述非系统综述评论指南决策分析经济学分析用于产生假设用于检验假设常用研究方法发现安全性信号病例报告病例报告n药物上市后引起罕见的不良反应，甚至药源性疾病（DID）的初次报道多来自医生的病例报告。n病例报告没有对照组，不能进行因果关系的确定。n一旦对某种药物的怀疑被公布，常引起医生和病人的过度报告，导致偏性结论。BMJ 2006;332:335-9.Non-sedating antihistamine drugs and cardiac arrhythmias-biased risk estimates from spontaneous reporting systems?Table Results of logistic regression analysis,overall and before and after the regulatory action in 1998 （De Bruin,M.L，2002）Flow chart of selection of reports and assessment of outcomes52/6383%缺乏进一步的证实BMJ 2006;332:335-9.病例系列研究（Case Series）n是通过收集所有单一暴露因素的病例，再对其临床结局进行评价的描述性研究方法。n这些病例通常来自同一所医院或接受相同治疗的患者。n药物上市后，通过病例系列可以定量研究某种不良反应/事件的发生率；还可以发现某些特殊的不良反应。n但这种方法同样没有对照组，无法排除背景事件率的影响，因果关系论证的力度较弱。Statin-associated muscle-related adverse effects:a case series of 354 patients.(Cham S,et al.Pharmacotherapy.2010 Jun;30(6):541-53.生态学研究n是以人群组为基本单位收集和分析资料，从而进行暴露与疾病关系的研究。nADR调查中，该方法主要是描述某种疾病和具有某些特征者，例如服用某种药物者，在不同人群、时间和地区中所占的比例，并从这两类群体数据分析某种疾病是否与服用某种药物有关，为进一步确定不良反应的原因提供研究线索。生态学研究横断面研究n是研究在特定时间与特定范围人群中的有关因素与疾病或健康状况的关系。n研究人群暴露于药物后发生不良反应的分布状态，如老年人群镇静催眠类药物滥用情况调查。n了解某人群药物使用的特点，如二周用药调查。监测（surveillance）n长期、连续、系统地收集有关资料，经过科学分析和解释后获得重要的信息，并及时反馈给需要这些信息的人或机构，用以指导制定、完善和评价干预措施与策略的过程。n被动监测（passive surveillance）是指下级单位常规地向上级机构报告监测资料，而上级单位被动地接受。n基于自发报告的ADR监测n主动监测（active surveillance）是指根据特殊需要，上级单位专门组织调查收集资料。n重点药物监测n重点医院监测n处方-事件监测n自动化数据库链接被动监测ADR报告数量持续攀升n1999年-2015年累计930万份n每百万人口平均病例报告数1044份n县级覆盖率达到96.6%n新的严重报告构成28.2%n严重报告构成6.1%新的和严重不良反应/事件报告40我国ADR监测报告的不同来源n来自个人的报告仅占0.8%410.8%24.4%74.8%公众自发报告：补充自发报告系统的方法nCohort Event Monitoring(CEM)nTargeted Spontaneous Reporting(TSR)42All medical incidents(events)that patients experienced while on treatment can be captured by CEM.Those events considered noxious and unintended and suspected to be caused by the medicine are reportable as ADRs through spontaneous reporting.TSR