人工合成抗菌药

LOGO人工合成抗菌药（Artificial synthetic antibacterial drugs）药理教研室药理教研室 赖赖 泳泳1 1、掌握喹诺酮类药物（尤其是第三代）：诺氟沙星、培、掌握喹诺酮类药物（尤其是第三代）：诺氟沙星、培氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、依诺沙星、洛美沙星等氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、依诺沙星、洛美沙星等的抗菌作用；药动学特点；应用；耐药性和不良反应。的抗菌作用；药动学特点；应用；耐药性和不良反应。2 2、熟悉磺胺类（、熟悉磺胺类（SDSD、SMZSMZ、SIZSIZ）、甲氧苄啶等的抗菌作）、甲氧苄啶等的抗菌作用；作用机制；体内过程；用途；主要不良反应；耐药用；作用机制；体内过程；用途；主要不良反应；耐药性和合理用药。熟悉局部感染用药磺胺米隆（性和合理用药。熟悉局部感染用药磺胺米隆（SMLSML）、）、磺胺嘧啶银（磺胺嘧啶银（SD-AgSD-Ag）及磺胺醋酰（）及磺胺醋酰（SASA）的应用和注意）的应用和注意事项。事项。专业词汇：专业词汇：quinolonesquinolones;norfloxacinnorfloxacin;ofloxacinofloxacin;ciprofloxacin;ciprofloxacin;sulfadiazine;sulfadiazine;sulfamethoxzolesulfamethoxzole;trimethoprimtrimethoprim大纲要求大纲要求Company LogoCompany Logo概论概论本章学习内容：本章学习内容：一、喹诺酮类一、喹诺酮类 二、磺胺类二、磺胺类三、其他三、其他 Company LogoCompany Logo喹诺酮类喹诺酮类一、结构一、结构Company LogoCompany Logo喹诺酮类喹诺酮类二、分代二、分代第一代第一代 萘啶酸（萘啶酸（19621962，已弃用），已弃用）第二代第二代 吡哌酸（吡哌酸（19741974）第三代（含第三代（含“F F”）19901990年前上市：年前上市：诺氟沙星、培氟沙星、环丙沙星、依诺沙诺氟沙星、培氟沙星、环丙沙星、依诺沙星、氧氟沙星星、氧氟沙星Company LogoCompany Logo喹诺酮类喹诺酮类19901990年后上市年后上市:左氧氟沙星、氟罗沙星、洛美沙星、左氧氟沙星、氟罗沙星、洛美沙星、托氟沙星、司氟沙星、那氟沙星托氟沙星、司氟沙星、那氟沙星第四代第四代 莫西沙星、克林沙星莫西沙星、克林沙星 Company LogoCompany Logo喹诺酮类喹诺酮类三三、抗菌作用、抗菌作用1 1、抗菌谱广（广谱杀菌）、抗菌谱广（广谱杀菌）G-G-菌：大肠、痢疾、菌：大肠、痢疾、伤寒伤寒、变形、产气杆、淋、变形、产气杆、淋球球强强；绿脓绿脓（环丙、氧氟、莫西环丙、氧氟、莫西）G+G+菌：金葡、链球菌：金葡、链球敏感敏感分枝分枝：（环丙、氧氟、左氧氟、：（环丙、氧氟、左氧氟、司帕司帕）支原体、衣原体、立克次体、厌氧菌、支原体、衣原体、立克次体、厌氧菌、军团菌军团菌：敏感敏感 Company LogoCompany Logo喹诺酮类喹诺酮类2 2、作用机制独特：、作用机制独特：抑抑DNADNA回旋酶和回旋酶和DNADNA拓扑异拓扑异构酶构酶（与其他抗菌药无明显交叉耐药性）（与其他抗菌药无明显交叉耐药性）3 3、PAEPAE较长较长4 4、给药途径广（口服、注射均可）、给药途径广（口服、注射均可）5 5、生物利用度较高，通透性较好、生物利用度较高，通透性较好 