药物化学-抗生素

第十九章第十九章 抗生素抗生素Antibiotics2概概 述述 1.1.抗生素定义抗生素定义 2.2.抗生素特点抗生素特点 3.3.抗生素作用抗生素作用 4.4.抗生素作用机制抗生素作用机制 5.5.抗生素分类抗生素分类3概述概述1、定义：、定义：抗生素是某些抗生素是某些微生物的代谢产物或合成微生物的代谢产物或合成的类似物的类似物，在小剂量的情况下能抑制微生物的生长，在小剂量的情况下能抑制微生物的生长和存活，而对宿主不会产生严重的毒性。和存活，而对宿主不会产生严重的毒性。2、特点：由生物体产生或人工合成、特点：由生物体产生或人工合成 低浓度低浓度 有机物质有机物质 对他种生物体有抑制作用对他种生物体有抑制作用Antibiotics43、作用、作用抗抗 菌：真菌、细菌菌：真菌、细菌抗肿瘤：博来霉素治疗皮肤癌抗肿瘤：博来霉素治疗皮肤癌抗寄生虫：巴龙霉素（氨基糖甙类）抗寄生虫：巴龙霉素（氨基糖甙类）治疗阿米巴痢疾治疗阿米巴痢疾心脑血管疾病：两性霉素心脑血管疾病：两性霉素B具有降胆固醇作用具有降胆固醇作用他汀类美伐他汀他汀类美伐他汀桔青霉菌中产生桔青霉菌中产生刺激植物生长：赤霉素刺激植物生长：赤霉素概述概述54、作用机制、作用机制抑制细菌抑制细菌细胞壁细胞壁干扰核酸干扰核酸的复制的复制作用细菌作用细菌细胞膜细胞膜干扰蛋白质干扰蛋白质合成合成氨基糖苷类氨基糖苷类/四环素类四环素类利福霉素利福霉素/博来霉素博来霉素-内酰胺类内酰胺类多烯类、多粘菌素多烯类、多粘菌素概述概述65、分类、分类按抗生素的化学结构按抗生素的化学结构概述概述u-内酰胺类内酰胺类u 四环素类四环素类u氨基糖甙类氨基糖甙类u大环内酯类大环内酯类u其它类其它类7第一节第一节 -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素(-Lactam Antibiotics)8发现发现第一个用于临床的抗生素第一个用于临床的抗生素 由青霉菌的培养液中分离而由青霉菌的培养液中分离而得得 青霉素青霉素的发现始于一个的发现始于一个现象的意外观察，而我现象的意外观察，而我唯一的功劳仅是唯一的功劳仅是没有没有忽视观察忽视观察。A.FlemingA.Fleming-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素(-Lactam Antibiotics)9-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素(-Lactam Antibiotics)结构确认结构确认英国女科学家英国女科学家 霍吉肯霍吉肯（Dorothy Hodgkin Dorothy Hodgkin）用）用X-X-射线方法确证青霉素等射线方法确证青霉素等的分子结构获得的分子结构获得19641964年诺年诺贝尔化学奖贝尔化学奖其发现为通过修饰天然产其发现为通过修饰天然产物和全合成改进的抗生素物和全合成改进的抗生素奠定了基础。奠定了基础。10-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素(-Lactam Antibiotics)发展发展青霉素开创抗生素药青霉素开创抗生素药物新纪元物新纪元1940s-1960s 1940s-1960s 天然抗天然抗生素开发高潮，许多生素开发高潮，许多至今使用至今使用1960s1960s开始开始 开发更具开发更具优势的半合成抗生素优势的半合成抗生素11 -内酰胺抗生素的结构特征内酰胺抗生素的结构特征 指分子中含有由四个原子组成指分子中含有由四个原子组成-内酰胺环内酰胺环 发挥生物活性的发挥生物活性的必需基团必需基团 -和细菌作用时，内酰胺环开环与细菌发生酰化作用和细菌作用时，内酰胺环开环与细菌发生酰化作用 抑制细菌细胞壁的合成抑制细菌细胞壁的合成 分子张力比较大分子张力比较大 -使化学性质不稳定，易发生开环，导致失活使化学性质不稳定，易发生开环，导致失活 12 -内酰胺抗生素的分类内酰胺抗生素的分类经典经典-内酰胺抗生素内酰胺抗生素Cephalosporins 头孢菌素类头孢菌素类Penicillins青霉素类青霉素类非经典非经典-内酰胺抗生素内酰胺抗生素 13 -内酰胺抗生素的分类内酰胺抗生素的分类经典经典-内酰胺抗生素内酰胺抗生素Cephalosporins 头孢菌素类头孢菌素类Penicillins青霉素类青霉素类非经典非经典-内酰胺抗生素内酰胺抗生素 14青霉素类青霉素类 PenicillinsPenicillins Benzylpenicillin青霉素青霉素G又名苄青霉素，盘尼西又名苄青霉素，盘尼西林林用发酵的方法进行制备用发酵的方法进行制备临床上常用其钠盐或钾临床上常用其钠盐或钾盐（粉针剂）盐（粉针剂）治疗治疗G+G+菌菌感染的首选药感染的首选药物物 天然青霉素天然青霉素Natural Penicillins 15 Natural Penicillins 注射给药之注射给药之前还要做皮前还要做皮试反应？试反应？为什么青霉素为什么青霉素G钾盐必须做成钾盐必须做成粉针剂型？粉针剂型？为什么青霉素为什么青霉素不可口服？不可口服？青霉素类青霉素类 PenicillinsPenicillins 16青霉素青霉素G的结构特征的结构特征氢化噻唑环氢化噻唑环-内酰胺环内酰胺环2位羧基位羧基6-位酰胺侧链位酰胺侧链结构组成结构组成抗菌活性必须基团抗菌活性必须基团17青霉素青霉素G的结构特征的结构特征立体化学立体化学母核由母核由-内酰胺环与内酰胺环与氢化噻唑环并合而成氢化噻唑环并合而成稠合环不共平面稠合环不共平面沿着沿着C-5C-5和和N-1N-1轴折叠轴折叠 母核三个手性中心母核三个手性中心 2S2S、5R5R、6R6R活性必须活性必须RRS18青霉素青霉素G的结构特征的结构特征结构特点结构特点 母核母核-内酰胺环和五元的氢化噻唑环骈合而成内酰胺环和五元的氢化噻唑环骈合而成 二个环的张力都比较大二个环的张力都比较大 环中羰基和氮的孤对电子环中羰基和氮的孤对电子不能共轭不能共轭易受亲核或亲电试剂进攻，使易受亲核或亲电试剂进攻，使-内酰胺环破裂内酰胺环破裂 191 1 对强酸不稳定，发生裂解对强酸不稳定，发生裂解2 2 对稀酸不稳定，发生重排对稀酸不稳定，发生重排3 3 碱性或酶，水解碱性或酶，水解4 4 生产、贮存、使用过程，开环聚合生产、贮存、使用过程，开环聚合青霉素青霉素G的化学性质的化学性质青霉素分子结构不稳定青霉素分子结构不稳定20对对强强酸不稳定，发生裂解酸不稳定，发生裂解青霉素青霉素G的化学性质的化学性质21对对稀稀酸不稳定，发生重排酸不稳定，发生重排青霉素青霉素G的化学性质的化学性质22对对强强酸不稳定，发生重排酸不稳定，发生重排青霉素青霉素G的化学性质的化学性质u胃胃酸酸导导致致-内内酰酰胺胺环开环和侧链水解环开环和侧链水解u失去活性失去活性u所以不能经口服给药所以不能经口服给药 对对稀稀酸不稳定，发生重排酸不稳定，发生重排23对对碱碱不稳定，水解不稳定，水解青霉素青霉素G的化学性质的化学性质u在碱性条件下，碱性基团向在碱性条件下，碱性基团向-内酰胺环进攻，生成青霉酸，内酰胺环进攻，生成青霉酸，青霉酸加热时易失去二氧化碳，生成青霉噻唑酸，遇氯化高青霉酸加热时易失去二氧化碳，生成青霉噻唑酸，遇氯化高汞青霉噻唑酸进一步分解生成青霉胺和青霉醛。汞青霉噻唑酸进一步分解生成青霉胺和青霉醛。u所所以以青青霉霉素素G G钾钾盐盐必须做成粉针剂型必须做成粉针剂型24对对-内酰胺酶内酰胺酶不稳定，水解不稳定，水解青霉素青霉素G的化学性质的化学性质u在在-内内酰酰胺胺酶酶的的作作用用下下，酶酶中中亲亲核核性性基基团团向向-内内酰酰胺胺环环进攻，生成青霉酸。进攻，生成青霉酸。u所以易产生耐药性所以易产生耐药性25生产、贮存、使用过程，生产、贮存、使用过程，开环聚合开环聚合青霉噻唑聚合物青霉噻唑聚合物青霉素青霉素G的化学性质的化学性质引入引入杂质青霉噻唑等高聚物杂质青霉噻唑等高聚物内源性过敏原内源性过敏原聚合程度越高，聚合程度越高，过敏反应过敏反应越强越强严重时会导致死亡严重时会导致死亡 u在在临临床床应应用用中中需需严严格格按按要要求求进进行行皮皮试后再使用试后再使用 26优点优点：安全、价廉、疗效确切，临床仍在大量使用：安全、价廉、疗效确切，临床仍在大量使用 缺点：缺点：对对酸碱酸碱不稳定不稳定 耐药性耐药性过敏反应过敏反应：杂质：杂质抗菌谱抗菌谱比较狭比较狭窄窄 对对G+效果比对效果比对G-的效果好的效果好如何解决？如何解决？