化疗药物2-Final

Chapter 34 Antimicrobial Agents:General Consideration Antibiotics The agents which are produced The agents which are produced by microbes,could inhibit or kill by microbes,could inhibit or kill other microbes.other microbes.ChemotherapeuticindexA、ED90/LD10B、ED50/LD50C、LD90/ED50D、LD50/ED50E、LD95/ED5Mechanism of actionQuinolonesTetracyclinesAminoglycosides Macrolides ChloramphenicolLincomycinPolymyxinPolyenesAzoles-lactamVancomycinBacitracinDNAPlasma membraneCell wallPABADHF ATHF A50S50S50S30S30S30SmRNARifampinTMPSulfonamides 细菌对抗菌药物产生的耐药机制为：细菌对抗菌药物产生的耐药机制为：A A、产生灭活酶、产生灭活酶 B B、细菌外膜孔道蛋白减少、细菌外膜孔道蛋白减少C C、靶位结构改变、靶位结构改变 D D、增加细菌外膜通透性、增加细菌外膜通透性E E、降低主动流出系统、降低主动流出系统Chapter 35 -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 Lactams AntibioticsClassification:Classification:青霉素类（青霉素类（青霉素类（青霉素类（PenicillinsPenicillins）头孢菌素类（头孢菌素类（头孢菌素类（头孢菌素类（CephalosporinsCephalosporins）非典型非典型非典型非典型-内酰胺类（内酰胺类（内酰胺类（内酰胺类（Atypical Atypical -Lactam-Lactam）-内酰胺酶抑制剂（内酰胺酶抑制剂（内酰胺酶抑制剂（内酰胺酶抑制剂（-Lactamase-Lactamase inhibitor inhibitor）Section 1 Classification and FeaturesBasic chemistry structureBasic chemistry structure：-内酰胺环内酰胺环内酰胺环内酰胺环（-Lactam-Lactam ring ring）口服耐酸青霉素口服耐酸青霉素口服耐酸青霉素口服耐酸青霉素耐耐耐耐酶酶酶酶青霉素青霉素青霉素青霉素广谱青霉素广谱青霉素广谱青霉素广谱青霉素抗铜绿假单胞菌青霉素抗铜绿假单胞菌青霉素抗铜绿假单胞菌青霉素抗铜绿假单胞菌青霉素抗革兰阴性杆菌青霉素抗革兰阴性杆菌青霉素抗革兰阴性杆菌青霉素抗革兰阴性杆菌青霉素 SemisyntheticSemisynthetic penicillinspenicillins:Section 2 PenicillinsNatural Natural penicillinspenicillins：青霉素（青霉素（青霉素（青霉素（Penicillin GPenicillin G）青霉素类基本结构青霉素类基本结构-lactamase母母核：核：6氨基青霉烷酸氨基青霉烷酸(6-APA)B B：内酰胺环内酰胺环内酰胺环内酰胺环 （lactamlactam ring ring）NSCOOR2ONHCR1OBAA A：噻唑环（噻唑环（噻唑环（噻唑环（ThiazolidineThiazolidine）Basic structure of penicillins一、天然青霉素（一、天然青霉素（Natural penicilline）【Pharmacokinetics】v常规肌内注射或静脉滴注常规肌内注射或静脉滴注常规肌内注射或静脉滴注常规肌内注射或静脉滴注v脑脊液、眼房水和前列腺液中的量较少脑脊液、眼房水和前列腺液中的量较少脑脊液、眼房水和前列腺液中的量较少脑脊液、眼房水和前列腺液中的量较少v主要以原形经尿排泄主要以原形经尿排泄主要以原形经尿排泄主要以原形经尿排泄【Antibacterial activity】革兰革兰阳性球菌（阳性球菌（Gram-positive coccus）革兰阴性球菌（革兰阴性球菌（Gram-negative coccus）革兰阳性杆菌（革兰阳性杆菌（Gram-positive bacilli）螺旋体（螺旋体（Helicoids）Penicillin【Mechanism of action】1.1.