临床药理学课件

临床药理学临床药理学临床药理学 第第 5 5 版版第一章 绪 论3 3目 录 临床药理学的概念、发展概况、研究内容和职能 临床试验、期的主要内容 临床药理试验设计的主要原理及方法 临床试验的伦理学要求4 4药理学科的分支，研究药物在人体内作用规律和人体与药物间相互作用过程的交叉学科。以药理学与临床医学为基础,阐述药物代谢动力学（药动学）、药物效应动力学（药效学）、毒副反应及药物相互作用的性质、机制及规律。临床药理学(clinical pharmacology)5 5 促进医药结合 基础与临床结合 指导临床合理用药 推动医学与药理学发展目 标6 6对新药的有效性与安全性做出科学评价通过治疗药物监测，调整给药方案，安全有效地使用药物监测上市后药品不良反应，保障用药安全临床合理使用药物，改善治疗主要任务7 7药物效应动力学（药效学）药物代谢动力学 （药动学）作用、作用机制吸收、分布代谢、排泄药物机体8 8靶点 结合 药物机体生理、生化功能或形态的变化效应药理作用(action)作用机制(action mechanism)兴奋(exicitation)抑制(inhibition)9 9国内外发展概况现代医学模式对临床药理学的影响循证医学转化医学第1节 临床药理学发展概况1010 20世纪30年代，提出临床药理学概念 1947年，美国首次授予临床药理学代表人物Harry Cold教授为院士 1954年，John Hopkins大学建立第一个临床药理室 1972年，瑞典卡罗林斯卡(Karolinska)医学院附属霍定(Huddings)医院建立的临床药理室接纳各国学者进修国外临床药理学的发展简介1111 1967年，意大利于在欧洲第一个成立了全国临床药理学会 1971年，美国也正式成立了临床药理学会 国际药理联合会(IUPHAR)为了促进临床药理学的发展建立了临床药理专业组机构建设及国际会议1212 1980年 在英国伦敦召开了第一届国际临床药理学与治疗学会议 1983年和1986年分别在美国华盛顿和瑞典斯德哥尔摩召开了第二届和第三届国际临床药理学与治疗学会议 以后大约3年召开一次国际临床药理学与治疗学会议1313 建立研究机构 建立学术机构、出版专著、开展学术交流活动 建立药物临床研究基地我国临床药理学的发展简介1414 1980年,卫生部在北京医学院成立临床药理研究所 1984年,卫生部相继建立临床药理培训中心 1980年以来，在北京、上海、安徽、江苏等先后建立了临床药理研究或教学机构1.建立研究机构15151982年，在北京成立了“中国药学会药理学会临床药理专业委员会”，现已成为中国药理学会二级分会，即中国药理学会临床药理专业委员会2.建立学术机构、出版专著、开展学术交流活动 1616出版著作：临床药理学(徐叔云等主编)临床药理学(李家泰主编)卫生部高等医药院校选修教材临床药理学(徐叔云主编)2.建立学术机构、出版专著、开展学术交流活动 17171985年，经国家科委批准中国临床药理学杂志创刊1979年以来，先后举行了十多次全国性的临床药理学术研讨会2.建立学术机构、出版专著、开展学术交流活动 1818卫生部自1983年以来先后组建了多个卫生部临床药理基地国家药品监督管理局组建后，逐步修订完善原卫生部药政局建立的法规与技术指导原则，组建了药品审评专家库3.建立药物临床研究基地1919国家药物临床研究基地的建立，汇集了药理学、临床医学、药学、化学、生物统计等相关学科的专业人员到临床药理的研究中来，形成了一支相当活跃的专业队伍3.建立药物临床研究基地2020 循证医学（evidence-based medicine）转化医学（translational medicine）现代医学模式对临床药理学的影响2121 以往评价药物的治疗效果多以经验和推论为基础，即根据某一药物对某些临床指标的作用来推断其对疾病的疗效。