青霉素青霉素G小结小结27 Semi-synthetic Antibiotics不耐酸不耐酸 耐酸耐酸的青霉素的青霉素 不耐酶不耐酶 耐酶耐酶的青霉素的青霉素 窄窄 谱谱 广谱广谱的青霉素的青霉素 如何改善青霉素，获得如何改善青霉素，获得 、的半合成的半合成青霉素青霉素？耐酸耐酸耐耐酶酶广谱广谱282、Semi-synthetic Antibiotics耐酸的半合成青霉素耐酸的半合成青霉素 耐酶的半合成青霉素耐酶的半合成青霉素 广谱的半合成青霉素广谱的半合成青霉素 29耐酸青霉素：耐酸青霉素：6 6位酰胺侧链位酰胺侧链位碳原子有位碳原子有吸电性取代基吸电性取代基 引入电负性的引入电负性的引入电负性的引入电负性的OO，诱导效应，阻碍羰基电子向，诱导效应，阻碍羰基电子向，诱导效应，阻碍羰基电子向，诱导效应，阻碍羰基电子向-内酰胺环转移增加对酸的稳定性，内酰胺环转移增加对酸的稳定性，内酰胺环转移增加对酸的稳定性，内酰胺环转移增加对酸的稳定性，Design principle of acid-resistant Penicillins青霉素青霉素青霉素青霉素V V可口服可口服可口服可口服 30Design principle of enzyme-resistant Penicillinsu青霉素产生青霉素产生耐药性的原因之一耐药性的原因之一是细菌产生的是细菌产生的-内酰胺酶内酰胺酶使青霉素发生分解而失效使青霉素发生分解而失效。u通过通过改变改变6 6位侧链，引入立体障碍大的基团位侧链，引入立体障碍大的基团，u可以阻止青霉素和可以阻止青霉素和-内酰胺酶的活性中心作用，内酰胺酶的活性中心作用，u同时可以限制侧链的单键旋转，迫使青霉素分子变成同时可以限制侧链的单键旋转，迫使青霉素分子变成一种与酶活性中心不易适应的构型，降低了青霉素与一种与酶活性中心不易适应的构型，降低了青霉素与酶活性中心作用的适应性酶活性中心作用的适应性u保护了分子中的保护了分子中的-内酰胺环。内酰胺环。31耐酶耐酶：侧链引入空间位阻较大基团侧链引入空间位阻较大基团 甲氧西林：甲氧西林：有较大空间位阻，阻碍化合物与有较大空间位阻，阻碍化合物与酶活性中心结合酶活性中心结合 萘夫西林：萘夫西林：Design principle of enzyme-resistant Penicillins32Design principle of broad-spectrum Penicillins青霉素青霉素 N 对对G+菌的作用低于菌的作用低于青霉素青霉素G，但却对，但却对G-菌却显示较强的抑菌却显示较强的抑制作用。制作用。分析原因是由于分析原因是由于其侧链为亲水性其侧链为亲水性。广谱：广谱：侧链引入侧链引入NH2，COOH，SO3H等亲水性基团等亲水性基团33u氨苄西林氨苄西林为第一个广谱青霉素，对为第一个广谱青霉素，对G+菌、菌、G-菌都有较强菌都有较强抑制作用。抑制作用。u口服吸收差，羧基酯化，制成前药，改善吸收效果口服吸收差，羧基酯化，制成前药，改善吸收效果Ampicillin氨苄西林氨苄西林 匹氨西林匹氨西林PivampicillinDesign principle of broad-spectrum Penicillins广谱：广谱：侧链引入侧链引入NH2，COOH，SO3H等亲水性基团等亲水性基团34Amoxicillin 阿莫西林阿莫西林u对酸稳定，口服吸收好。对酸稳定，口服吸收好。u其其的抗菌谱和的抗菌谱和氨苄西林氨苄西林相同，临床上主要用于相同，临床上主要用于泌尿系统、呼吸系统、胆道等的感染。泌尿系统、呼吸系统、胆道等的感染。（羟氨苄西林）（羟氨苄西林）Design principle of broad-spectrum Penicillins广谱：广谱：侧链引入侧链引入NH2，COOH，SO3H等亲水性基团等亲水性基团35在氨苄西林的氨基上引入在氨苄西林的氨基上引入杂环取代的酰胺基杂环取代的酰胺基时，时，由于能迅速穿透多种由于能迅速穿透多种G-菌的细胞膜，作用强而迅菌的细胞膜，作用强而迅速，抗菌谱更广，对绿脓杆菌的作用增强。速，抗菌谱更广，对绿脓杆菌的作用增强。Piperacillin 哌拉西林拉西林将将NH2 酰化酰化 扩大抗菌谱扩大抗菌谱Design principle of broad-spectrum Penicillins363、青霉素的构效关系、青霉素的构效关系374、半合成青霉素的合成半合成青霉素的合成Semi-synthetic methods for Penicillinsu6-APA是半合成青霉素的是半合成青霉素的主要中间体。