6 6、不良反应较小、不良反应较小Company LogoCompany LCompany LogoCompany Logo喹诺酮类喹诺酮类四、耐药性四、耐药性 存在交叉耐药，有增长趋势存在交叉耐药，有增长趋势机理机理：1 1、回旋酶基因突变：药物与回旋酶亲和力回旋酶基因突变：药物与回旋酶亲和力 2 2、细胞膜通透性、细胞膜通透性，菌体内药浓，菌体内药浓3 3、主动排出机制、主动排出机制Company LogoCompany Logo喹诺酮类喹诺酮类五、药动学五、药动学吸收：吸收迅速、完全，除诺氟沙星外，其余吸收：吸收迅速、完全，除诺氟沙星外，其余吸收率吸收率80%80%分布：组织分布：组织穿透性好穿透性好，分布广。可进入骨、关，分布广。可进入骨、关节、前列腺、脑（氧氟、环丙、培氟）达治疗节、前列腺、脑（氧氟、环丙、培氟）达治疗浓度浓度 代谢与排泄：差异较大（见表）代谢与排泄：差异较大（见表）Company LogoCompany Logo喹诺酮类喹诺酮类Company LogoCompany Logo喹诺酮类喹诺酮类1 1）泌尿生殖道感染泌尿生殖道感染 单单纯纯性性、复复杂杂性性尿尿路路感感染染，细细菌菌性性前前列列腺腺炎炎，淋菌性尿道炎，宫颈炎等淋菌性尿道炎，宫颈炎等显效显效 六、临床应用六、临床应用2 2）肠道感染）肠道感染 细菌性肠炎、菌痢、细菌性肠炎、菌痢、伤寒伤寒、副伤寒、副伤寒 3 3）呼吸道感染）呼吸道感染 （肺炎球菌、支原体）肺部及支气管感染（肺炎球菌、支原体）肺部及支气管感染 Company LogoCompany Logo喹诺酮类喹诺酮类4 4）结核杆菌：）结核杆菌：氧氟、环丙、左氧、司氟（帕）氧氟、环丙、左氧、司氟（帕）5 5）绿脓：氧氟、左氧氟、环丙）绿脓：氧氟、左氧氟、环丙 6 6）其他）其他 骨髓炎骨髓炎、关节感染、五官科感染、伤口感、关节感染、五官科感染、伤口感染化脓性脑膜炎（氧氟、环丙、培氟）染化脓性脑膜炎（氧氟、环丙、培氟）Company LogoCompany Logo七、不良反应七、不良反应1 1）胃肠道反应（较常见）胃肠道反应（较常见）厌食、恶心、呕吐、腹内不适（发生率厌食、恶心、呕吐、腹内不适（发生率3-3-5%5%）喹诺酮类喹诺酮类2 2）中枢神经系统中枢神经系统 兴奋症状，可逆。可能是药物阻断了兴奋症状，可逆。可能是药物阻断了GABAGABAA A受体所致受体所致 Company LogoCompany Logo喹诺酮类喹诺酮类3 3）过敏反应）过敏反应 5 5）软骨损害软骨损害4 4）光敏反应光敏反应洛美沙星、司帕沙星洛美沙星、司帕沙星禁忌：儿童、孕妇；精神病、癫痫；茶碱、禁忌：儿童、孕妇；精神病、癫痫；茶碱、NSAIDNSAID；日照；日照Company LogoCompany Logo喹诺酮类喹诺酮类八、常用药物八、常用药物诺氟沙星（诺氟沙星（NorfloxacinNorfloxacin，氟哌酸），氟哌酸）第一个含第一个含“F F”喹诺酮类喹诺酮类 F F为为35-45%35-45%，血浓度较低，血浓度较低 主用于肠道、尿路感染，亦可用于呼吸道、主用于肠道、尿路感染，亦可用于呼吸道、皮肤软组织、眼科感染，疗效一般皮肤软组织、眼科感染，疗效一般Company LogoCompany Logo喹诺酮类喹诺酮类环丙沙星（环丙沙星（CiprofloxacinCiprofloxacin）F