B淋巴细胞-免疫学教学课件_002

B淋巴细胞-免疫学教学课件26、机遇对于有准备的头脑有特别的亲和力。27、自信是人格的核心。28、目标的坚定是性格中最必要的力量泉源之一，也是成功的利器之一。没有它，天才也会在矛盾无定的迷径中，徒劳无功。-查士德斐尔爵士。29、困难就是机遇。-温斯顿丘吉尔。30、我奋斗，所以我快乐。-格林斯潘。医学免疫学医学免疫学医学免疫学医学免疫学（多媒体课件）（多媒体课件）（多媒体课件）（多媒体课件）2 2第九章第九章 B淋巴细胞淋巴细胞 3 31.B1.B淋巴细胞（淋巴细胞（B lymphocyteB lymphocyte）简）简称称B B细胞，是免疫系统中的抗体产细胞，是免疫系统中的抗体产生细胞。生细胞。2.2.在抗原刺激下，在抗原刺激下，B淋巴细胞被激淋巴细胞被激活、增殖，产生活、增殖，产生抗体抗体，介导特异性，介导特异性体液免疫应答；另外活化的体液免疫应答；另外活化的B淋巴淋巴细胞还具有加工和提呈抗原的作用。细胞还具有加工和提呈抗原的作用。4 4第一节细胞的分化发育第一节细胞的分化发育第二节淋巴细胞的表面分子及其作用第二节淋巴细胞的表面分子及其作用第三节淋巴细胞的亚群第三节淋巴细胞的亚群第四节淋巴细胞的功能第四节淋巴细胞的功能5 5第一节细胞的分化发育第一节细胞的分化发育(一一一一)BCR)BCR)BCR)BCR的基因结构及其重排的基因结构及其重排的基因结构及其重排的基因结构及其重排1.BCR1.BCR1.BCR1.BCR的胚系基因结构的胚系基因结构的胚系基因结构的胚系基因结构2.BCR2.BCR2.BCR2.BCR的基因重排及其机制的基因重排及其机制的基因重排及其机制的基因重排及其机制3.3.3.3.等位基因排斥等位基因排斥等位基因排斥等位基因排斥(allelic exclusion)(allelic exclusion)(allelic exclusion)(allelic exclusion)和同种型和同种型和同种型和同种型 排斥排斥排斥排斥(isotype exclusion)(isotype exclusion)(isotype exclusion)(isotype exclusion)6 6研究证明：研究证明：不同的不同的V基因实际上是由少数原先分隔的基因实际上是由少数原先分隔的胚胚系基因系基因片段，在淋巴细胞发生片段，在淋巴细胞发生分化分化过程中，通过程中，通过过重排重排(组合、拼接及高频突变等组合、拼接及高频突变等)的过程，从的过程，从而获得了特异性的而获得了特异性的V基因，产生巨大数量特异基因，产生巨大数量特异的抗原受体以识别不同的抗原，的抗原受体以识别不同的抗原，BCRBCR的多样性的多样性可达可达1014，TCRTCR的多样性可达的多样性可达1016。7 7BCRBCRBCRBCR的的的的H H H H链：包括链：包括链：包括链：包括V V V V、D D D D、J J J J、C C C C 基因片段。基因片段。基因片段。基因片段。BCRBCRBCRBCR的的的的L L L L（）链：包括）链：包括）链：包括）链：包括V V V V、J J J J、C C C C 基因片段。基因片段。基因片段。基因片段。基因定位：人链基因位于第基因定位：人链基因位于第基因定位：人链基因位于第基因定位：人链基因位于第14141414号染色体长臂；号染色体长臂；号染色体长臂；号染色体长臂；人人人人L L L L链基因分为链基因分为链基因分为链基因分为基因和基因和基因和基因和基因，分别定位于第基因，分别定位于第基因，分别定位于第基因，分别定位于第2 2 2 2号染色体长臂和第号染色体长臂和第号染色体长臂和第号染色体长臂和第22222222号染色体短臂。号染色体短臂。号染色体短臂。号染色体短臂。