抑制转肽酶活性，干扰细胞壁的合成抑制转肽酶活性，干扰细胞壁的合成2.2.增加细菌胞壁自溶酶的活性增加细菌胞壁自溶酶的活性病原菌病原菌PBPs种类种类金葡菌金葡菌 5 大肠埃希菌大肠埃希菌 7肺炎链球菌、化脓性链球菌肺炎链球菌、化脓性链球菌 5D组链球菌组链球菌 6流感杆菌流感杆菌 8淋病奈瑟菌淋病奈瑟菌 3细菌中细菌中PBPs种类种类-内酰胺类内酰胺类 PBPs亲和力强亲和力强青霉素青霉素肺炎链球菌肺炎链球菌碳青霉烯类碳青霉烯类大肠埃希菌大肠埃希菌 流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌抗菌药物与细菌抗菌药物与细菌PBPs亲和力亲和力Penicillin【Mechanism of action】1.1.抑制转肽酶活性，干扰细胞壁的合成抑制转肽酶活性，干扰细胞壁的合成2.2.增加细菌胞壁自溶酶的活性增加细菌胞壁自溶酶的活性【抗菌作用特点抗菌作用特点】uu 对对G+菌抗菌作用强于菌抗菌作用强于G-菌菌 肽聚糖含量肽聚糖含量 外层结构外层结构 胞浆内渗透压胞浆内渗透压uu 繁殖期杀菌作用强于静止期繁殖期杀菌作用强于静止期【Clinical uses】v 革兰阳性球菌感染革兰阳性球菌感染v 脑膜炎奈瑟菌等引起的脑膜炎脑膜炎奈瑟菌等引起的脑膜炎v 革兰阳性杆菌引起的感染革兰阳性杆菌引起的感染v 螺旋体引起的感染螺旋体引起的感染【Adverse effect】1.变态反应（变态反应（Allergy）2.过敏性休克（过敏性休克（Allergic shock）2.赫氏反应（赫氏反应（Herxheimer reaction）3.其他其他过敏性休克过敏性休克原因：原因：青霉素降解产物青霉素降解产物肥大细胞嗜碱粒细胞肥大细胞嗜碱粒细胞释放释放血管通透性增加血管通透性增加 循环血量减少循环血量减少支气管痉挛支气管痉挛5-HT组胺组胺缓激肽缓激肽IgE抗体抗体防治：防治：v仔细询问过敏史，对青霉素过敏者禁用仔细询问过敏史，对青霉素过敏者禁用v做皮肤过敏试验，反应阳性者禁用做皮肤过敏试验，反应阳性者禁用v注射液需临用现配注射液需临用现配v病人每次用药后需观察病人每次用药后需观察30min30min，无反应者方可无反应者方可离开离开肾上腺素肾上腺素糖皮质激素糖皮质激素抗组胺药及补充血容量抗组胺药及补充血容量抢救：抢救：【Adverse effect】1.变态反应（变态反应（Allergy）:皮肤过敏、血清皮肤过敏、血清病样反应、病样反应、过敏性休克（过敏性休克（Allergic shock）2.赫氏反应（赫氏反应（Herxheimer reaction）全身不适、寒全身不适、寒战、高热、咽战、高热、咽痛、心跳加快痛、心跳加快【Drug resistance】1.生成生成内酰胺酶内酰胺酶(-lactamase)青霉素耐药：青霉素耐药：青霉素酶（青霉素酶（Penicillinase）头孢类耐药：头孢类耐药：ESBLs酶抑制剂耐药酶抑制剂耐药:AmpC型酶型酶(AmpC type enzyme）碳青霉烯耐药：碳青霉烯耐药：金属酶（金属酶（Metal enzyme）2.PBPs 对药物的亲和力降低对药物的亲和力降低耐甲氧西林耐甲氧西林金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌(MRSA)(MethicillinMethicillin-resistant strains of staphylococcus-resistant strains of staphylococcus aureusaureus)耐青霉素肺炎链球菌耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)(Penicillin-resistant streptococcus Penicillin-resistant streptococcus pneumoniaepneumoniae)3.3.