循证医学（evidence-based medicine）2222例如硝苯地平，过去经临床观察能有效降低血压，又无明显的肝肾毒性，大多数患者也能耐受，因而被认为是一种安全有效的降压药，从而被广泛用于临床，甚至被推广用于治疗不稳定性心绞痛和急性心肌梗死等。但近年经过循证医学的对照研究表明，该药可能增加心肌梗死和死亡的危险，而且用药剂量越大，其危险也越大。因而一种广泛应用了20多年的药物，最终被发现可能存在安全问题。2323 循证医学是遵循科学证据的医学“慎重、准确而明智地使用目前所能获得的最佳证据，同时结合临床医生的个人专业技能和临床经验，考虑患者的价值和愿望，将三者统一起来，制定出患者的治疗方案。”2424循证医学（evidence-based medicine）循证医学主要方法之一是对随机对照试验（RCT）的结果进行系统评价，经过荟萃分析（meta-analysis），将安全、有效和适用的方法筛选出来。2525循证医学（evidence-based medicine）循证医学是评价临床药物疗效科学、公正的方法。通过循证医学研究，可使得临床医生对患者进行药物治疗时坚持科学态度，有证可循，从而充分保证临床用药方案更加高效、安全、经济、合理。2626循证医学（evidence-based medicine）长期以来，医学研究中存在基础研究和临床研究严重脱节的现象。例如，在美国从1971年到现在用于肿瘤防治方面的研究经费已达2000多亿美元，但癌症死亡率几乎没有降低。尽管各国政府每年批拨大量经费用于医学研究，但居民的健康和疾病防治仍然不尽如人意。原因之一是很多基础研究脱离临床实际，其成果在短期内很难在临床应用。转化医学（translational medicine）2727国际医学界近年兴起一种崭新的医学研究模式。是循证医学的延伸，在基础和临床研究之间架起桥梁，极大地促进了医学的发展。转化医学（translational medicine）2828目的：促进基础医学研究的成果向临床实际应用的转化，同时根据临床医学的要求提出前瞻性的应用基础研究方向，其基本特征是多学科交叉合作。转化医学（translational medicine）2929转化医学理念的提出为临床药理学的发展提供了新的契机，能够打破传统药理学研究中基础研究和临床应用之间的鸿沟，为新药研发及研究新的药物治疗方法开辟新途径。转化医学（translational medicine）3030一方面，我们需要将药理学基础研究获得的知识和成果转化为临床上的治疗新方法，即实现“从实验台到病床（bench to bedside）”的转化；另一方面，再从药物在临床应用中发现新问题，回到实验室，为基础研究提供新的研究思路。转化医学（translational medicine）3131第2节 临床药理学研究的内容 药效学研究 药动学研究 毒理学研究 临床试验 药物相互作用研究3232定义：研究药物对人体生理与生化功能的影响和临床效应，以及药物的作用机制。简言之，即研究药物对机体的影响。1.药效学(pharmacodynamics)研究 3333确定人体的治疗剂量，在每个病人身上能得到最大的疗效和最少的副作用。研究剂量、疗程、不同给药途径与疗效之间的关系，指导临床合理用药。药效学研究目的3434lowhigh toxicterminationdurationonsetTherapeutic responseSigns of toxicityNo identifiable responseDrug concentration at blood plasma时量（效）曲线：药物的血浆浓度（或药效）随时间的推移而发生变化的曲线。time3535最高安全浓度最小有效浓度血 药 浓 度时间036912151821243636药动学：研究药物在正常人与患者体内吸收、分布、代谢和排泄的规律性。简言之，即研究机体对药物的处理。通常应用数学模型定量描述。2.