重链重链重链重链C C C C基因片段的排列顺序是：基因片段的排列顺序是：基因片段的排列顺序是：基因片段的排列顺序是：5-C5-C5-C5-C-C C C C-C C C C3 3 3 3 -C-C-C-C1-1-1-1-C C C C1-1-1-1-C C C C2-C2-C2-C2-C4-C4-C4-C4-C-C-C-C-C2 2 2 2 -3-3-3-31.BCR的胚系基因结构的胚系基因结构8 89 92.BCR2.BCR的基因重排及其机制的基因重排及其机制l lBCRBCR胚系基因中，胚系基因中，胚系基因中，胚系基因中，V V、（、（、（、（D D）、）、）、）、J J基因片段之间由内含基因片段之间由内含基因片段之间由内含基因片段之间由内含子隔开，通过基因片段的重排，形成子隔开，通过基因片段的重排，形成子隔开，通过基因片段的重排，形成子隔开，通过基因片段的重排，形成V V（D D）J J连接，连接，连接，连接，再与基因片段连接，才能编码再与基因片段连接，才能编码再与基因片段连接，才能编码再与基因片段连接，才能编码完整的完整的完整的完整的I I I I多肽链。多肽链。多肽链。多肽链。l lIgVIgVIgVIgV区基因的重排主要通过重组酶（区基因的重排主要通过重组酶（区基因的重排主要通过重组酶（区基因的重排主要通过重组酶（recombinaserecombinaserecombinaserecombinase）的）的）的）的作用实现。作用实现。作用实现。作用实现。l l重组酶包括：重组酶包括：重组酶包括：重组酶包括：重组激活酶基因（重组激活酶基因（重组激活酶基因（重组激活酶基因（activating geneactivating geneactivating geneactivating gene，RAGRAGRAGRAG）；）；）；）；末端脱氧核苷酸转移酶（末端脱氧核苷酸转移酶（末端脱氧核苷酸转移酶（末端脱氧核苷酸转移酶（terminal terminal terminal terminal deoxynucleotidyltransferase,TdTdeoxynucleotidyltransferase,TdTdeoxynucleotidyltransferase,TdTdeoxynucleotidyltransferase,TdT）；）；）；）；其他如外切酶、其他如外切酶、其他如外切酶、其他如外切酶、DNADNADNADNA合成酶等。合成酶等。合成酶等。合成酶等。1010 通过重组酶的作用，可以从众多的通过重组酶的作用，可以从众多的通过重组酶的作用，可以从众多的通过重组酶的作用，可以从众多的V V V V（D D D D）基因片段中将一个基因片段中将一个基因片段中将一个基因片段中将一个V V V V片段，一个片段，一个片段，一个片段，一个D D D D片段（轻链无片段（轻链无片段（轻链无片段（轻链无D D D D片段）和一个片段）和一个片段）和一个片段）和一个J J J J片段重排在一起，形成片段重排在一起，形成片段重排在一起，形成片段重排在一起，形成V V V V（D D D D）J J J J连接，最终表达为有功能连接，最终表达为有功能连接，最终表达为有功能连接，最终表达为有功能BCRBCRBCRBCR。IgIgIgIg胚系基因重胚系基因重胚系基因重胚系基因重排的发生具有明显的程序化，首先是重链发生排的发生具有明显的程序化，首先是重链发生排的发生具有明显的程序化，首先是重链发生排的发生具有明显的程序化，首先是重链发生基因重排，随后是轻链重排。基因重排，随后是轻链重排。基因重排，随后是轻链重排。基因重排，随后是轻链重排。胚系基因胚系基因胚系基因胚系基因 D-JD-JD-JD-J连接连接连接连接 V-DJV-DJV-DJV-DJ连接连接连接连接1111uu等位基因排斥：在一对同源染色体的某一基因等位基因排斥：在一对同源染色体的某一基因等位基因排斥：在一对同源染色体的某一基因等位基因排斥：在一对同源染色体的某一基因座位上，二条染色体的等位基因中只有一个基座位上，二条染色体的等位基因中只有一个基座位上，二条染色体的等位基因中只有一个基座位上，二条染色体的等位基因中只有一个基因能表达。