主要中间体。u以以Penicillin G为原料，在偏碱性条件下为原料，在偏碱性条件下经青霉素酰化酶进行酶解而得。经青霉素酰化酶进行酶解而得。6-氨基青霉氨基青霉烷酸酸6-APA386-APA是半合成青霉素的主要中间体是半合成青霉素的主要中间体青霉素酰胺酶青霉素酰胺酶/大肠杆菌酰胺酶大肠杆菌酰胺酶酶裂解酶裂解 青霉素青霉素G 6-APA （6-6-氨基青霉烷酸）氨基青霉烷酸）4、半合成青霉素的合成、半合成青霉素的合成Semi-synthetic methods for Penicillins39 (1)(1)酰氯法酰氯法 (2)(2)酸酐法酸酐法 (3)DCC(3)DCC法法 得到得到6-APA后，再与相应的侧链酸进行缩合后，再与相应的侧链酸进行缩合40二、头孢菌素类二、头孢菌素类 Cephalosporins1、天然头孢、天然头孢2、半合成头孢、半合成头孢3、头孢类构效关系、头孢类构效关系 4、头孢类合成方法头孢类合成方法411、天然头孢、天然头孢 头孢菌素头孢菌素C Cephalosporin C n头孢菌素头孢菌素 C的结构特点的结构特点n母核由母核由-内酰胺环和氢化噻嗪环骈合而成。内酰胺环和氢化噻嗪环骈合而成。n稳定性稳定性n“四元环骈六元环四元环骈六元环”稠合体系环张力比青霉素小稠合体系环张力比青霉素小n环结构中环结构中C-2与与C-3双键与双键与N-1未共用电子对共轭未共用电子对共轭n比青霉素更稳定比青霉素更稳定 421、Natural Cephalosporins 头孢菌素头孢菌素C 抗抗菌菌谱谱广广、毒毒性性较较小小。但但由由于于抗抗菌菌活活性性远远低低于于其其半合成头孢菌素，所以在临床上几乎没有应用。半合成头孢菌素，所以在临床上几乎没有应用。Cephalosporin C 442、半合成头孢类、半合成头孢类n7位酰胺基取代基位酰胺基取代基:抗菌谱的决定基团，对其进行结构修饰，可扩大抗菌谱的决定基团，对其进行结构修饰，可扩大抗菌谱抗菌谱,提高抗菌活性，增加对提高抗菌活性，增加对-内酰胺酶稳定性。内酰胺酶稳定性。n7位氢原子位氢原子:以甲氧基取代可增加以甲氧基取代可增加-内酰胺环的稳定性。内酰胺环的稳定性。n环中的环中的S原子原子:影响抗菌效力，将其改为碳或氧可提高抗菌活性。影响抗菌效力，将其改为碳或氧可提高抗菌活性。n3位取代基位取代基:提高抗菌活性，提高抗菌活性，影响药物代谢动力学的性质。影响药物代谢动力学的性质。改造部位改造部位45半合成半合成Cephalosporins衍生物分类衍生物分类46耐甲氧西林葡萄球菌感染多重耐药肺炎链球菌感染常见的革兰氏阴性菌感染20102010年年1010月月2929日日美国美国FDAFDA批准批准五代头孢五代头孢头孢洛林酯头孢洛林酯Ceftaroline fosamil47对对G+作用强，对作用强，对G-的的-内酰胺酶的抵抗力较弱，较易内酰胺酶的抵抗力较弱，较易产生耐药性。产生耐药性。第一代头孢第一代头孢头孢氨苄头孢氨苄Cefalexin口服吸收好，对口服吸收好，对G菌活性好菌活性好。主要用于呼吸道、。主要用于呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织、生殖器官等部位感染泌尿道、皮肤和软组织、生殖器官等部位感染的治疗。的治疗。先锋霉素48 在化学结构上与第一代头孢菌素没有明显的区在化学结构上与第一代头孢菌素没有明显的区别，对别，对G+的抗菌效能与第一代相近或较低，而的抗菌效能与第一代相近或较低，而对对G-的作用较第一代强的作用较第一代强。对多数。对多数-内酰胺酶稳定，内酰胺酶稳定，抗菌谱较第一代广。抗菌谱较第一代广。第二代头孢第二代头孢 头孢呋辛头孢呋辛Cefuroxime49u第三代头孢菌素第三代头孢菌素 侧链结构特征侧链结构特征u2-氨基噻唑氨基噻唑-甲氧肟基甲氧肟基u由于亚胺基双键的引入，使其具有顺反异构，由于亚胺基双键的引入，使其具有顺反异构，顺式顺式体对多体对多数数-内酰胺酶高度稳定性。内酰胺酶高度稳定性。