F为为60%-80%60%-80%，仅比诺氟高，比其他喹诺酮低，仅比诺氟高，比其他喹诺酮低抗菌作用：对抗菌作用：对G-G-杆菌最强杆菌最强：如大肠、痢疾、：如大肠、痢疾、流流感感、绿脓等；对产酶淋球、耐药金葡、绿脓等；对产酶淋球、耐药金葡、伤寒伤寒及及TBTB杆菌杆菌有效有效应用：胃肠道、泌尿道、呼吸道、骨关节及应用：胃肠道、泌尿道、呼吸道、骨关节及皮肤软组织感染，皮肤软组织感染，伤寒伤寒，二线治疗，二线治疗TBTB药药 Company LogoCompany Logo氧氟沙星（氧氟沙星（OfloxacinOfloxacin，氟嗪酸，氟嗪酸）喹诺酮类喹诺酮类F F比诺氟沙星高比诺氟沙星高1 1倍倍分布广：肺、痰液、骨、耳鼻喉、前列腺均分布广：肺、痰液、骨、耳鼻喉、前列腺均可达有效浓度，可达有效浓度，尿液浓度高尿液浓度高（与左氧氟沙星（与左氧氟沙星并列首位并列首位）抗菌作用：比诺氟沙星强（一般菌抗菌作用：比诺氟沙星强（一般菌）应用：泌尿道、呼吸道、胆道、皮肤软组织、应用：泌尿道、呼吸道、胆道、皮肤软组织、耳鼻喉、眼科感染等治疗伤寒及抗耳鼻喉、眼科感染等治疗伤寒及抗TBTB杆菌二杆菌二线药线药Company LogoCompany Logo喹诺酮类喹诺酮类左氧氟沙星（左氧氟沙星（LevofloxacinLevofloxacin，可乐必妥），可乐必妥）为氧氟沙星的左旋异构体为氧氟沙星的左旋异构体 抗菌谱同氧氟，作用强，为氧氟沙星（消旋抗菌谱同氧氟，作用强，为氧氟沙星（消旋体）的体）的2 2倍，不良反应少倍，不良反应少 Company LogoCompany Logo喹诺酮类喹诺酮类洛美沙星（洛美沙星（LomefloxacinLomefloxacin）生物利用度高（生物利用度高（90-100%90-100%）抗菌活性同氧氟沙星抗菌活性同氧氟沙星 t t1/21/2长，存在长，存在PAEPAE，1 1次次/d/d 光敏反应光敏反应发生率较高发生率较高Company LogoCompany Logo喹诺酮类喹诺酮类氟罗沙星（氟罗沙星（FleroxacinFleroxacin，多氟沙星），多氟沙星）抗菌谱广：除一般敏感菌外，对厌氧菌，支、抗菌谱广：除一般敏感菌外，对厌氧菌，支、衣原体强衣原体强 体内抗菌活性强（体内抗菌活性强（氧氟、环丙）氧氟、环丙）生物利用度高（近生物利用度高（近100%100%）t t1/21/2长，长，1 1次次/d/d 应用：似氧氟，去应用：似氧氟，去TBTB，加厌氧菌，支、衣原体，加厌氧菌，支、衣原体感染感染 Company LogoCompany Logo喹诺酮类喹诺酮类司帕沙星（司帕沙星（SparfloxacinSparfloxacin，司氟沙星），司氟沙星）对对G+G+菌作用强菌作用强（葡萄球、链球），对（葡萄球、链球），对MRSAMRSA高浓高浓度抑制；对支原体、衣原体强；度抑制；对支原体、衣原体强；分支杆菌分支杆菌有效有效 t t1/21/2长（长（17.6 h17.6 h），），1 1次次/d/d应用：敏感菌（含厌氧菌）及耐药菌；支原应用：敏感菌（含厌氧菌）及耐药菌；支原体、衣原体感染；第二线抗体、衣原体感染；第二线抗TBTB药药 不良反应不良反应 光敏性皮炎光敏性皮炎 Company LogoCompany Logo喹诺酮类喹诺酮类莫西沙星（莫西沙星（moxifloxacinmoxifloxacin）克林沙星（克林沙星（clinafloxacinclinafloxacin）对对G-G-菌、厌氧菌具有高活性，优于环丙菌、厌氧菌具有高活性，优于环丙 对金葡、肺炎球菌亦优于环丙、司氟对金葡、肺炎球菌亦优于环丙、司氟 对对MRSAMRSA有效有效,对绿脓杆菌最强对绿脓杆菌最强Company LogoCompany Logo磺胺类磺胺类一、总论一、总论优点：优点：抗菌谱较广；某些感染有显效：抗菌谱较广；某些感染有显效：流脑（流脑（SDSD）、）、伤寒（伤寒（SMZ+TMPSMZ+TMP）；）；使用方便（口服制剂），使用方便（口服制剂），稳定性强稳定性强 