focuses on the collection of information on specific ADRs,with specific medicines,in defined patient groups.43ADR数据库的挖掘 n n比值失衡测量法比值失衡测量法(Measures of(Measures of Disproportionality)Disproportionality)n n预测模型法预测模型法(Predictive Modeling)(Predictive Modeling)n n聚类分析法聚类分析法(Clustering or Database(Clustering or Database Segmentation)Segmentation)信号的挖掘比值失衡测量法可疑事件所有其他事件可疑药物AB所有其他药物CD报告比值比报告比值比(reporting odds ratio,ROR)=AD/BC 荷兰荷兰比例报告比比例报告比(proportional reporting ratio,PRR)=A/(A+C)/B/(B+D)英国英国信息成分（信息成分（information component,IC）贝叶斯判别可信区间递进贝叶斯判别可信区间递进神经网络模型（神经网络模型（BCPNN）-WHO相对比值比相对比值比(Relative Rate,RR)-FDA信号的挖掘眼葡萄膜炎与利福布丁眼葡萄膜炎与利福布丁比例报告比例报告比比(PRR)=(41/55)/(754/592 712)=586 Chi-Square(1df)=22 740,P0.0000报告比值比报告比值比(ROR)=(41*591958)/(754*14)=2299 Chi-Square(1df)=22187,P0.0000数据来源：数据来源：UK Yellow Card databasePRRPRR或或ROR 10ROR 10提示高度相关提示高度相关眼葡萄膜炎眼葡萄膜炎所有其他事件所有其他事件合计合计利福布丁利福布丁411455所有其他药物所有其他药物754591 958592 712信号的挖掘广东省广东省ADRADR信号自动预警模块信号自动预警模块江苏省江苏省ADR信号自动检测系统信号自动检测系统提示阿司匹林提示阿司匹林的不良反应的不良反应生产企业药品重点监测工作指南 n4.研究设计n研究设计应根据重点监测的目标、药品使用特点和不良反应发生特点来确定。常用的流行病学研究设常用的流行病学研究设计均可作为重点监测的研究手段计均可作为重点监测的研究手段，推荐采用观察性研究，如病例系列、队列研究、病例对照研究等，也可以在整体的设计中嵌入一些子研究作为其组成部分。按照研究数据的收集方法，可采用前瞻性研究或回顾性研究，药品重点监测推荐采用前瞻性研究，但为尽可能全面的收集数据，也可将前瞻性研究和回顾性研究相结合。文献研究可作为重点监测手段的必要补充，但不应作为主要的研究方法。上市后监测方法p主动监测主动监测l专题调查专题调查:传统流行病学方法传统流行病学方法队列研究队列研究病例对照研究病例对照研究病例系列病例系列生态学研究生态学研究51ADR发生率需观察的病例数1例2例3例1/1003004806501/1,0003,0004,8006,5001/2,0006,0009,60013,0001/10,0001/10,00030,00030,00048,00065,000欲发现1,2,3例ADR需观察病例数(95%把握度)注射用丹参多酚酸盐注册登记研究5230400例全球基金150万的投入,现场随访2年,数据整理、分析近1年，论文撰写到发表1年流行病学专题调查为主的主动监测可以弥补自发报告系统的不足，但其花费通常较高，而且费时、费力，时效性较差。