u第三代头孢菌素的抗菌谱更广，第三代头孢菌素的抗菌谱更广，对革兰氏阴性菌的对革兰氏阴性菌的作用活性强作用活性强，但对革兰氏阳性菌的活性比第一代差，但对革兰氏阳性菌的活性比第一代差，部分药物抗铜绿假单胞杆菌活性较强。部分药物抗铜绿假单胞杆菌活性较强。第三代头孢第三代头孢50头孢头孢噻肟噻肟 Cefotaxime第三代头孢第三代头孢耐酶、广谱耐酶、广谱甲氧肟基甲氧肟基对对-内酰胺酶有高度的稳定作用内酰胺酶有高度的稳定作用2-氨基噻唑基团氨基噻唑基团可以增加药物与细菌青霉素结合蛋白的亲和力可以增加药物与细菌青霉素结合蛋白的亲和力51 头孢曲松头孢曲松Ceftriaxone 头孢他啶头孢他啶Ceftazidime头孢克肟头孢克肟Cefiximeu头孢曲松的抗菌谱和头孢曲松的抗菌谱和头孢克肟头孢克肟相相似，需注射给药。似，需注射给药。u头孢他啶对头孢他啶对G-菌的作用突出，对菌的作用突出，对绿脓杆菌的作用比其它抗生素强。绿脓杆菌的作用比其它抗生素强。u头孢克肟对头孢克肟对-内酰胺酶特别稳定，内酰胺酶特别稳定，可口服。可口服。2、Semi-synthetic Cephalosporins523位含有带正电荷的位含有带正电荷的季铵基团季铵基团，增加了药物对细胞膜的穿，增加了药物对细胞膜的穿透力，具有较强的抗菌活性透力，具有较强的抗菌活性头孢匹罗头孢匹罗Fourth generation of Semi-synthetic Cephalosporins533、半合成头孢菌素构效关系、半合成头孢菌素构效关系 544、半合成方法半合成方法u7-氨基头孢烷酸（氨基头孢烷酸（7-ACA）和）和7-氨基去乙酰氧基头氨基去乙酰氧基头孢烷酸孢烷酸（7-ADCA）是）是半合成头孢菌素的关键原料。半合成头孢菌素的关键原料。7-ACA7-ADCAu得到得到7-ACA和和7-ADCA后，采用半合成青霉素类似后，采用半合成青霉素类似的合成方法：酰氯法、酸酐法和的合成方法：酰氯法、酸酐法和DCC法，进行半合成法，进行半合成头孢菌素的制备和生产。头孢菌素的制备和生产。56三三、非非经经典典的的-内内酰酰胺胺抗抗生生素素和和-内内酰胺酶抑制剂酰胺酶抑制剂Nonclassical-Lactam Antibiotics and-Lactamase Inhibitors57非经典的非经典的-内酰胺抗生素内酰胺抗生素1 1、碳青霉烯、碳青霉烯 2 2、氧青霉烷、氧青霉烷3 3、青霉烷砜类、青霉烷砜类4 4、单环、单环内酰胺抗生素内酰胺抗生素亚胺培南亚胺培南克拉维酸克拉维酸舒巴坦舒巴坦氨曲南氨曲南内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂59亚胺培南亚胺培南Imipenemu为沙纳霉素的为沙纳霉素的氨基上氨基上亚胺甲基亚胺甲基取代取代的衍生物，的衍生物，化学稳定性增加，对大多数化学稳定性增加，对大多数-内酰胺酶高度稳定。内酰胺酶高度稳定。u临床常与肾肽酶抑制剂临床常与肾肽酶抑制剂西拉司丁西拉司丁合用合用u抗菌活性和抑酶作用均比沙纳霉素强，尤其对抗菌活性和抑酶作用均比沙纳霉素强，尤其对脆弱杆菌、绿脓杆菌有高效。脆弱杆菌、绿脓杆菌有高效。1、碳青霉烯类碳青霉烯类（Carbapenems）602、氧青霉素类、氧青霉素类 克拉维酸克拉维酸Clavulanic Acid u第一个用于临床的第一个用于临床的-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂。u单独使用无效，常与青霉素类药物联合应用以提高疗单独使用无效，常与青霉素类药物联合应用以提高疗效。效。u临床上使用临床上使用克拉维酸和阿莫西林组成复方制剂称为克拉维酸和阿莫西林组成复方制剂称为奥奥格门汀格门汀，可使阿莫西林增效，可使阿莫西林增效130倍倍，用于治疗耐阿莫西林，用于治疗耐阿莫西林细菌所引起的感染。细菌所引起的感染。氢化异噁唑环613、青霉烷砜类、青霉烷砜类 舒巴坦舒巴坦Sulbactamu为不可逆竞争性为不可逆竞争性-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂，抑酶活性比，抑酶活性比克拉维酸稍差。克拉维酸稍差。u与氨苄西林合用时，能显著提高抗菌活性。但不与氨苄西林合用时，能显著提高抗菌活性。但不太稳定，极易破坏失效。太稳定，极易破坏失效。