保证了一个因能表达。保证了一个因能表达。保证了一个因能表达。保证了一个B B细胞或细胞或细胞或细胞或T T细胞只能表达细胞只能表达细胞只能表达细胞只能表达一种特异性的抗原受体。一种特异性的抗原受体。一种特异性的抗原受体。一种特异性的抗原受体。uu同种型排斥：表达同一类型肽链的不同基因座同种型排斥：表达同一类型肽链的不同基因座同种型排斥：表达同一类型肽链的不同基因座同种型排斥：表达同一类型肽链的不同基因座位之间的排斥。如表达位之间的排斥。如表达位之间的排斥。如表达位之间的排斥。如表达L L链的链的链的链的 链基因在第链基因在第链基因在第链基因在第2 2号号号号染色体上，而染色体上，而染色体上，而染色体上，而 链基因在第链基因在第链基因在第链基因在第2222号染色体上，在号染色体上，在号染色体上，在号染色体上，在一个细胞内它们不能同时表达，只能表达其中一个细胞内它们不能同时表达，只能表达其中一个细胞内它们不能同时表达，只能表达其中一个细胞内它们不能同时表达，只能表达其中之一，之一，之一，之一，/，：=65=65：3535。3.3.3.3.等位基因排斥等位基因排斥等位基因排斥等位基因排斥(allelic exclusion)(allelic exclusion)(allelic exclusion)(allelic exclusion)和同种型排斥和同种型排斥和同种型排斥和同种型排斥(isotype exclusion(isotype exclusion(isotype exclusion(isotype exclusion)1212(二二)抗原识别受体多样性产生的机制抗原识别受体多样性产生的机制1.1.组合造成的多样性组合造成的多样性2.2.连接造成的多样性连接造成的多样性3.3.体细胞高频突变造成的多样性体细胞高频突变造成的多样性13131.1.组合组合造成的多样性造成的多样性14142.2.连接连接造成的多样性造成的多样性 CDR3区位于区位于V、J和和V、D、J片段连接片段连接处，可丢失或加入数个核苷酸处，可丢失或加入数个核苷酸(N插入插入)，在，在末端脱氧核苷酸转移酶作用下，不需模板，末端脱氧核苷酸转移酶作用下，不需模板，直接加入核苷酸至直接加入核苷酸至DNA断端，在断端，在V-D-J之之间，形成间，形成VNDNJ，而显著增加了，而显著增加了CDR3的的多样性多样性15153.3.体细胞高频突变体细胞高频突变造成的多样性造成的多样性 外周淋巴组织生发中心内的外周淋巴组织生发中心内的外周淋巴组织生发中心内的外周淋巴组织生发中心内的成熟成熟成熟成熟B B细胞细胞细胞细胞，在受到，在受到，在受到，在受到抗原剌激后抗原剌激后抗原剌激后抗原剌激后，已重排好的，已重排好的，已重排好的，已重排好的V V区基因区基因区基因区基因(尤尤尤尤CDR3CDR3CDR3CDR3)突变频突变频突变频突变频率增高，称体细胞高频突变，主要为点突变，非率增高，称体细胞高频突变，主要为点突变，非率增高，称体细胞高频突变，主要为点突变，非率增高，称体细胞高频突变，主要为点突变，非随机性。抗原对多株高频突变细胞的选择结果，随机性。抗原对多株高频突变细胞的选择结果，随机性。抗原对多株高频突变细胞的选择结果，随机性。抗原对多株高频突变细胞的选择结果，使其表达的的使其表达的的使其表达的的使其表达的的IgVIgVIgVIgV区区区区CDRCDRCDRCDR(互补决定区互补决定区互补决定区互补决定区)与抗原表位与抗原表位与抗原表位与抗原表位的互补性更优于原先分子，即为抗体的的互补性更优于原先分子，即为抗体的的互补性更优于原先分子，即为抗体的的互补性更优于原先分子，即为抗体的亲和力成亲和力成亲和力成亲和力成熟熟熟熟。