大数据（Big Data）n大数据的特点：大数据的特点：4个个“V”nVolume（体量巨大）nVariety（类型多样）nValue（价值密度低，商业价值高）nVelocity（处理速度快）n大数据带来的思维改变大数据带来的思维改变n抽样与全体n精确与混杂n因果（Causality）与相关（Correlation）上市后监测方法p主动监测主动监测l大数据时代（大数据时代（Big data）哨点计划哨点计划（Sentinel Initiative）FDA发起并支持的高效、可持续的监测系统发起并支持的高效、可持续的监测系统利用多种来源的电子医疗数据库进行药物和医疗器械产品的利用多种来源的电子医疗数据库进行药物和医疗器械产品的主动安全监测主动安全监测多方面合作：大学、研究机构、保险公司等多方面合作：大学、研究机构、保险公司等20个单位个单位30亿个处方记录、亿个处方记录、24亿个就医记录、亿个就医记录、4000万个急性住院记录、万个急性住院记录、1300万人化验数据等万人化验数据等56http:/mini-sentinel.org/57主要特征主要特征n分布式网络分布式网络 (distributed(distributed network)network)主要特征主要特征n通用数据模型（通用数据模型（Common Data Model）周晓枫，刘青，蔡兵.全球上市后药品主动监测系统概况.药物流行病学杂志.2012,21(7):338-42Mini-sentinel CDMMini-sentinel CDMn由由8 8组主要的数据表组主要的数据表组成组成n登记表登记表n基本数据表基本数据表n药物处方表药物处方表n就医史就医史n诊断史诊断史n手术史手术史n死亡情况死亡情况n死亡原因。死亡原因。n这这8 8个数据表根据患者的身份号个数据表根据患者的身份号相互关联，共包括相互关联，共包括9999个变量个变量电子病历用于安全性评价n机遇：可以弥补自发报告系统无法获得分母以及流行病学专题调查花费高、时效性差的缺点，因而可以快速高效地发现和识别药品安全信号，尤其是罕见不良事件。n挑战：各医院的电子病历数据库只是日常临床实践的记录，并不以科研为目的，其所含的变量、药物及诊断的分类编码也不尽相同，难以直接用于药品安全信号的检测。抗结核药物ADR病病历类型型五省五省8家家结核病医院核病医院术语使用及完整程度使用及完整程度病案病案首首页均均规定定按按照照ICD-10进行行编码，但但大大部部分分病病历的的疾疾病病诊断断编码均未填写均未填写入院入院记录文文本本类型型，未未用用相相关关术语规范范进行行编码，无无法法直直接接利用此部分信息利用此部分信息出院出院记录文文本本类型型，未未用用相相关关术语规范范进行行编码，无无法法直直接接利用此部分信息利用此部分信息l63数据映射抗结核用药书写情况：抗结核用药书写情况：14种药物，种药物，104种书写形式种书写形式可映射书写形式可映射书写形式83种，可映射百分比种，可映射百分比79.8%l646464研究结果研究结果药物药物书写形式书写形式吡嗪酰胺吡嗪酰胺吡嗪酰胺、吡嗪酰胺、Z、Z.、PZA、PZA、吡嗪酰胺片、吡嗪酰胺片（免费）吡嗪酰胺片、吡嗪酰胺片（免费）乙胺丁醇乙胺丁醇乙胺丁醇、乙胺丁醇、E、E.、EMB、EMB、E-、EmB、乙胺丁醇片、乙胺丁醇片（免费乙胺丁醇片、乙胺丁醇片（免费）卡那霉素卡那霉素卡那霉素、卡那霉素针（免费）、卡那霉素针、卡那霉素、卡那霉素针（免费）、卡那霉素针、KM、Km、K、Km.、km丁胺卡那霉素丁胺卡那霉素丁胺卡那霉素、阿米卡星针（免费）、阿米卡星针、丁胺卡那霉素、阿米卡星针（免费）、阿米卡星针、Am、AM、Am.卷曲霉素卷曲霉素卷曲霉素、卷曲霉素针、卷曲霉素针（免费）、卷曲霉素、卷曲霉素针、卷曲霉素针（免费）、CM、Cm、cm、Cm.左氧氟沙星左氧氟沙星左氧氟沙星、左氧氟沙星片、左氧氟沙星片（免费）、左氧氟沙星、左氧氟沙星片、左氧氟沙星片（免费）、Lfx、LFX、lfx、L、Lfx.、V、V.、E-V、V.氧氟沙星氧氟沙星氧氟沙星、氧氟沙星片、氧氟沙星片（免费）、氧氟沙星、氧氟沙星片、氧氟沙星片（免费）、OFX、Ofx、Ofx.、ofx莫西沙星莫西沙星莫西沙星、莫西沙星片、莫西沙星片（免费）、莫西沙星、莫西沙星片、莫西沙星片（免费）、Mfx、Mfx.、MFX、mfx环丝氨酸环丝氨酸环丝氨酸、环丝氨酸胶囊、环丝氨酸胶囊（免费）、环丝氨酸、环丝氨酸胶囊、环丝氨酸胶囊（免费）、CS、Cs、Cs.丙硫异烟胺丙硫异烟胺丙硫异烟胺、丙硫异烟胺片、丙硫异烟胺片（免费）、丙硫异烟胺、丙硫异烟胺片、丙硫异烟胺片（免费）、PTO、Pto、Pto.