62互联体前药互联体前药-舒它西林舒它西林双酯结构的前体药物双酯结构的前体药物舒巴坦口服吸收少舒巴坦口服吸收少Ampicillin与与Sulbactam 1：1以次甲基相连形成以次甲基相连形成口服后口服后 迅速吸收迅速吸收非特定酯酶的作用非特定酯酶的作用 水解水解较高的血清浓度的较高的血清浓度的Ampicillin和和Sulbactam氨苄西林氨苄西林舒巴坦舒巴坦634、单环、单环-内酰胺类内酰胺类 氨曲南氨曲南Aztreonam改变了人们认为改变了人们认为-内酰胺环不与另一个环骈合就没有抗菌活内酰胺环不与另一个环骈合就没有抗菌活 性的观点性的观点在在N原子上连有强吸电子原子上连有强吸电子磺酸基团磺酸基团 有利于有利于-内酰胺环打开内酰胺环打开 C-2位的位的a-甲基甲基可以增加可以增加Aztreonam对对-内酰胺酶的稳定性内酰胺酶的稳定性 在在C-3上加入一个非天然的上加入一个非天然的氨噻唑基氨噻唑基64 氨曲南氨曲南Aztreonamu 对需氧的革兰氏阴性菌包括绿脓杆菌有很强的活性对需氧的革兰氏阴性菌包括绿脓杆菌有很强的活性u对需氧的革兰氏阳性菌和厌氧菌作用较小对需氧的革兰氏阳性菌和厌氧菌作用较小u对各种对各种-内酰胺酶稳定；耐受性好，副作用发生机会少。内酰胺酶稳定；耐受性好，副作用发生机会少。u 未发生过敏性反应未发生过敏性反应，而且与青霉素类和头孢菌素类不发生交，而且与青霉素类和头孢菌素类不发生交叉性过敏反应。叉性过敏反应。u能透过血脑屏障副反应少能透过血脑屏障副反应少4、单环、单环-内酰胺类内酰胺类65小结小结重点药物重点药物青霉素、阿莫西林、头孢氨苄青霉素、阿莫西林、头孢氨苄半合成青霉素和半合成头孢菌素半合成青霉素和半合成头孢菌素改造方法改造方法、分类特点、分类特点6-APA6-APA、7-ADCA7-ADCA、合成、合成-内酰胺抗生素结构特征内酰胺抗生素结构特征和构效关系和构效关系 -内酰胺抗生素和酶抑制剂增效的原理内酰胺抗生素和酶抑制剂增效的原理661 1、抗生素按化学结构可分为哪几大类？各举一例药、抗生素按化学结构可分为哪几大类？各举一例药物。物。2 2、为什么青霉素、为什么青霉素G G不能口服？而青霉素不能口服？而青霉素V V却可以口服却可以口服？为什么青霉素为什么青霉素G G的钠盐或钾盐必须做成粉针剂的钠盐或钾盐必须做成粉针剂型？型？3 3、简述寻找耐酸、耐酶、广谱青霉素的研究方法。、简述寻找耐酸、耐酶、广谱青霉素的研究方法。思考题思考题67Tetracycline Antibiotics第二节、第二节、四环素类抗生素四环素类抗生素68苯并蒽环苯并蒽环结构结构,C-4为为结构结构,由由放线菌产生放线菌产生,天然天然四环素类四环素类具有具有易产生耐药性易产生耐药性，化学，化学结构在结构在酸、碱条件下不稳定酸、碱条件下不稳定等缺点。等缺点。天然四环素类天然四环素类天然四环素类金霉素：现已少用，通常制成金霉素软膏土霉素：副作用大，已淘汰四环素：常用，制成盐酸盐6970理化性质理化性质1 1 酸碱性酸碱性2 2 稳定性稳定性酸性消除酸性消除酸性异构化酸性异构化-二甲氨基二甲氨基碱性异构化碱性异构化-内酯结构内酯结构3 3 和金属离子的反应（同沙和金属离子的反应（同沙星类）星类）化学性质一、酸碱性：酸碱两性酸性：烯醇结构碱性：二甲氨基71化学性质稳定性 弱酸：脱水消除1.酸性条件下 强酸：差向异构化72理化性质脱水消除导致药物活性消失差向异构化导致活性下降，毒性增加73理化性质稳定性：碱性条件下，经电子转移，重排，开环，最终生成无活性内酯结构74理化性质与金属离子反应 四环素类可与多种金属离子形成不溶性盐或络合物，从而降低该类药物药效，且钙络合物呈黄色沉淀可沉积于骨骼和牙齿上，影响骨骼生长，产生四环素牙。