药物浓度降低药物浓度降低孔道蛋白缺陷，药物进入受阻孔道蛋白缺陷，药物进入受阻主动流出增强主动流出增强【Drug interactions】1.协同作用协同作用(Synergistic effect)(Synergistic effect)：氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素2.拮抗作用拮抗作用(Antagonistic effect)(Antagonistic effect)：抑菌药抑菌药 二、半合成青霉素二、半合成青霉素(SemisyntheticSemisynthetic penicillin)penicillin)青霉素青霉素V(Penicillin V，苯氧甲青霉素）苯氧甲青霉素）（一）口服耐酸青霉素一）口服耐酸青霉素（二）耐酶青霉素（二）耐酶青霉素(PenicillinasePenicillinase-resistant penicillin-resistant penicillin)甲氧西甲氧西林（林（methicillinmethicillin，新青霉素新青霉素I)I)苯唑西林（苯唑西林（oxacillinoxacillin，新青霉素新青霉素II)II)奈夫西林（奈夫西林（nafillinnafillin，新青霉素新青霉素III)III)氯唑西林氯唑西林 (cloxacillincloxacillin）双氯西林（双氯西林（dicloxacillindicloxacillin)氟氯西林氟氯西林 (flucloxacillinflucloxacillin)Feature：1.可口服或注射可口服或注射可口服或注射可口服或注射2.杀伤产青霉素酶的葡萄球菌杀伤产青霉素酶的葡萄球菌杀伤产青霉素酶的葡萄球菌杀伤产青霉素酶的葡萄球菌3.耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA)MRSA)及革兰阴及革兰阴及革兰阴及革兰阴性菌无效性菌无效性菌无效性菌无效4.主要用于耐青霉素的葡萄球菌感染主要用于耐青霉素的葡萄球菌感染主要用于耐青霉素的葡萄球菌感染主要用于耐青霉素的葡萄球菌感染产生新的产生新的产生新的产生新的PBPSPBPS，与与与与 内酰胺酶无关内酰胺酶无关内酰胺酶无关内酰胺酶无关（三）广谱青霉素类（三）广谱青霉素类(Extended spectrum penicillins)氨氨苄西林西林(Ampicillin，氨，氨苄青霉素青霉素)阿莫西林阿莫西林(Amoxicillin，羟苄青霉素青霉素)Feature:v 杀伤杀伤杀伤杀伤G G G G+及及及及G G G G菌菌菌菌v 抗抗抗抗G G G G杆菌作用强，对铜绿假单胞菌无效杆菌作用强，对铜绿假单胞菌无效杆菌作用强，对铜绿假单胞菌无效杆菌作用强，对铜绿假单胞菌无效v 主要用于呼吸道感染、尿道感染主要用于呼吸道感染、尿道感染主要用于呼吸道感染、尿道感染主要用于呼吸道感染、尿道感染 （四）抗铜绿假单胞菌青霉素（四）抗铜绿假单胞菌青霉素羧苄西林西林(Carbenicillin，羧苄青霉素青霉素)哌拉西林拉西林(Piperacillin)对铜绿对铜绿假假假假单单胞菌及胞菌及胞菌及胞菌及变变形杆菌有效形杆菌有效形杆菌有效形杆菌有效对铜绿对铜绿假假假假单单胞菌抗菌作用胞菌抗菌作用胞菌抗菌作用胞菌抗菌作用强强于于于于羧苄羧苄西林西林西林西林母核母核母核母核:7-:7-氨基头孢烷酸（氨基头孢烷酸（氨基头孢烷酸（氨基头孢烷酸（7-ACA7-ACA）NSCOOR 2ONHCR1OBA 母核：母核：母核：母核：6 6氨基青霉烷酸氨基青霉烷酸氨基青霉烷酸氨基青霉烷酸(6-APA)(6-APA)B B：内酰胺环内酰胺环内酰胺环内酰胺环 (lactamlactam ring)ring)Section 3 头孢菌素类抗生素头孢菌素类抗生素（Cephalosporins）一、第一代头孢菌素类一、第一代头孢菌素类(First generation cephalosporin)1.注射注射:头孢唑啉头孢唑啉(Cefazolin,先锋霉素先锋霉素V)2.口服：口服：头孢拉定头孢拉定(Cefradine,先锋霉素先锋霉素VI)头头孢孢氨氨苄苄(Cefralexin,先先锋锋霉霉素素IV)1.