、pto、Th、pto.对氨基水杨酸对氨基水杨酸对氨基水杨酸、对氨基水杨酸钠、对氨基水杨酸颗粒（免费）、对氨基水杨酸对氨基水杨酸、对氨基水杨酸钠、对氨基水杨酸颗粒（免费）、对氨基水杨酸颗粒、颗粒、PAS、pas、Pas、P、P.、Pa阿莫西林阿莫西林/克克拉维酸拉维酸阿莫西林阿莫西林/克拉维酸（免费）、阿莫西林克拉维酸（免费）、阿莫西林/克拉维酸、克拉维酸、clv、Clv、CLV、Amx/Clv、Amx克拉霉素克拉霉素克拉霉素、克拉霉素（免费）、克拉霉素、克拉霉素（免费）、clr、CLR、Clr利福布汀利福布汀利福布汀、利福布汀、RB、Rb、rb医保数据n基本的人口学指标n主要的疾病诊断n详细的用药记录（用药的时间和顺序）详细的用药记录（用药的时间和顺序）n详细的费用信息n处方序列方序列对称分析（称分析（PSSA）于）于1988年首次年首次发表，主要利表，主要利用医保数据用医保数据库和区域性的和区域性的EMR对药品不良反品不良反应进行信号行信号检测。国内尚无相关研究。国内尚无相关研究。66Petri H,De Vet H C W,Naus J,et al.Prescription sequence analysis:A new and fast method for assessing certain adverse reactions of prescription drugs in large populationsJ.Statistics in Medicine,1988,7(11):1171-1175.处方序列对称分析（处方序列对称分析（PSSA）2024/5/4陶庆梅,詹思延.处方序列分析与处方序列对称分析在药物流行病学中的应用J.药物流行病学杂志,2012,10:517-519.使用标签药来代替肝损不良反应。首先在数据库中明确一段时间内同时使用A,B两种药物的人群为研究对象。在没有因果关联的情况下，研究对象中先使用A药和先使用B药的人数是随机的，因此数量基本相等。然而，如果A药引起不良反应，随后使用B药进行治疗，那么先使用A药的人数会多于先使用B药的人数，从而产生一个不对称的分布信号。68 反映不对称程度l69l70课题组工作研究方法1.资料来源研究对象从2013年全国城镇职工和居民医疗保险数据库分析库中的655万余人中抽取。最终信号检测模型将研究人群根据用药时间间隔（60天）和洗脱期（一个月）确定为5649人。研究人群纳入 流 程 图 见 图 1。本 研 究 使 用SAS9.3为统计软件。研究方法1.抗炎类药物异甘草酸镁注射液（天晴甘美）甘草酸二铵2.抗氧化类双环醇（百赛诺）3.解毒类注射用还原型谷胱甘肽钠（古拉定）4.利胆类药物注射用腺苷蛋氨酸（思美泰）熊去氧胆酸5.细胞膜修复类多烯磷脂酰胆碱（易善复）6.其他联苯双酯表1 保肝药种类以中华医学会2014年发布的肝脏炎症及其防治专家共识基础，结合北医三院和协和医院相关科室主任和一线药师最终选定的保肝药作为标签药，包括以下6个大类（见表1）：图3.不同间隔日期调整序列比根据不同的间隔日期计算调整序列比发现，当间隔期控制在30天内时，信号较为强烈，15-30天的调整序列比为1.584。随着时间推移，信号逐渐降低。到180天时，调整序列比为1.011。根据每日先服用他汀类药物还是先服用保肝类药物的人数和服用的时间间隔作图，发现二者的分布并不对称，先服用他汀的群体略多于先服用保肝药的群体。时间间隔越短，人数越多。随着时间推移，二者的相关性减弱。图4.他汀类药物分布图图5.不同类别他汀类药物调整后序列比森林图数据挖掘结果处理数据挖掘结果处理n一旦数据挖掘结果提示存在可能的ADR，需要结合因果关联判断原则进一步判定n可采用其他流行病学研究方法(如分析性流行病学研究)对因果关系进行论证；同时权衡风险效益安全性信号的检验病例对照研究病例对照研究患病情况患病情况队列研究队列研究因素因素患病患病(病例病例)不具有不具有(非暴露非暴露)具有具有(暴露暴露)不患病不患病(对照对照)ADCB分析性研究病例对照研究(case-control study)在在研研究究ADR时时，可可将将研研究究对对象象按按ADR的的有有无无分分成成病病例例和和对对照照两两组组，调调查查既既往往可可疑疑药药物物服服用用情情况况，以以判判断断药药物物暴暴露露与与不不良良反反应应有有无无关关联联以以及及关关联联程程度度大大小小，这这是是药药物物流行病学研究设计中经常用到的方法。