7576抗菌谱抗菌谱各种各种G+和和G-菌引起的感染菌引起的感染不足之处不足之处细菌对这类抗生素耐药现象比较严重细菌对这类抗生素耐药现象比较严重 毒副作用较多毒副作用较多 稳定性差，体内易代谢失活稳定性差，体内易代谢失活临床应用受到一定的限制临床应用受到一定的限制77半合成四环素类针对四环素不稳定因素，其中6位羟基为酸性变质主要基团，经研究发现其并非活性基团，故半合成四环素类改造主要方向是去除6位羟基，得到多西环素、米诺环素、美他环素等7879第三节、第三节、氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素(Amiaoglycoside Aatibiotics)80Aminoglycoside Antibiotics的类型的类型 按化学结构可分为按化学结构可分为4 4类：类：u链霉素链霉素u卡那霉素类卡那霉素类u庆大霉素类庆大霉素类u新霉素新霉素81氨基糖甙类抗生素氨基糖甙类抗生素结构特征结构特征 苷元：苷元：1，3二氨基肌醇二氨基肌醇糖：糖：氨基糖氨基糖 链霉素链霉素Streptomycin 链霉胍链霉胍链霉糖链霉糖N甲基甲基-L-葡萄糖胺葡萄糖胺链霉胺链霉胺82Aminoglycoside Antibiotics的共性的共性性质：性质：u氨基糖与氨基醇形成的苷，呈碱性；临床多用硫酸盐氨基糖与氨基醇形成的苷，呈碱性；临床多用硫酸盐u含苷键，易水解；含苷键，易水解；作用特点：作用特点：u 毒毒性性大大。除除肾肾毒毒性性外外，对对第第八八对对脑脑神神经经有有毒毒性性而而引引起起失失聪聪（耳毒性耳毒性）。u抗抗菌菌谱谱广广。对对耐耐酸酸性性结结核核分分枝枝杆杆菌菌也也有有抑抑制制作作用用（链链霉霉素素、卡那霉素等）卡那霉素等）u 抗菌机制为抑制细菌蛋白质的生物合成抗菌机制为抑制细菌蛋白质的生物合成而呈现杀菌作用。而呈现杀菌作用。u易产生耐药性（钝化酶）易产生耐药性（钝化酶）83临床药物链霉素：抗结核一线药物，抗结核作用强，但副作用大卡那霉素：广谱抗菌药，副作用大，易耐药，临床常用其衍生物（阿米卡星、阿贝卡星）庆大霉素：广谱抗生素，常用于铜绿假单孢菌感染，临床较为常用新霉素：极少使用链霉素性质一、茚三酮反应 氨基糖苷类 蓝紫色 二、硫酸盐鉴别：与BaCl2生成白色沉淀 三、N-甲基葡萄糖胺反应 链霉素 N-甲基葡萄糖胺 红色（庆大霉素）84茚三酮茚三酮水解水解对二甲氨基苯甲醛对二甲氨基苯甲醛链霉素性质85 链霉胍 橙红色链霉素 链霉糖 麦芽酚 紫红色水解水解OH-8-羟基喹啉羟基喹啉次溴酸钠次溴酸钠坂口反应坂口反应重排重排Fe3+麦芽酚反应麦芽酚反应86第四节、大环内酯类抗生素第四节、大环内酯类抗生素 Macrolide Antibiotics 87l结构特征结构特征分子中含有一个分子中含有一个14元或元或16元环的内酯结构元环的内酯结构，通过内酯环上的羟基和去氧氨基糖或通过内酯环上的羟基和去氧氨基糖或6-去氧去氧糖缩合成碱性的苷。糖缩合成碱性的苷。l 化学性质化学性质不不稳稳定定，在在酸酸性性条条件件下下易易发发生生苷苷键键的的水水解解，遇遇碱碱性性条条件件内内酯酯环环水水解解，在在体体内内也也易易被被酶酶分分解解 l 毒性较低，无严重不良反应。毒性较低，无严重不良反应。l 作用机理为抑制细菌的蛋白质合成。作用机理为抑制细菌的蛋白质合成。大环内酯类大环内酯类的共性的共性88组分组分通常通常 指指 Erythromycin A杂质杂质 组分组分B和和C C的活性较弱，只为的活性较弱，只为A的的1/5，而毒性则为，而毒性则为5倍，倍，B 活性低活性低 毒性大毒性大 红霉素红霉素 Erythromycin 大环内酯类大环内酯类代表药物代表药物89u碱性甙碱性甙 u红霉内酯环红霉内酯环u1414原子大环原子大环 无双键无双键 偶数碳上有六个甲基偶数碳上有六个甲基 9 9位羰基位羰基 C-3C-3、C-5C-5、C-6C-6、C-11C-11、C-12C-12共有五个羟基共有五个羟基u C-3C-3与去氧氨基糖相连与去氧氨基糖相连u C-5C-5与克拉定糖连结与克拉定糖连结 红霉素红霉素 Erythromycin 红霉内酯环红霉内酯环 去氧氨基糖去氧氨基糖克拉定糖克拉定糖大环内酯类代表药物大环内酯类代表药物90克拉定糖克拉定糖 红霉素红霉素 Erythromycin u对对G+有很强的抗菌作用有很强的抗菌作用u对对G-百日咳杆菌、流感杆菌、淋球菌、脑膜炎球菌等百日咳杆菌、流感杆菌、淋球菌、脑膜炎球菌等亦有效亦有效而而对大多数肠道对大多数肠道G-杆菌则无活性杆菌则无活性u耐青霉素的金黄色葡萄球菌和溶血性链环菌引起的感耐青霉素的金黄色葡萄球菌和溶血性链环菌引起的感染的首选药物染的首选药物大环内酯类大环内酯类代表药物代表药物91不稳定性不稳定性多个羟基及多个羟基及 9 9位位 羰基羰基在酸性条件下不稳定在酸性条件下不稳定易发生分子内的脱易发生分子内的脱水环合水环合 红霉素水溶性小，只能口服，红霉素水溶性小，只能口服，但在胃酸中不稳定，易分解迅速失去活性。