对革兰阳性菌抗菌作用强对革兰阳性菌抗菌作用强2.对革兰阴性菌的作用弱对革兰阴性菌的作用弱 3.对金葡菌产生的对金葡菌产生的内酰胺酶稳定内酰胺酶稳定4.对革兰阴性杆菌产生的对革兰阴性杆菌产生的内酰胺酶不稳定内酰胺酶不稳定 5.对铜绿假单胞菌和厌氧菌无效对铜绿假单胞菌和厌氧菌无效6.肾毒性肾毒性 【Feature of antibacterial activity】二、第二代头孢菌素二、第二代头孢菌素(Second generation cephalosporin)1.注射：注射：2.头孢呋辛头孢呋辛(Cefuroxime)头孢孟多头孢孟多(Cefamandole)2.口服：口服：头孢克洛头孢克洛(Cefaclor)1.对对G+菌作用次于第一代菌作用次于第一代,强于第三代强于第三代2.对对G-菌的作用强于第一代菌的作用强于第一代,次于第三代次于第三代3.对对G-杆菌产生的杆菌产生的内酰胺酶高度稳定内酰胺酶高度稳定 4.对铜绿假单胞菌无效对铜绿假单胞菌无效5.对厌氧菌有一定作用对厌氧菌有一定作用6.肾毒性低肾毒性低【Feature of antibacterial activity】1.注射：注射：头孢他定头孢他定(Ceftazidime)头孢曲松头孢曲松(Ceftriaxone)头孢哌酮头孢哌酮(Cefoperazone)三、第三代头孢菌素三、第三代头孢菌素(Third generation cephalosporin)1.对革兰阳性菌抗菌作用弱对革兰阳性菌抗菌作用弱2.对革兰阴性菌抗菌作用强对革兰阴性菌抗菌作用强3.对革兰阴性杆菌产生的广谱对革兰阴性杆菌产生的广谱内酰胺酶高度稳定内酰胺酶高度稳定 4.对铜绿假单胞菌和厌氧菌有一定的抗菌作用对铜绿假单胞菌和厌氧菌有一定的抗菌作用 5.无肾毒性无肾毒性【Feature of antibacterial activity】四、第四代头孢菌素四、第四代头孢菌素(Fourth generation cephalosporin)头孢吡肟头孢吡肟(Cefepime)头孢匹罗头孢匹罗(Cefpirome)1.对对革兰阴性杆菌作用强革兰阴性杆菌作用强2.革兰阴性杆菌产生的革兰阴性杆菌产生的 AmpC 酶及酶及ESBL酶稳定酶稳定【Feature of antibacterial activity】Section 4 Other-lactams 碳青霉烯类碳青霉烯类(Carbapenems)头霉素类头霉素类(Cephamycins)氧头孢烯类氧头孢烯类(Oxacephems)单环单环内酰胺类内酰胺类(Monobactams)内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂(-lactamase inhibitors)碳青霉烯类碳青霉烯类(Carbapenems)亚胺培南亚胺培南(Imipenem，亚，亚胺硫霉素胺硫霉素)美罗培南美罗培南(Meropenem)帕尼培南帕尼培南(Panipenem)Feature：1.抗菌谱广、抗菌作用强抗菌谱广、抗菌作用强2.用于用于G+及及G需氧菌和厌氧菌的严重感染需氧菌和厌氧菌的严重感染3.引起意识障碍、肝损伤、肾毒性。引起意识障碍、肝损伤、肾毒性。亚胺培南亚胺培南(Imipenem)内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂(-lactamase-lactamase-lactamase-lactamase inhibitors inhibitors inhibitors inhibitors)克拉维酸克拉维酸(Clavulanic acid)舒巴坦舒巴坦(Sulbactam)三唑巴坦三唑巴坦(Tazobactam)。Feature：1.1.1.1.本身没有或只有很弱的抗菌活性本身没有或只有很弱的抗菌活性2.2.2.2.抑制抑制内酰胺酶内酰胺酶3.3.3.3.增强增强内酰胺类抗生素的抗菌作用内酰胺类抗生素的抗菌作用4.4.4.4.对不产酶的细菌无增强效果对不产酶的细菌无增强效果内酰胺类抗生素的复方制剂内酰胺类抗生素的复方制剂复方制剂复方制剂抗菌药抗菌药辅助药辅助药优立新优立新氨苄西林氨苄西林舒巴坦舒巴坦奥格门汀奥格门汀阿莫西林阿莫西林克拉维酸克拉维酸他唑星他唑星哌拉西林哌拉西林他唑巴坦他唑巴坦舒普深舒普深头孢哌酮头孢哌酮舒巴坦舒巴坦新智菌新智菌头孢噻肟头孢噻肟舒巴坦舒巴坦2525岁岁岁岁女女女女病病病病人人人人因因因因发发发发热热热热、咳咳咳咳嗽嗽嗽嗽三三三三天天天天，于于于于20042004年年年年7 7月月月月1111日日日日住住住住院院院院。