缺点：缺点：不良反应较多：肾损害，过敏不良反应较多：肾损害，过敏抗菌活性不高，易耐药且存在交叉耐药性抗菌活性不高，易耐药且存在交叉耐药性Company LogoCompany Logo磺胺类磺胺类二、分类二、分类1 1）用于全身感染的磺胺（易吸收）用于全身感染的磺胺（易吸收）短效（短效（t t1/21/210h24h t1/224h）：磺胺多辛（）：磺胺多辛（SDMSDM）1 1次次/3-7d/3-Company LogoCompany Logo磺胺类磺胺类2 2）用于肠道感染的磺胺（难吸收）用于肠道感染的磺胺（难吸收）柳氮磺吡啶（柳氮磺吡啶（SASPSASP）3 3）外用磺胺）外用磺胺 磺胺米隆（磺胺米隆（SMLSML）、磺胺醋酰（）、磺胺醋酰（SASA）磺胺嘧啶银（磺胺嘧啶银（SD-AgSD-Ag）Company LogoCompany Logo磺胺类磺胺类对氨苯甲酸对氨苯甲酸 磺胺甲磺胺甲噁噁唑唑对氨基苯磺酰胺对氨基苯磺酰胺 磺胺嘧啶磺胺嘧啶 三、作用机制三、作用机制Company LogoCompany Logo磺胺类磺胺类嘌呤、嘧啶嘌呤、嘧啶 二氢二氢 蝶啶蝶啶 L L谷谷 氨酸氨酸+二氢叶酸二氢叶酸 二氢叶二氢叶酸还原酸还原酶酶 四氢四氢叶酸叶酸 一一碳碳转转移移酶酶 合成蛋白合成蛋白质质 二氢叶酸二氢叶酸 合成酶合成酶 叶酸还原酶叶酸还原酶 外源性叶外源性叶酸（人及酸（人及动物）动物）磺胺类磺胺类砜类砜类 PABAPABA（-）TMP抑菌；广谱；首剂加倍；脓液；普鲁卡因；不良反应抑菌；广谱；首剂加倍；脓液；普鲁卡因；不良反应Company LogoCompany Logo磺胺类磺胺类四、抗菌谱四、抗菌谱较广（多数较广（多数G+G+、G-G-菌）菌）敏感：溶血性链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌、敏感：溶血性链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌、淋球菌、鼠疫杆菌（链霉素首选）淋球菌、鼠疫杆菌（链霉素首选）次敏（次敏（G-G-杆菌）：肠菌、流感、伤寒（杆菌）：肠菌、流感、伤寒（SMZSMZ）、）、绿脓绿脓、沙眼衣原体、疟原虫沙眼衣原体、疟原虫无效：无效：G+G+杆菌；立克次体、螺旋体、支原体杆菌；立克次体、螺旋体、支原体Company LogoCompany Logo磺胺类磺胺类另本类药物选择性：另本类药物选择性：SDSD脑膜炎球菌脑膜炎球菌 SMZ+TMPSMZ+TMP伤寒、鼠疫伤寒、鼠疫 SDMSDM疟原虫、麻风、结核疟原虫、麻风、结核 SMLSML、SD-AgSD-Ag绿脓绿脓 Company LogoCompany Logo磺胺类磺胺类五、临床应用五、临床应用1 1）流脑）流脑 首选首选SDSD；次选氯霉素、第二、三；次选氯霉素、第二、三代头孢菌素、青霉素代头孢菌素、青霉素 2 2）呼吸道感染）呼吸道感染 选用中、短效，如选用中、短效，如SDSD、SMZ+TMP SMZ+TMP 3 3）尿路感染）尿路感染 SIZSIZ，SMZ+TMPSMZ+TMP4 4）肠道感染）肠道感染 溃疡性结肠炎溃疡性结肠炎-SASPSASP 肠炎、菌痢肠炎、菌痢-SMZ+TMP-SMZ+TMP 伤寒伤寒-SMZ+TMP-SMZ+TMP Company LogoCompany Logo磺胺类磺胺类5 5）外用）外用a.a.创面感染创面感染（化脓、绿脓）；烧伤（化脓、绿脓）；烧伤-SML-SML、SD-AgSD-Ag（后者强、刺激性小、兼有收敛作用）（后者强、刺激性小、兼有收敛作用）b.b.