但在胃酸中不稳定，易分解迅速失去活性。红霉素红霉素 Erythromycin 大环内酯类大环内酯类代表药物代表药物92大环内酯类大环内酯类代表药物代表药物化学性质：1、碱性：内酯环水解开环2、酸性：1）苷键水解 2）大环降解93红霉素红霉素 8,9-脱水脱水-6,9-半缩酮半缩酮 6,9-9,12-螺旋酮螺旋酮 红霉素在酸性条件下不稳定红霉素在酸性条件下不稳定 94一、成盐或成酯成盐：增加溶解度供注射 红霉素乳糖醛酸盐成酯：增加稳定性，改善苦味，延长作用时间等，均为前药 红霉素碳酸乙酯 红霉素硬脂酸酯 琥乙红霉素 依托红霉素红霉素半合成衍生物红霉素半合成衍生物95u二、针对红霉素酸降解的机制对大环内酯进行改二、针对红霉素酸降解的机制对大环内酯进行改造。造。u在红霉素在酸降解反应中，参与反应的基团有在红霉素在酸降解反应中，参与反应的基团有C-C-9 9酮，酮，C-6C-6羟基羟基，C-12C-12羟基和羟基和C-8C-8氢氢，因此结构修饰，因此结构修饰主要在这些部位进行。主要在这些部位进行。Macrolide Antibiotics半合成衍生物半合成衍生物97 罗红霉素罗红霉素Roxithromycin 为为红霉素红霉素 C-9肟的衍生物肟的衍生物。对酸稳定对酸稳定；口服吸收迅速；其抗；口服吸收迅速；其抗菌作用比红霉素强菌作用比红霉素强6倍；在组织中分布广，特别在倍；在组织中分布广，特别在肺组织中肺组织中的浓度比较高；副作用小。的浓度比较高；副作用小。红霉素半合成衍生物红霉素半合成衍生物98 克拉霉素克拉霉素Clarithromycin 是是对对红红霉霉素素C-6位位羟羟基基甲甲基基化化后后的的产产物物，使使得得C-9羰羰基基无无法法形形成成半缩醛而能耐酸，血药浓度高而持久。半缩醛而能耐酸，血药浓度高而持久。体内活性比红霉素强体内活性比红霉素强24倍，毒性低倍，毒性低212倍，用量较红霉素小。倍，用量较红霉素小。Macrolide Antibiotics半合成衍生物半合成衍生物99 阿阿齐霉素霉素Azithromycinu第一个含氮的第一个含氮的15元环的大环内酯红霉素衍生物元环的大环内酯红霉素衍生物。u 对酸的稳定性超过胃酸对酸的稳定性超过胃酸pH的的300倍倍；具有独特的药代；具有独特的药代动力学性质，吸收后可被转运到感染部位，组织浓度高；动力学性质，吸收后可被转运到感染部位，组织浓度高；在体内半衰期较长，抗菌后效应长。在体内半衰期较长，抗菌后效应长。Macrolide Antibiotics半合成衍生物半合成衍生物100七、七、氯霉素类抗生素氯霉素类抗生素(Chloramphenicol Antibiotics)101 氯霉素氯霉素Chloramphenicol u于于1947年由委内瑞拉链霉菌培养滤液中得到。年由委内瑞拉链霉菌培养滤液中得到。u本品为天然抗生素中可全人工合成的抗生素本品为天然抗生素中可全人工合成的抗生素u抗抗菌菌谱谱广广，对对G-菌菌的的抑抑制制作作用用强强于于G+菌菌。主主要要用用于于抗抗伤伤寒寒杆杆菌感染。菌感染。u长期和多次应用，可引起骨髓抑制，导致再生障碍性贫血。长期和多次应用，可引起骨髓抑制，导致再生障碍性贫血。u构型构型:1R,2R(-);D(-)苏阿糖型；活性最强苏阿糖型；活性最强代表药物代表药物102氯霉素性质：稳定性：干燥状态较稳定，水溶液遇强酸酰胺水解，遇碱卤代烃水解。鉴别：1、旋光度法 2、硝基性质反应103氯霉素类衍生物1、成酯（前药）：改善苦味，增加活性，延长时间等琥珀氯霉素 棕榈氯霉素2、取代甲砜霉素104国内外抗感染药物十大主要品种国内外抗感染药物十大主要品种1.1.左氧氟沙星左氧氟沙星/氧氟沙星氧氟沙星2.2.阿莫西林阿莫西林/克拉维酸钾克拉维酸钾3.3.他唑巴坦钠他唑巴坦钠/哌拉西林钠哌拉西林钠4.4.莫西沙星莫西沙星5.5.克拉霉素克拉霉素6.6.利奈唑胺新型利奈唑胺新型0 0恶唑烷酮类抗菌药恶唑烷酮类抗菌药7.7.环丙沙星环丙沙星8.8.亚胺培南亚胺培南/西司他丁西司他丁9.9.希舒美希舒美:阿奇霉素阿奇霉素10.10.美罗培南美罗培南