精彩范例：流行病学研究设计中经常用到的方法。精彩范例：n孕妇服用反应停与婴儿短肢畸形孕妇服用反应停与婴儿短肢畸形n早产儿吸入高浓度氧与晶体后纤维组织增生症早产儿吸入高浓度氧与晶体后纤维组织增生症n经期使用月经棉与中毒性休克综合症经期使用月经棉与中毒性休克综合症n口服避孕药与心肌梗塞口服避孕药与心肌梗塞n母亲早孕期服用雌激素与少女阴道腺癌母亲早孕期服用雌激素与少女阴道腺癌少女阴道腺癌研究实例少女阴道腺癌研究实例OTC案例PPA和出血性中风的相关性(Ralph I.Horwitz,Lawrence M.Brass,Walter N.Kernan,Catherine M.Viscol,2000)队列研究队列研究(cohort study)n队列研究主要用于检验病因假设。队列研究主要用于检验病因假设。n在在药药物物流流行行病病学学研研究究中中，可可追追踪踪观观察察服服药药组组与与未未服服药药组组某某种种疾疾病病(即即不不良良反反应应)的的发发生生情情况况，以判断药物与不良反应之间的关联以判断药物与不良反应之间的关联.n如如反反应应停停与与短短肢肢畸畸形形，左左旋旋咪咪唑唑与与脑脑炎炎综综合合征征等的关联就是通过队列研究确证的等的关联就是通过队列研究确证的.BMJ 2007;334;242通过英国全科医生数据库确定1995-2005年间18-89岁的 219 088名处方venlafaxine,citalopram,fluoxetine或 dothiepin的患者。结果：Venlafaxine使用者本身就有较高的自杀危险负荷。未调整混杂因素时，venlafaxine与其它3种药物相比，自杀风险增加，但调整混杂后，风险降低，95%CI均包含1。尚不能确定因果关系。各种衍生设计1.Nested case-control study2.Case-crossover design3.Case-time-control study4.Case-only study嵌入式病例对照研究嵌入式病例对照研究病例病例交叉设计交叉设计(Case-crossover designCase-crossover design)n 1991年由Maclure M 提出。可用于研究短暂暴露对罕见急性疾病发生的作用。Antibiotics and oral contraceptive failure-a case-crossover study(Toh S,et al.Contraception,2011,83(5):418425)p病例-时间-对照设计、9595研究设计和分析方法研究设计和分析方法信号检验信号检验979798989999设计：由组织实施随机对照初级预防实验，计划随访期.年,在1993-1998年间,共有16608名由40家临床医疗中心收集的50-79岁健康绝经妇女进入实验干预措施：对实验组（人）给予每日一片的组合片剂，其中含equine estrogens 0.625mg/d,medroxy progesterone acetate 2.5mg/d，而对照组（人）给予安慰剂Women Health Initiative(Jacques E et al,JAMA 2002)临床试验（临床试验（clinical trial）结果事件AR%HR95%CI共发生例数冠心病29%1.291.02-1.63286乳腺癌26%1.261.00-1.59290脑卒中 41%1.411.07-1.85212肺栓塞 115%2.131.39-3.25101子宫内膜癌 /0.630.43-0.92112结肠直肠癌-37%0.830.47-1.4747髋部骨折-24%0.660.45-0.98106其它原因死亡 /0.920.74-1.14331全结局指标15%1.151.03-1.281347临床结局各种研究设计的优缺点(Strom,2007)整合证据l针对某个主题进行的二次研究二次研究，在复习、分析、整理和综合原始文献的基础上进行l综合大量类似研究，是循证决策的良好依据l综述过程依照一定的标准化方法NEJM,2007;356n2007年7月30日美国FDA组织专家投票表决，认为效益风险。