药动学(pharmacokinetics)研究 37373838用药代动力学原理来研究和评价药物吸收进入血液循环的速度与程度，是评价一种制剂的有效性的常用指标。药物生物利用度常受药物的剂型与患者对药物的吸收和肝脏首关效应的影响。生物利用度3939分类：绝对生物利用度：被试口服制剂与其静脉注射剂的曲线下面积之比相对生物利用度：被试药制剂与其参比制剂口服后的曲线下面积之比生物利用度40404141定义：在研究药物疗效时应同时观察药物可能发生的副作用、中毒反应、过敏反应和继发性反应等。在用药过程中应详细记录受试者的各项主、客观症状，并进行生化检查，出现反应时，应分析其发生原因，提出可能的防治措施。3.毒理学(toxicology)研究 4242评价新药的疗效和毒性，均必须通过临床试验做出最后判断我国1999年5月1日实施药品审批办法将我国新药的临床试验分为四期4.临床试验(clinical trial)434344新药研发流程图4444期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据；期临床试验：随机盲法对照临床试验。对新药有效性及安全性做出初步评价，推荐临床给药剂量；4545期临床试验：扩大的多中心临床试验。应遵循随机对照原则，进一步评价有效性、安全性；期临床试验：新药上市后监测。在广泛使用条件下考察疗效和不良反应(注意罕见不良反应)。4646定义：指两种或两种以上的药物合并或先后序贯使用时，所引起的药物作用和效应的变化。药物相互作用可以是药物作用的增强或减弱，作用时间延长或缩短，从而导致有益的治疗作用，或者是产生有害的不良反应。5.药物相互作用(drug interaction)研究 4747 注意：一般所谓的药物相互作用是指两药在人体内相遇而产生的不良反应。5.药物相互作用(drug interaction)研究 4848强力结合药 被置换药 结果 长效磺胺药、水杨酸类、香豆素类磺酰脲类血糖过低保泰松、水杨酸类香豆素类凝血时间延长、出血乙胺嘧啶奎宁奎宁霉素性增强速效磺胺类、水杨酸类 甲氨喋呤 甲氨喋呤毒性增强 临床上常见药物相互作用4949影响药物吸收的相互作用pH胃排空、肠运动复合物形成较快或较慢不完全或更完全吸收机制结果Drug BDrug ADrug B+Drug A5050联合用药种类数量和药物不良反应发生率联合用药数(种)不良反应发生率(%)254610101115281620545151 新药的临床研究与评价 市场药物的再评价 药物不良反应监测 承担临床药理教学与培训工作 开展临床药理服务第3节 临床药理学的职能 5252历史发展20世纪80年代以来，西方发达国家先后制定“药物临床试验质量管理规范”(good clinical practice，GCP)1991年以来，美国、欧盟和日本就如何统一各国规范问题，每隔2年举行一次国际协调会议(international conference of harmonization，ICH)1993年WHO公布药物临床试验管理规范1.新药的临床研究与评价5353我国1992年开始起草GCP，经7次修订，1998年3月由卫生部批准颁布试行1999年国家药品监督管理局组织专家进行修定，同年5月1日发布实施。5454药品注册管理审评办法将新药临床试验分为、和期必须获得国家药品监督管理局批准，由研制单位在已确定的药物临床研究基地中选择临床研究负责单位和承担单位新药的临床研究与评价是临床药理学研究的重点5555新药的临床研究必须遵循赫尔辛基宣言原则必须符合中国GCP的要求注意：最基本的要求是安全、有效及各项数据的可靠性，并应正确地应用合适的统计方法。新药的临床研究与评价是临床药理学研究的重点5656Apply to all phases57575858评价已上市的药品在社会人群中的不良反应、疗效、用药方案、稳定性及费用是否符合安全、有效、经济的合理用药原则药物再评价的结果也是遴选国家基本药物和非处方药物的重要依据2.