眼部感染眼部感染 SA SA 6 6）疟疾预防）疟疾预防 SDMSDM（防疟片（防疟片2 2号：号：SDM+SDM+乙胺嘧乙胺嘧啶）啶）Company LogoCompany Logo磺胺类磺胺类六、不良反应六、不良反应1 1）肾损害肾损害：在：在酸性尿中易形成结晶酸性尿中易形成结晶，刺激肾，刺激肾，致结晶尿、血尿、管型尿，以致结晶尿、血尿、管型尿，以SDSD多见多见 预防措施：多饮水，大于预防措施：多饮水，大于1.5l/d1.5l/d；碱化尿液；碱化尿液（NaHCONaHCO3 3）；老年、肾功能不全慎用）；老年、肾功能不全慎用 2 2）过敏反应：皮疹、固定型药疹、药热等，）过敏反应：皮疹、固定型药疹、药热等，注意用药史注意用药史Company LogoCompany Logo磺胺类磺胺类3 3）造血系统：粒细胞，血小板，再障，缺）造血系统：粒细胞，血小板，再障，缺G-G-6-PD6-PD可致溶血性贫血可致溶血性贫血 4 4）消化系统：恶心、呕吐，饭后服减轻）消化系统：恶心、呕吐，饭后服减轻 5 5）神经系统：头晕、乏力）神经系统：头晕、乏力Company LogoCompany Logo磺胺类磺胺类思考：思考：1.1.抗菌谱广？抗菌谱广？多数细菌有多数细菌有PABAPABA途径途径2.2.毒性低？毒性低？人体靠外源叶酸，不能人体靠外源叶酸，不能自己合成自己合成3.3.耐药性（交叉）？耐药性（交叉）？同一机制同一机制（1 1）酶提高识别力）酶提高识别力与磺胺亲和力与磺胺亲和力 （2 2）细菌改变代谢途径：自身制造）细菌改变代谢途径：自身制造PABAPABA，增加，增加酶量，利用外源叶酸等酶量，利用外源叶酸等Company LogoCompany Logo其他类其他类甲氧苄啶（甲氧苄啶（trimethoprintrimethoprin,TMP,TMP）196819681.1.抗菌谱：与磺胺相似，较广抗菌谱：与磺胺相似，较广2.2.机制：机制：抑制二氢叶酸还原酶抑制二氢叶酸还原酶，与磺胺合用，与磺胺合用协同增效（协同增效（SD+TMPSD+TMP，SMZ+TMPSMZ+TMP）3.3.应用（应用（与磺胺合用，不单用与磺胺合用，不单用）：呼吸道、流脑、泌尿道呼吸道、流脑、泌尿道 、伤寒、伤寒Company LogoCompany Logo其他类其他类4.4.不良反应不良反应1 1）大剂量、长疗程：可致叶酸缺乏症）大剂量、长疗程：可致叶酸缺乏症可可逆性血细胞减少，巨幼红细胞贫血逆性血细胞减少，巨幼红细胞贫血 2 2）动物实验可致畸（鼠）、孕妇禁用）动物实验可致畸（鼠）、孕妇禁用Company LogoCompany Logo其他类其他类硝基呋喃类硝基呋喃类（抗菌谱广、作用强、不易耐药、毒性大）（抗菌谱广、作用强、不易耐药、毒性大）呋喃坦啶：尿药浓度高，用于尿路感染呋喃坦啶：尿药浓度高，用于尿路感染 呋喃唑酮（痢特灵）：呋喃唑酮（痢特灵）：难吸收（仅难吸收（仅5%5%），肠），肠炎、菌痢、溃疡病炎、菌痢、溃疡病 呋喃西林：内服毒性大，仅外用。烧伤湿敷创呋喃西林：内服毒性大，仅外用。烧伤湿敷创面，中耳炎、鼻炎面，中耳炎、鼻炎Company LogoCompany Logo其他类其他类硝基咪唑类硝基咪唑类-甲硝唑、替硝唑、尼莫唑甲硝唑、替硝唑、尼莫唑 应用：应用：1 1、厌氧菌厌氧菌感染（需氧菌无效）感染（需氧菌无效）口腔、腹腔、溃疡、假膜性肠炎口腔、腹腔、溃疡、假膜性肠炎 2 2、滴虫病、滴虫病 3 3、阿米巴病、阿米巴病 4 4、贾第鞭毛虫病、贾第鞭毛虫病 Company LogoCompany LogoLOGO