丹参多酚酸盐对急性ST段抬高型心肌梗死患者介人治疗术后心肌组织灌注影响的临床研究

同济大学附属同济医院心内科 丹参多酚酸盐对急性ST段抬高型心肌梗死患者介人治疗术后心肌组织灌注影响的临床研究 无复流无复流现象无复流现象(no-reflow)(no-reflow)是指闭塞的是指闭塞的心外膜冠状动脉再通后，心肌组织无心外膜冠状动脉再通后，心肌组织无灌注的现象。冠状动脉造影表现为血灌注的现象。冠状动脉造影表现为血流明显减慢流明显减慢(血流血流=TIMI 2TIMI 2级级)，而冠，而冠状动脉无残余狭窄、夹层、痉挛或血状动脉无残余狭窄、夹层、痉挛或血栓形成等机械性梗阻存在。栓形成等机械性梗阻存在。MBG：仅17.4心肌灌注正常17.448.733.9CADILLAC study，J Am Coll Cardiol.2004;44:305-12.即使获得即使获得TIMI3级血流级血流无再流现象仍很普遍无再流现象仍很普遍获得获得TIMI 3级血流级血流的病人的病人无复流后果很严重冠状动脉无复流可产生严重心肌缺血危及患者的生命，甚至发生心血管崩溃立即致死；而且，无复流是由于组织水平无灌注的结果，紧急处理甚为棘手；预后差。Abbo等报道冠状动脉无复流住院病死率和心肌梗死发生率分别高达15%和31%，比未发生无复流的患者高10倍，Ito等也报道AMI无复流者早期心力衰竭更多，恢复期心室扩大和重构更明显。无复流产生的病理生理机制还不完全清楚，可能由多重机制共同造成。无复流的病理生理机制无复流的病理生理机制1.微血管结构完整性破坏2.微栓子栓塞3.白细胞聚集4.微血管功能完整性损伤，主要是痉挛所致5.血小板激活6.氧自由基1 1 微血管结构完整性破坏微血管结构完整性破坏电镜下发现，无复流区毛细血管内皮肿胀、电镜下发现，无复流区毛细血管内皮肿胀、突出甚至脱落、周边的坏死心肌压迫，使毛突出甚至脱落、周边的坏死心肌压迫，使毛细血管及内皮细胞的完整性遭破坏细血管及内皮细胞的完整性遭破坏2 2 微栓子栓塞微栓子栓塞微栓子栓塞在临床血管性和心肌梗死再灌微栓子栓塞在临床血管性和心肌梗死再灌注性无复流发生中起关键作用。注性无复流发生中起关键作用。主要来源于冠状动脉不稳定病变中的粥样主要来源于冠状动脉不稳定病变中的粥样斑块碎片斑块碎片(如胆固醇结晶等如胆固醇结晶等)和微血栓，经和微血栓，经溶栓或溶栓或PCIPCI时挤压脱落而致远端微血管栓时挤压脱落而致远端微血管栓塞。近年来，塞。近年来，PCIPCI中使用远端保护装置，中使用远端保护装置，既可回收到血栓和斑块碎片，也能大大减既可回收到血栓和斑块碎片，也能大大减少无复流发生少无复流发生。3 3 白细胞聚集白细胞聚集无复流区微血管内大量中性粒细胞无复流区微血管内大量中性粒细胞积聚。无白细胞的血液再灌注可减积聚。无白细胞的血液再灌注可减轻无复流，提示白细胞聚集及其与轻无复流，提示白细胞聚集及其与内皮细胞间的相互作用，可能也是内皮细胞间的相互作用，可能也是产生无复流的机制之一。产生无复流的机制之一。缺血再灌注使心脏交感神经兴奋，由缺血再灌注使心脏交感神经兴奋，由-受受体介导冠状动脉微小动脉系统弥漫痉挛。体介导冠状动脉微小动脉系统弥漫痉挛。缺血再灌注损伤使内皮细胞生成缺血再灌注损伤使内皮细胞生成NONO减少，减少，血管舒张功能减弱，难以拮抗血管舒张功能减弱，难以拮抗-受体介导受体介导的肾上腺素能血管收缩效应。的肾上腺素能血管收缩效应。三磷酸腺苷三磷酸腺苷(ATP)(ATP)敏感的钾通道敏感的钾通道(KATP)(KATP)受抑受抑制致冠状动脉痉挛。制致冠状动脉痉挛。PCIPCI使血栓碎裂和血小板脱颗粒，释放血栓使血栓碎裂和血小板脱颗粒，释放血栓素素A2A2和和5-5-羟色胺等缩血管因子，引起微血羟色胺等缩血管因子，引起微血管痉挛。管痉挛。4 4 微血管功能完整性损伤。主要是痉挛微血管功能完整性损伤。主要是痉挛所致，可能原因为所致，可能原因为5 5 血小板激活血小板激活无复流分为由血小板激活造成微血管无复流分为由血小板激活造成微血管阻塞的早期阶段，及随后由于中性粒阻塞的早期阶段，及随后由于中性粒细胞、自由基释放及细胞水肿造成再细胞、自由基释放及细胞水肿造成再灌注损伤的后期阶段。