市场药物的再评价5959根据上市药物已存在的问题，设计临床研究方案进行对比研究是进行流行病学调查研究，对再评价品种的安全有效性进行评价市场药物的再评价工作分类6060要合理、安全、有效地用药，首先必须对药物可能发生的不良反应(adverse drug reactions，ADRs)谱有明确的认识由于新药临床前各种因素的制约，对其ADRs谱的认识非常局限，必须通过药物的上市后监察，完成对一个新药的全面评价3.药物不良反应监测616120世纪60年代 西方国家发生沙利度胺事件澳大利亚、意大利、英国、美国等西方国家率先建立了医药人员自愿报告药物不良反应制度全球形成药物不良反应监察的国际网络，该中心不仅收集各成员国的ADRs报告，还定期通报药物安全信息药物不良反应监测历史发展6262近六十年发生的药物毒性的严重事件 年代 药 品 中 毒 事 件 19351937 用二硝基酚减肥，引发白内障、骨髓抑制，死亡177人（美）1937 磺胺醑剂（二甘醇）口服死170人（美）19371939 用孕激素保胎，治先兆流产，女婴600多例生殖器官男性化（美）19541956 有机锡(Stalinon)制剂治疗疮，死亡100人(法)19591961 反应停(Thalidomide)灾难，畸胎出生200010000人，（德、西欧）19661972 氯碘喹啉治阿米巴病，出现严重数千例至万余例的亚急性髓鞘视神经病变(日本)其他 甘汞(应用百年)，氨基比林(应用47年)发现骨髓抑制，阿司匹林(应用39-50)确证可致胃出血，氯霉素应用多年发现髓抑制。6363我国自1989年成立卫生部药品不良反应监测中心，试点进行药物不良反应监察，取得了丰富的经验1997年10月正式加入该组织，承担起药物安全性监测的国际义务6464在医学生临床教学阶段，接受正规的临床药理学系统教育，掌握理论与研究方法。加强临床医生的临床药理学培训。4.承担临床药理教学与培训工作6565安徽医科大学经过多年的努力，在全国率先开设了临床药理本科专业，已有临床药理专业的学士、硕士、博士毕业。对临床医生、药理教师和药学研究人员进行临床药理学培训，促进了我国临床药理学水平的提高。6666承担新药的临床药理研究任务 开展治疗药物监测协助临床研究人员制订药物治疗的研究计划临床药理会诊，指导临床合理用药5.开展临床药理服务 6767概 念第4节 新药的临床药理学评价 新药指我国未生产过的药品。已生产的药品改变剂型、改变给药途径、增 加新的适应证或制成新的复方制剂，亦按新药 管理。6868新药临床前研究包括制备工艺（中药制剂包括原药材的来源、加工及炮制）、理化性质、纯度、检验方法、处方筛选、剂型、稳定性、质量标准、药理、毒理、动物药动学等研究新药研究的内容包括临床前研究和临床研究6969新药研究的内容包括临床前研究和临床研究新药临床研究指临床前一系列规定的研究内容完成后，向卫生行政部门申请并获得批准的以人（病人或健康志愿者）作为受试对象，在一定条件的控制下，科学考察和评价新药对特定疾病的治疗或预防、诊断的有效性及安全性进行评价的过程，它和临床前的基础研究及上市常规应用后的监测一起构成了新药研发的全过程。7070只有通过临床药理研究阶段，才能确定新药是否安全有效发现新药或老药新用途和某些罕见不良反应是药政管理部门批准新药的最终依据临床药理研究阶段是新药研究的关键阶段7171期临床试验 人体进行新药研究的起始期目的是研究人对新药的耐受程度，了解新药在人体内的药代动力学过程，提出新药安全有效的给药方案我国的新药临床试验分四期7272我国的新药临床试验分四期期临床试验 随机盲法对照临床试验，由药物临床基地组织有条件的医院进行临床试验目的是确定药物的疗效适应证，了解药物的毒副反应，对该药的有效性安全性作出初步评价7373期临床试验 期临床试验的延续目的是在较大范围内进行新药疗效和安全性评价要求在期临床试验的基础上除增加临床试验的病例数之外，还应扩大临床试验单位多中心临床试验单位应在临床药理基地中选择，一般不少于3个。