入入入入院院院院查查查查体体体体：患患患患者者者者急急急急性性性性面面面面容容容容，面面面面颊颊颊颊靡靡靡靡红红红红，皮皮皮皮肤肤肤肤干干干干燥燥燥燥，体体体体温温温温39.8C39.8C，呈呈呈呈稽稽稽稽留留留留热热热热，轻轻轻轻度度度度呼呼呼呼吸吸吸吸困困困困难难难难，右右右右后后后后下下下下胸胸胸胸部部部部叩叩叩叩诊诊诊诊有有有有浊浊浊浊音音音音，听听听听诊诊诊诊于于于于吸吸吸吸气气气气末末末末闻闻闻闻湿湿湿湿啰啰啰啰音音音音，痰痰痰痰涂涂涂涂片片片片检检检检查查查查有有有有大大大大量量量量白白白白细细细细胞胞胞胞和和和和革革革革兰兰兰兰阳阳阳阳性性性性肺肺肺肺炎炎炎炎链链链链球球球球菌菌菌菌，X X线线线线胸胸胸胸部部部部正正正正位位位位片片片片可可可可见见见见右右右右下下下下肺肺肺肺野野野野斑斑斑斑片片片片状状状状模模模模糊糊糊糊阴阴阴阴影影影影，侧侧侧侧位位位位片片片片可可可可见见见见于于于于右右右右下下下下叶叶叶叶后后后后基基基基底底底底段段段段和和和和中中中中叶叶叶叶。白白白白细细细细胞胞胞胞计计计计数数数数为为为为14.0*1014.0*109 9 /L/L（14000/14000/立方毫米）。立方毫米）。立方毫米）。立方毫米）。临床诊断为急性肺炎。临床诊断为急性肺炎。临床诊断为急性肺炎。临床诊断为急性肺炎。问题：问题：问题：问题：首选抗菌药是什么？首选抗菌药是什么？首选抗菌药是什么？首选抗菌药是什么？在治疗过程中应注意什么？在治疗过程中应注意什么？在治疗过程中应注意什么？在治疗过程中应注意什么？病历一病历一 治治疗疗：青青霉霉素素为为首首选选。青青霉霉素素皮皮试试阴阴性性，青霉素青霉素G480万单位，静滴。万单位，静滴。用用药药至至第第5天天，当当输输完完青青霉霉素素约约30min，患患者者突突然然出出现现头头晕晕、胸胸闷闷、气气促促、出出冷冷汗汗、四四肢肢发发冷冷。查查体体:P140次次/min,R32次次/min,BP60/38mmHg。立立即即平平卧卧，吸吸氧氧，皮皮下下注注射射0.1%肾肾上上腺腺素素lmg，静静滴滴10%葡葡萄萄糖糖注注射射液液250ml+地地塞塞米米松松10mg,10min后后症症状状明明显显改改善善，40min后症状完全消失，心率及血压均恢复正常。后症状完全消失，心率及血压均恢复正常。患者：患者：xxx，因患急性扁桃体炎，经青霉素皮，因患急性扁桃体炎，经青霉素皮试阴性后，肌内注射青霉素试阴性后，肌内注射青霉素80万单位，约万单位，约1小小时后注射部位疼痛难忍，同时全身皮肤瘙痒，时后注射部位疼痛难忍，同时全身皮肤瘙痒，当即测血压当即测血压112/82mmHg，及时送医院治疗，及时送医院治疗，7天无尿，故转院。天无尿，故转院。病历二病历二查体：血压查体：血压82/60mmHg，体温、呼吸、脉搏均正，体温、呼吸、脉搏均正常。神志清，全身高度水肿，心肺无异常，肝脾常。神志清，全身高度水肿，心肺无异常，肝脾未触及。全腹轻压痛，移动性浊音阳性。未触及。全腹轻压痛，移动性浊音阳性。实验室检查：尿素氮实验室检查：尿素氮30mmol/L、血钾、血钾5.44mmol/L、钠、钠110mmol/L、氯、氯75mmol/L,其他其他及血常规检查正常。及血常规检查正常。诊断：急性肾衰竭，青霉素所致。诊断：急性肾衰竭，青霉素所致。给予腹膜透析，大剂量呋塞米，以给予腹膜透析，大剂量呋塞米，以及护肾等综合治疗无效，于入院第及护肾等综合治疗无效，于入院第25天死亡。天死亡。患者：患者：xxx，因咳嗽、发烧、扁桃体肿胀，因咳嗽、发烧、扁桃体肿胀来医院就诊，医生诊断为肺炎、扁桃体来医院就诊，医生诊断为肺炎、扁桃体炎。医生给予炎。医生给予5%葡萄糖注射液葡萄糖注射液500ml+青霉素钠注射液青霉素钠注射液800万万U,iv,q.d.2天，效果天，效果不佳。不佳。病历三病历三 调整给药方案：调整给药方案：0.9%氯化钠注射液氯化钠注射液150ml+青霉素青霉素480万单位万单位iv.q6h,用药第二天患者咳嗽明细减少，扁桃用药第二天患者咳嗽明细减少，扁桃体肿胀减轻，体温体肿胀减轻，体温370C,病情明显好转。病情明显好转。