灌注损伤的后期阶段。缺血再灌注初起，血小板激活可导致缺血再灌注初起，血小板激活可导致微血栓形成，同时脱颗粒释放血栓素微血栓形成，同时脱颗粒释放血栓素A2A2和和5-5-羟色胺等缩血管因子，引起微羟色胺等缩血管因子，引起微血管痉挛，产生无复流。最近发现即血管痉挛，产生无复流。最近发现即使在无血栓形成的情况下，血小板的使在无血栓形成的情况下，血小板的激活仍可造成冠状动脉无复流。激活仍可造成冠状动脉无复流。6 6 氧自由基氧自由基联合应用超氧化物歧化酶和过氧化氢酶联合应用超氧化物歧化酶和过氧化氢酶可显著减轻无复流，提示氧自由基参与可显著减轻无复流，提示氧自由基参与了无复流的发生。了无复流的发生。在在AMIAMI患者的患者的PCIPCI中，发现冠状静脉窦血中，发现冠状静脉窦血中氧自由基水平增高。中氧自由基水平增高。氧氧自由基直接作用与毛细血管内皮和心自由基直接作用与毛细血管内皮和心肌细胞膜的通透性引起水肿，也可通过肌细胞膜的通透性引起水肿，也可通过激活炎性细胞浸润引起毛细血管壁和心激活炎性细胞浸润引起毛细血管壁和心肌细胞水肿最终造成毛细血管机械性的肌细胞水肿最终造成毛细血管机械性的阻塞。阻塞。无复流的防治手段药物药物远端保护远端保护/血栓抽吸装置（主要血栓抽吸装置（主要用于桥血管用于桥血管PCIPCI和和AMIAMI直接直接PCIPCI）直接支架植入直接支架植入准分子激光消栓准分子激光消栓PCIPCI术前或术中冠状动脉内或外周静脉给药术前或术中冠状动脉内或外周静脉给药 硝酸甘油硝酸甘油（Nitroglycerin）腺苷腺苷（Adenosine）尼可地尔尼可地尔(KATP(KATP通道开放剂通道开放剂)（Nicorandil）维拉帕米维拉帕米（Verapamil）地尔硫卓地尔硫卓（Diltiazem）GP GP IIb/IIIaIIb/IIIa受体拮抗剂受体拮抗剂（GP IIb/IIIa receptor antagonist）等等尽管上述药物在不同的研究显示出改善心肌微循环的有益作用，但大多数基于动物实验研究的结果；而临床研究往往以冠脉造影TIMI血流或临床预后为观测指标，不能阐明临床的获益是否是改善心肌微循环的结果。丹参多酚酸盐是以现代中药制备工艺浓缩丹参的有效成分，是丹参的水溶性有效活性部位，其主要成分丹酚酸B镁(或称丹参乙酸镁)的含量超过80，其余为丹参乙酸镁的同系物，如紫草酸镁、紫草酸二钾、迷迭香酸钠、丹参素钾、异丹参乙酸二钾、丹酚酸G镁等。以丹参乙酸镁为主要成分的多酚酸盐是丹参中最重要的有效活性成分，它能通过多种机制和途径发挥保护心血管系统的作用：扩张血管抗血小板抗氧化细胞保护1.微血管结构完整性破坏2.微栓子栓塞3.白细胞聚集4.微血管功能完整性损伤，主要是痉挛所致5.血小板激活6.氧自由基注射用丹参多酚酸盐注射用丹参多酚酸盐本研究试图以多种客观心肌再灌注评价方法评价丹参多酚酸盐组与常规治疗对照相比，用于急性心梗直接PCI术的病人，是否可以减少无再流，改善心肌微循环，是否可以改善术后6个月的左室重构以及临床终点的影响。丹参多酚酸盐对急性ST段抬高型心肌梗死患者介人治疗术后心肌组织灌注影响的临床研究 2007年 3月至2008年1月，因STEMI接受急诊PCI的患者共60例，利用计算机随机法将60例患者分为术前接受了联合丹参多酚酸盐(上海绿谷制药有限公司，规格：200mg/支)治疗的30例患者为丹参多酚酸盐组，其他30例患者收人常规治疗组，所有患者均知情同意，本研究通过本单位伦理委员会审核批准。人选标准:(1)明确诊断为STEMI 患者；(2)符合直接PCI术适应证的发病12小时内心肌梗死患者；(3)同意接受直接PCI并同意使用替罗非班的患者；(4)年龄80岁。主要排除标准:(1)有血液系统疾患或严重肝、肾功能异常及凝血功能障碍的患者；(2)近期手术及外伤史、脑出血史或存在抗凝禁忌的患者；(3)血流动学不稳定患者；(4)人选时收缩压180mmHg的患者。