每个中心的病例数据不得少于20例各项要求与期基本相似，但一般不要求双盲法7474期临床试验也称上市后监察(postmarketing suneillance)目的在于进一步考查新药的安全有效性，即在新药上市后，临床广泛使用的最初阶段，对新药的疗效、适应证、不良反应、治疗方案可进一步扩大临床试验，以期对新药的临床应用价值做出进一步评价，进一步了解的疗效、适应证与不良反应情况，指导临床合理用药。7575扩大临床试验特殊对象临床试验：针对特殊人群（小儿、孕妇、哺乳期妇女、老人及肝肾功能不全的患者）的不同情况，设计临床试验方案补充临床试验：重点是适应证的有效性观察或不良反应考察期临床试验的内容7676 志愿书签署 合格的研究人员 道德委员会批准 临床问题 统计学设计 有效解决 按计划草案执行 药物质量检验证明 不良反应报告 质量保证 资料收集与核实 准确的总结 可靠的统计分析 研究草案开发计划上市销售申请试验监督I-I-期期试验记录准确研究报告书77777878发现发现I I 期期II II 期期III III 期期IV IV 期期政政府府审审批批临床前临床前研究研究临床试验临床试验平均约平均约1515年年7979 投资高 周期长 风险高 利润高 竞争激烈新药研发特点8080 新药（化合物）的开发过程产品监督 临床试验 （人体）临床前试验(动物)合成检验 与筛选研究阶段 产品介绍注册年年12-55-1010-20化合物10,00030,000化合物1211109876543210Source:PMA期期期期期期I I期期8181临床试验中影响试验结果的因素 疾病本身的变异性 同时患有其他疾病或应用其他药物 病人和研究者的偏因，即主观性因此，临床药理学试验中必须遵循Fisher提出的“重复、随机、对照”三项基本原则。临床试验方法学8282设置对照是为受试新药提供可以比较的参比值对照组必须做到与受试药组同时、同地和同条件1.对照 8383疾病的自愈倾向-感冒、哮喘等对照的必要性-没有比较就没有鉴别100名感冒患者体温、鼻塞流涕情况1周后观察：体温下降和鼻塞流涕缓解状况 服用感冒药A结论：该药能有效治疗感冒，改善鼻塞流涕状况？8484感冒的例子200名感冒患者服用药物A1W后体温下降，症状缓解不服用药物A1W后体温下降，症状缓解 随机服药组100人不服药组100人治疗前症状差别无统计学意义治疗1天时体温差别有统计学意义 1天后体温降至正常 3天后体温降至正常分析：设计：结论：8585安慰剂:没有药理活性的物质（如乳糖、淀粉等）制成与试验药剂型、大小、颜色、重量、气味及口味相同的制剂，作为临床对照试验中的阴性对照物。安慰剂(placebo control)8686安慰剂对照作用:（1）最大限度地减少受试者和研究者由于心理因素所形成的偏倚，控制安慰作用；（2）消除疾病自然进展的影响，分离出由于试验药物所引起的真正的不良反应，从而直接量度在试验药和安慰剂之间的差别。安慰剂(placebo control)8787注意：（1）如果已有有效药物能给受试者带来益处，这时再用安慰剂对照就存在伦理问题，一般不宜采用。（2）不能用于危、重、急性病人；不能因为使用安慰剂对照而延误病情。88888989阳性药物对照：指采用已知的有效药物作为试验药的对照。阳性对照药应选已知的对所研究的适应症最为有效安全的药物。阳性药物对照(active control)9090阳性药物试验应该是随机双盲的。阳性对照药物使用的剂量和给药方案必须是该药的最优剂量和最优方案，否则可能导致错误的结论。阳性药物对照(active control)9191剂量-反应对照:试验药设计为几个剂量，将受试者随机分入一个剂量组。临床试验、期的主要内容临床试验、期的主要内容。剂量反应对照(dose-response control)9292剂量反应对照也可以包括安慰剂对照（即零剂量）或一个/多个剂量组的阳性对照药对照。