1616(三三)B细胞在中枢免疫器官中的分化发育细胞在中枢免疫器官中的分化发育1.1.祖祖B B细胞细胞2.2.前前B B细胞细胞3.3.未成熟未成熟B B细胞细胞4.4.成熟成熟B B细胞细胞17171818（四）（四）B细胞中枢免疫耐受的形成细胞中枢免疫耐受的形成 在骨髓中发育的未成熟在骨髓中发育的未成熟在骨髓中发育的未成熟在骨髓中发育的未成熟B B细胞通过克隆清细胞通过克隆清细胞通过克隆清细胞通过克隆清除除除除（clone deletionclone deletionclone deletionclone deletion）、受体编辑（）、受体编辑（）、受体编辑（）、受体编辑（receptor receptor receptor receptor editingeditingeditingediting）和失能（）和失能（）和失能（）和失能（anergyanergyanergyanergy）等机制形成了对）等机制形成了对）等机制形成了对）等机制形成了对自身抗原的中枢免疫耐受，成熟的自身抗原的中枢免疫耐受，成熟的自身抗原的中枢免疫耐受，成熟的自身抗原的中枢免疫耐受，成熟的B B B B细胞到达细胞到达细胞到达细胞到达外周淋巴组织后仅被外来抗原激活外周淋巴组织后仅被外来抗原激活外周淋巴组织后仅被外来抗原激活外周淋巴组织后仅被外来抗原激活，发挥，发挥，发挥，发挥B B细胞的适应性免疫应答。细胞的适应性免疫应答。细胞的适应性免疫应答。细胞的适应性免疫应答。1919第二节第二节 B B淋巴细胞的表面分子淋巴细胞的表面分子 及其作用及其作用Y B B细胞抗原受体复合物细胞抗原受体复合物Y细胞共受体细胞共受体Y协同刺激分子协同刺激分子Y其他表面分子其他表面分子20202121 B B细胞抗原受体（细胞抗原受体（B cell receptorB cell receptor，BCRBCR）复合物。）复合物。BCRBCR复合物由识别和结复合物由识别和结合抗原的胞膜免疫球蛋白（合抗原的胞膜免疫球蛋白（mIg)mIg)和传递和传递抗原刺激信号抗原刺激信号IgIg(CD79a)/Ig(CD79b)(CD79a)/Ig(CD79b)异源二聚体异源二聚体组成一个组成一个 BCRBCR复合物。复合物。（一）（一）B B细胞抗原受体复合物细胞抗原受体复合物22221 1、mIgmIgmIgmIg 为单体，以四肽链结构结构存在，包含通过二为单体，以四肽链结构结构存在，包含通过二为单体，以四肽链结构结构存在，包含通过二为单体，以四肽链结构结构存在，包含通过二硫键共价相连的两条重链（硫键共价相连的两条重链（硫键共价相连的两条重链（硫键共价相连的两条重链（HH）和两条轻链（）和两条轻链（）和两条轻链（）和两条轻链（L L）。）。）。）。mIgmIg的作用是结合特异性抗原。的作用是结合特异性抗原。的作用是结合特异性抗原。的作用是结合特异性抗原。2 2、Ig/IgIg/IgIg/IgIg/Ig 属属属属IgSFIgSFIgSFIgSF，有胞膜外区、跨膜区和较长的有胞膜外区、跨膜区和较长的有胞膜外区、跨膜区和较长的有胞膜外区、跨膜区和较长的胞质区。胞质区。胞质区。胞质区。Ig/IgIg/IgIg/IgIg/Ig和和和和mIgmIgmIgmIg组成稳定的组成稳定的组成稳定的组成稳定的BCRBCRBCRBCR复合物。复合物。复合物。复合物。Ig/IgIg/IgIg/IgIg/Ig胞质区含有免疫受体酪氨酸活化基序胞质区含有免疫受体酪氨酸活化基序胞质区含有免疫受体酪氨酸活化基序胞质区含有免疫受体酪氨酸活化基序（immunoreceptor tyrosine-based activation immunoreceptor tyrosine-based activation immunoreceptor tyrosine-based activation immunoreceptor tyrosine-based activation motifmotifmotifmotif，ITAM ITAM ITAM ITAM），通过募集下游信号分子，转导特），通过募集下游信号分子，转导特），通过募集下游信号分子，转导特），通过募集下游信号分子，转导特异性抗原与异性抗原与异性抗原与异性抗原与BCRBCRBCRBCR结合所产生的信号。