治疗方案治疗方案两组患者均在急诊室嚼服阿司匹林300 mg，口服氯毗格雷300 mg。常规治疗组在CAG术后立即接受PCI治疗。丹参多酚酸盐组患者自CAG术前30分钟开始静脉滴注丹参多酚酸盐（400mg生理盐水100ml，滴速50ml/h），术后继续静脉滴注（剂量和滴速同前）丹参多酚酸盐7天，每天1次。术中足量肝素化（800010000u），术后低分子肝素1天两次使用5天。患者在完成药物准备后首先接受急诊CAG检查，根据罪犯血管病变情况给予急诊PCI治疗，球囊常规预扩张后植入雷帕霉素药物洗脱支架。入选病人入选病人ASA300mg、氯吡格雷、氯吡格雷300mg随机分组后随机分组后PCI前前30min给药给药丹参多酚酸盐丹参多酚酸盐400mg,ivgtt7dn=103欣维宁，欣维宁，10g/kg iv0.15 g/k/min36h 标准治疗标准治疗直接直接PCI（雷帕霉素支架）（雷帕霉素支架）cTFC、TMPG术后术后1h STR术后术后48h、7d MCE术后术后7d、6个月个月LVEF，临床事件，临床事件研究流程研究流程参数/组别A组（丹参多酚酸盐,n=30）B组（常规,n=30）P值男性（例）21220.05年龄（岁）64.618.2265.237.560.05合并症高血压（例）21230.05糖尿病（例）12110.05高胆固醇血症（例）11130.05吸烟（例）26260.05就诊至扩张时间（h）8.063.288.563.720.05就诊至扩张时间门到球（door to balloon）（h）1.310.591.340.380.05支架置入（例）30300.05心梗部位前壁12100.05下壁10120.05侧壁880.05Killip分级2级650.05两组患者一般临床特征资料比较两组患者一般临床特征资料比较 参数/组别A组（丹参多酚酸盐,n=30）B组（常规,n=30）P值梗死相关动脉LAD12110.05LCX870.05RCA10120.05冠脉病变程度单支890.05两支16150.05三支660.05植入支架（枚SD）2.6 1.42.40.90.05支架长度（mmSD）20.767.9822.548.030.05支架直径（mmSD）3.050.313.050.540.05术后TIMI 3级例（%）27（90.0%）21(70.0%)0.05sum STR例（%）70%例（%）24（80.0%）15(50.0%)P=0.006术后 CTFC（帧，）25.18.336.413.90.01 两组患者冠脉造影与介入资料比较两组患者冠脉造影与介入资料比较结果两组患者住院期间、随访期间心功能比较两组患者住院期间、随访期间心功能比较 参数/组别A组（丹参多酚酸盐,n=30）B组（常规,n=30）P值住院期住院期间LVEF（%）LVEDV（ml）LVESV（ml）随随访6 6月月LVEF（%）LVEDV（ml）LVESV（ml）0.50.0172.698.5441.864.350.550.0273.217.6840.064.320.580.0457.86.4547.84.580.590.0458.96.5845.55.030.050.050.050.050.050.05参数/组别A组（丹参多酚酸盐,n=30）B组（常规,n=30）P值MCE A（术后48小时）MCE A（术后7天）2.091.855.851.261.951.293.951.350.050.05患者住院期间、随访期间心功能比较患者住院期间、随访期间心功能比较 心肌声学造影检查（心肌声学造影检查（MCE），），局部心肌血流量两组在术后局部心肌血流量两组在术后7天天有明显增加。术后有明显增加。术后7天两组间相天两组间相比存在统计学差异。比存在统计学差异。