n2007年10月18日，欧洲药品管理局（EMEA）在利弊评估后，认为这些抗糖尿病药物在其适应症范围内仍然效益大于风险。但建议修改罗格列酮产品信息，并建议采取措施进一步提高对罗格列酮和吡格列酮安全性的认识。Lancet 2009，373（9678）：1849 n药物流行病学可以根据研究目的使用以药物流行病学可以根据研究目的使用以上各种方法，尤其在重大药害事件的调上各种方法，尤其在重大药害事件的调查中可以灵活运用多种流行病学研究方查中可以灵活运用多种流行病学研究方法确定药物与不良反应的关系。法确定药物与不良反应的关系。研究内容研究内容n对策略的评价对策略的评价n一线抗结核药物安全性一线抗结核药物安全性评价评价n保肝治疗有效性评价保肝治疗有效性评价n综合评价和政策建议综合评价和政策建议n建立血标本库建立血标本库研究方法研究方法系统性综述系统性综述ADR监测资料分析监测资料分析队列研究队列研究卫生经济学评价卫生经济学评价研究目的研究目的了解了解ADRADR发生率及危害；发生率及危害；评价评价ADRADR对中国结核病控制的影对中国结核病控制的影响程度；响程度；探讨探讨ADRADR的原因（危险因素的原因（危险因素/相相关因素）；关因素）；对对ADRADR的危害及其处理进行卫生的危害及其处理进行卫生经济学评估。经济学评估。药物流行病学设计原则n明确本次研究的目的和研究推论的总体人群；明确本次研究的目的和研究推论的总体人群；n根据研究目的选择正确的研究方法；根据研究目的选择正确的研究方法；n在研究设计过程中要始终坚持四项原则在研究设计过程中要始终坚持四项原则n代表性代表性n可靠性可靠性n可比性可比性n显著性显著性药物流行病学特殊问题 明确定义药物暴露明确定义药物暴露 n对对所所研研究究的的药药物物必必须须按按服服用用时时间间、剂剂量量和和疗疗程程给予明确的规定给予明确的规定;n应当尽量使用客观和定量的指标加以描述应当尽量使用客观和定量的指标加以描述;n出示药品包装，查阅病历及原始处方出示药品包装，查阅病历及原始处方;n必要时通过实验室检查确定药物暴露的程度。必要时通过实验室检查确定药物暴露的程度。药物流行病学特殊问题 明确定义异常结局明确定义异常结局 n疾病发生的时间要明确定义疾病发生的时间要明确定义n研究对象中要排除明显由其他原因引起的病例；研究对象中要排除明显由其他原因引起的病例；n还要考虑疾病的严重程度。还要考虑疾病的严重程度。药物流行病学特殊问题 注意控制混杂因素注意控制混杂因素 n药药物物暴暴露露与与不不良良反反应应之之间间的的关关系系经经常常受受年年龄龄、性性别别、其其他他疾疾病病等等因因素素的的影影响响，有有时时甚甚至至歪歪曲曲了了真真实实的的关关系系，因因此此药药物物流流行行病病学学调调查查研研究中必须对这类混杂因素进行分析和控制。究中必须对这类混杂因素进行分析和控制。药物流行病学特殊问题 正确使用统计分析方法正确使用统计分析方法 各各种种统统计计分分析析方方法法对对数数据据均均有有一一定定的的要要求求，如如果果选选用用的的统统计计方方法法不不恰恰当当或或对对变变量量的的定定义义、分组不正确，可能得出错误的结论。分组不正确，可能得出错误的结论。药物流行病学特殊问题 谨慎地解说研究结果谨慎地解说研究结果 药物流行病学研究，尤其是观察性研究中不可避药物流行病学研究，尤其是观察性研究中不可避免地存在一些偏性，因此这些研究中发现的药物免地存在一些偏性，因此这些研究中发现的药物不良反应或有益作用必须遵循病因推断的原则合不良反应或有益作用必须遵循病因推断的原则合理地解说，以免引起公众不必要的混乱。理地解说，以免引起公众不必要的混乱。n药物流行病学研究药物流行病学研究的特点：的特点：n因此，有因此，有必要必要制订药物流行病学研究方法学标准和制订药物流行病学研究方法学标准和指南指南，以以保证保证药物流行病学研究的药物流行病学研究的质量质量制定制定研究研究方法方法学指南学指南的必要性的必要性数据来源多样数据来源多样研究设计方法灵活研究设计方法灵活科协立项并获批科协立项并获批谢谢！http:/