结合所产生的信号。结合所产生的信号。结合所产生的信号。（一）（一）B细胞抗原受体复合物细胞抗原受体复合物2323SYKSYKSYKSYKs ss ss ss sS-SS-Ss ss ss ss sS-SS-Ss ss ss ss sS-SS-Ss ss ss ss ss ss ss ss ss ss ss ss ss ss ss ss ss ss ss ss ss ss ss ss sP PP PP PP PP PP PP PP PP PP PITAMITAMITAMITAM酪氨酸激酶酪氨酸激酶CD79a/CD79bCD79a/CD79bCD79a/CD79bCD79a/CD79bIgMIgM 2424 （二）（二）B细胞共受体细胞共受体F 细胞共受体（细胞共受体（coreceptorcoreceptor）能加强细胞活）能加强细胞活化信号的转导。化信号的转导。B B细胞表面的细胞表面的CD19CD19与与CD21CD21及及CD81CD81（TAPA-1TAPA-1）非共价相联，形成）非共价相联，形成B B细胞特异的多细胞特异的多分子活化共受体，能提高分子活化共受体，能提高B B细胞对抗原刺激的敏感细胞对抗原刺激的敏感性。性。CD19/CD21/CD81CD19/CD21/CD81中，中，CD19CD19胞质区可传递活化信胞质区可传递活化信号。号。CD19/CD21/CD81CD19/CD21/CD81共受体通过共受体通过CD21CD21与与C3dC3d结合，结合，发挥细胞共受体的作用。发挥细胞共受体的作用。CD21CD21与与EBEB病毒选择性感病毒选择性感染染B B细胞有关。细胞有关。2525（三）协同刺激分子（三）协同刺激分子 F CD40 CD40与活化与活化T细胞表面的细胞表面的CD40L结合对结合对B细细胞分化成熟和抗体产生起十分重要的作用。胞分化成熟和抗体产生起十分重要的作用。F CD80和和CD86 CD80CD80和和CD86CD86在静息在静息B B细胞不细胞不/低表达，在低表达，在活化活化B B细胞表达增强，其相应受体是表达于细胞表达增强，其相应受体是表达于T T细胞上细胞上CD28CD28和和CTLA-4CTLA-4，提供，提供T T细胞活化的第二信号。细胞活化的第二信号。F 其他黏附分子其他黏附分子 表达于表达于B B细胞的黏附分子有细胞的黏附分子有ICAM-ICAM-1 1（CD54CD54）、）、LFA-1LFA-1（CD11a/CD18CD11a/CD18）等，这些黏附分子也具）等，这些黏附分子也具有协同刺激作用。有协同刺激作用。2626（四）其他表面分子（四）其他表面分子F CD20 CD20CD20 CD20分子能通过调节跨膜钙离子流分子能通过调节跨膜钙离子流动，在动，在B B细胞增殖及分化中起重要调节作用。细胞增殖及分化中起重要调节作用。CD20CD20是是B B细胞特异性标志。细胞特异性标志。F CD22 CD22 特异性表达于特异性表达于B B细胞，其胞内段含有细胞，其胞内段含有ITIMITIM模体，是模体，是B B细胞的抑制性受体，能负调节细胞的抑制性受体，能负调节CD19/CD21/CD81CD19/CD21/CD81共受体。共受体。F CD32 CD32 即即FcRFcR，其中，其中FcRbFcRb可可负反反馈调节B B细胞活化及抗体的分泌。胞活化及抗体的分泌。2727第三节第三节 B淋巴细胞的亚群淋巴细胞的亚群 周围淋巴器官中的周围淋巴器官中的B细胞具有异质性。细胞具有异质性。