剂量-反应对照能为最优剂量提供信息，也比安慰剂对照更符合伦理性。剂量反应对照(dose-response control)9393空白对照:临床试验中选定的对照组未加以任何对照药物称为空白对照。其作用及优缺点和安慰剂对照很近似，但不同在于空白对照并未给予任何药物，因此是不盲的，从而可能影响试验结果的正确评价。空白对照(no-treatment control)9494适于：（1）试验药的不良反应非常特殊，以至于无法使研究者处于盲态。（2）处理手段特殊，安慰剂盲法试验执行困难，如实验组为放射治疗或外科手术灯。空白对照(no-treatment control)9595外部对照：也称为历史对照（historical control），是使用研究者本人或他人过去的研究结果与试验药进行对照比较。适用：当所研究的疾病是严重的或特别稀有的，目前还没有满意的治疗药物。缺点：可比性差，应用有限。外部对照(external control)9696 目的：将患者均匀地分配到各组而不受试验者主观意志或客观条件的影响。注意：随机并非随意，但有时绝对随机并非能满足设计需要。2.随 机 9797 最简便的随机法是掷币法或投骰子法。随机数字表法也是常用的单纯随机化方法。其使用方法是预先规定各组数码，将病人按出现的数码顺序分配到各组。单纯随机抽样 9898 又称分层随机。其原则是先将易控且对实验影响大的因素人为地使各组达到均衡一致。而对那些难控且对实验影响小的因素随机处理。均衡随机 9999 主要特点：可使主要因素得到均衡处理，次要因素随机处理，增加了可比性，减少了主观性。具体方法：先将可能影响试验的一些主要因素(如病情、病程、年龄、性别等)进行均衡处理，其他次要因素(如体重、体质、职业等)仅作记录，不作为分组依据。然后依照病人就诊(入院)顺序依次按均衡的层次交替进行分组。均衡顺序随机 100100Randomization101101Stratification102102盲法指：按试验方案的规定，不让参与研究的受试者、研究者以及其他有关工作人员知道病人所接收到是何种处理（试验药或对照药）。从而避免对试验结果的人为干。3.盲法103103单盲：仅受试者不知道接受何种处理。双盲：受试者和研究者都不知道采用何种处理，以避免受试者病人及医务人员主观偏因对试验结果的影响。3.盲法1041043.盲法现在一般双盲临床试验泛指参与研究的所有人（受试者、研究者、监查员、数据管理人员、统计分析人员）均不知道病人采用了何种处理。临床试验中以双盲法作为优先选择的方法。105105盲法在双盲临床试验中要自始至终贯穿试验。从病人入组、研究者对疗效的观察及评价、记录病例报告表、监查员的检查，数据的计算机输入及管理，直至统计分析都需保持盲态。在统计分析结束后才能在监视下揭盲。3.盲法106106双盲试验需要严格遵守操作规范，防止盲底编码的扩散。试验过程中，一旦破盲，试验将被视为无效，需重新实施新的试验。3.盲法107107第5节 临床试验的伦理学要求确保试验资料的科学性和可靠性能。必须对受试者的个人权益给予充分保障。108108纽伦堡法典：国际上关于人体试验第一份正式文件。赫尔辛基宣言：1964年芬兰赫尔辛基第十八届世界医学大会通过，指导人体试验的权威性、纲领性的国际医德规范。109109赫尔辛基宣言强调指出:“开始每一项在人体中进行的生物医学研究之前，均须仔细评估受试者可能预期的风险和利益。对受试者利益的关注应高于出自科学与社会意义的考虑”。110110我国SFDA颁布的GCP规定所有以人为对象的研究必须符合赫尔辛基宣言，即公正、尊重人格、力求使受试者最大程度受益和尽可能避免伤害。111111根据宣言原则，临床研究人员必须做到：坚持符合医学目的的科学研究 保护受试者的权益 知情同意的原则贯穿整个临床试验 发挥伦理委员会的重要作用 提高临床试验人员的数字112112正确诊断理想疗效合理方案113113本章幻灯作者：李 俊 黄晓晖(安徽医科大学药学院)