P0.05参数/组别A组（丹参多酚酸盐,n=30）B组（常规,n=30）P值住院期间BNPhs-CRP随访3月BNPhs-CRP247.8921.4536.73.2252146.454.50.56244.0124.3535.612.1266.277.884.230.45 0.05 0.05 0.05 0.05两组患者住院期间、随访期间心功能比较两组患者住院期间、随访期间心功能比较 P0.05两组住院期间、随访两组住院期间、随访6月的月的BNP均有明显下降。均有明显下降。A组组（丹参多酚酸盐组）与（丹参多酚酸盐组）与B组组（常规治疗组）在随访（常规治疗组）在随访6个个相比存在统计学差异。相比存在统计学差异。事件分析参数/组别A组（丹参多酚酸盐,n=30）B组（常规,n=30）P值住院期住院期间复发性心绞痛（%）000.05再梗000.05严重心衰（%）10%33.3%0.05TVR（%）000.05严重出血（%）000.05死亡（%）000.05随随访6 6个月个月复发性心绞痛（%）10%20%0.05再梗000.05严重心衰（%）10%26.7%0.05TVR（%）000.05严重出血（%）000.05死亡（%）03.3%0.05总的的MACEMACE30%83.3%0.05本研究中两组均无严重出血事件发生。事件分析P0.05%单一方法评价结果都存在一定的局限性,ST 段抬高总和回落百分比(sum-ST-segment resolution,sum STR)由于注重相关部位导联的整体变化水平而使预测灵敏度下降。CTFC反映的是心外膜血流情况,为间接心肌灌注参数,CTFC 的局限性在于无法确定心肌灌注的准确面积,而在心梗早期应用MCE存在一些搬运过程的风险以及造影剂声诺维价格昂贵，无法针对每一位行PCI的AMI患者使用。本研究采用不同检测方法联合分析,对血流速度、微循环结构及功能三方面综合评价,可能更准确地反映心脏整体状态,提高心肌灌注评价的敏感性及准确性。对心肌再灌注水平的评价对心肌再灌注水平的评价一、体表心电图（EKG）在本研究中，术后1小时ST回落程度70在A组（丹参多酚酸盐组）与B组（常规治疗组）发生率相比有显著性差异（80%vs 50%，P0.05）。说明丹参多酚酸盐可以减少无复流现象、改善心肌微循环灌注。P0.05对心肌再灌注水平的评价二、冠状动脉造影 校正后的TIMI帧数（corrected TIMI frame count，CTFC）本研究中术后 CTFC（帧，）两组也存在统计学差异，两组分别为25.18.3帧与36.413.9帧，其中在B组中有6例（20%）的CTFC值大于40秒。A组（丹参多酚酸盐组）中所有患者CTFC40秒，两组相比（20%vs100%，P0.05）有统计学意义。说明丹参多酚酸盐可以明显减少无复流现象、改善心肌微循环灌注。常规治疗组无复流比例丹参多酚酸盐组无复流比例20%0P0.05P0.05三、心肌声学造影（myocardial contrast echocardiography，MCE）本研究中，两组各有30例完成了PCI术后48小时、术后7天的MCE。由MCE定量测得的A即为局部心肌血流量两组在术后7天有明显增加（5.851.26 vs 2.091.85，P0.05；3.951.35 vs 1.951.29，P0.05）存在统计学差异。而A组（丹参多酚酸盐组）与B组（常规治疗组）在术后48小时相比无明显差异（2.091.85 vs 1.951.29，P0.05），而术后7天两组相比存在统计学差异（5.851.26 vs 3.951.35，P0.05）。推测术后48小时与术后7天的差异可能来自于随着时间延长缺血区域的顿抑心肌逐渐恢复功能有关。对心肌再灌注水平的评价P0.05总结丹参多酚酸盐具有抗血小板聚集，降低氧化应激和氧自由基损伤，保护内皮功能、扩血管、解痉、抗炎症等作用，可以从多个环节针对无再流起到保护性作用。本研究通过采用多种客观手段评价丹参多酚酸盐对急性ST段抬高型心肌梗死患者介人治疗术后心肌组织灌注水平的影响有可能改善急性心梗患者再灌注后的心肌微循环，减少无再流现象，从而缩小梗死范围，改善心梗患者心功能与临床预后，甚至可能优于作用机制相对单一的西药。丹参多酚酸盐可为冠心病PCI术后无复流现象治疗提供新治疗方向，有待于进一步研究。