依照依照CD5的表达与否可把的表达与否可把B细胞分成细胞分成B-1细胞和细胞和B-2细胞两个亚群。细胞两个亚群。2828 B-1细胞细胞 CD5+，参与固有免疫，其，参与固有免疫，其主要主要功能功能有：有：1.产生抗菌抗体，主要针对碳水化合物产生抗菌抗体，主要针对碳水化合物 2.产生自身抗体清除变性的自身抗原产生自身抗体清除变性的自身抗原 3.产生致病性自身抗体而诱导自身免疫病产生致病性自身抗体而诱导自身免疫病分布分布：胸膜腔、腹膜腔和肠道固有层。：胸膜腔、腹膜腔和肠道固有层。2929l B-2B-2细胞细胞 CD5CD5，是分泌抗体参，是分泌抗体参与体液免疫应答的主要细胞。在个体发与体液免疫应答的主要细胞。在个体发育中出现相对较晚，定居于淋巴器官。育中出现相对较晚，定居于淋巴器官。在抗原刺激和在抗原刺激和Th细胞的辅助下，细胞的辅助下，B-2细细胞最终分化成浆细胞，产生高亲和力的胞最终分化成浆细胞，产生高亲和力的抗体，行使体液免疫功能。抗体，行使体液免疫功能。3030B-1细胞与的细胞与的B-2细胞异同细胞异同性质性质 B-1细胞细胞 B-2细胞细胞CD5CD5分子表达分子表达 +-+-初次产生的时间初次产生的时间 胎儿期胎儿期 出生后出生后更新的方式更新的方式 自我更新自我更新 由骨髓产生由骨髓产生自发性自发性IgIg的产生的产生 高高 低低特异性特异性 多反应性多反应性 单特异性单特异性,尤在免疫后尤在免疫后分泌的分泌的IgIg的同种型的同种型 IgMIgG IgMIgG IgMIgG 体细胞高频突变体细胞高频突变 低低/无无 高高对碳水化合物抗原的应答对碳水化合物抗原的应答 是是 可能可能对蛋白抗原的应答对蛋白抗原的应答 可能可能 是是3131第四节第四节 B B淋巴细胞的功能淋巴细胞的功能 产生抗体介导体液免疫应答产生抗体介导体液免疫应答抗体以三种主要方式参与免疫反应抗体以三种主要方式参与免疫反应:1.1.抗体遇病原体结合可阻断病原体与靶抗体遇病原体结合可阻断病原体与靶细胞结合细胞结合,这称为抗体的这称为抗体的中和作用中和作用。2.2.抗体的抗体的调理吞噬作用调理吞噬作用。3.3.参与补体的溶细胞或溶菌作用作用。参与补体的溶细胞或溶菌作用作用。4.4.ADCCADCC3232病原体病原体病原体病原体病原体病原体病原体病原体抗原抗原B B细胞细胞浆细胞浆细胞抗体抗体ADCCADCC中和作用中和作用 调理作用调理作用（补体参与）（补体参与）靶细胞靶细胞阻断对靶细阻断对靶细 胞的感染胞的感染调理作用调理作用ThTh细胞细胞的辅助的辅助FcFc受体受体FcFc受体受体补体受体补体受体MACMACFcFc受体受体抗体的功能抗体的功能吞噬细胞吞噬细胞NKNK细胞细胞3333 提呈可溶性抗原提呈可溶性抗原 B B细胞可藉其表面的细胞可藉其表面的BCRBCR结合可溶性结合可溶性抗原，通过内化和加工后，以抗原肽抗原，通过内化和加工后，以抗原肽-MHCMHC分子复合物形成提呈给分子复合物形成提呈给T T细胞。细胞。免疫调节免疫调节 B B细胞通过产生细胞因子参与调节细胞通过产生细胞因子参与调节巨噬细胞、树突状细胞、巨噬细胞、树突状细胞、NKNK细胞以及细胞以及T T细细胞的功能。胞的功能。3434小结细胞的胚系基因结构及其基因重排机制。细胞的胚系基因结构及其基因重排机制。细胞的主要表面分子及其与功能的关系。细胞的主要表面分子及其与功能的关系。细胞的亚群。细胞的亚群。细胞的功能。细胞的功能。3535感谢观看此片感谢观看此片感谢观看此片感谢观看此片欢迎指导欢迎指导欢迎指导欢迎指导3636END16、业余生活要有意义，不要越轨。华盛顿17、一个人即使已登上顶峰，也仍要自强不息。罗素贝克18、最大的挑战和突破在于用人，而用人最大的突破在于信任人。马云19、自己活着，就是为了使别人过得更美好。雷锋20、要掌握书，莫被书掌握；要为生而读，莫为读而生。布尔沃