药物合成反应(第三版_闻韧)第五章重排反应

Organic Reactions for Drug Synthesis第五章第五章 重排反应重排反应 Rearrangement ReactionOrganic Reactions for Drug Synthesis定义：定义：受试剂或介质的影响，受试剂或介质的影响，同一有机分子内的一个基团或原同一有机分子内的一个基团或原子从一个原子迁移到另一个原子上子从一个原子迁移到另一个原子上,使分子构架发使分子构架发生改变而形成一个新的分子的反应称为重排反应。生改变而形成一个新的分子的反应称为重排反应。A:重排起点原子重排起点原子,B:重排终点原子重排终点原子,W:重排基团重排基团分类分类:离子型机理（亲核重排离子型机理（亲核重排,亲电重排）亲电重排）自由基重排自由基重排 周环机理重排（周环机理重排（-键迁移重排）键迁移重排）Organic Reactions for Drug Synthesis从碳原子到碳原子的重排从碳原子到杂原子的重排从杂原子到碳原子的重排-键迁移重排Organic Reactions for Drug Synthesis重排反应的应用形成C-C、C-N、C-O键定向引入官能团形成环状化合物Organic Reactions for Drug Synthesis第一节 从碳原子到碳原子的重排Wagner-Meerwein重排Pinacol重排二苯基乙二酮-二苯基乙醇酸型重排Favorski重排Wolff重排Organic Reactions for Drug Synthesis一、Wagner-Meerwein重排 终点碳原子上羟基、卤原子或重氮基等，在质子酸或Lewis酸催化下离去形成碳正离子，其邻近的基团作1,2-迁移至该碳原子，同时形成更稳定的起点碳正离子，后经亲核取代或质子消除而生成新化合物的反应称为Wagner-Meerwein重排。Organic Reactions for Drug SynthesisOrganic Reactions for Drug Synthesis 1 1 形成形成C C+形式形式 (a)卤代烃卤代烃 Ag+AlCl3(b)含含-NH2,重氮化放氮重氮化放氮(c)-OH,加加 H+(-H2O)Organic Reactions for Drug Synthesis2 2 2 2 迁移基团迁移顺序迁移基团迁移顺序迁移基团迁移顺序迁移基团迁移顺序-苯的迁移速度为甲基的苯的迁移速度为甲基的30003000倍倍Organic Reactions for Drug Synthesis 迁移基团迁移顺序 Organic Reactions for Drug Synthesis莰烯莰烯异冰片异冰片Organic Reactions for Drug SynthesisOrganic Reactions for Drug Synthesis反应机理？反应机理？Organic Reactions for Drug SynthesisOrganic Reactions for Drug SynthesisOrganic Reactions for Drug Synthesis二、Pinacol重排 邻邻二醇类化合物二醇类化合物在酸催化下，失去一分子在酸催化下，失去一分子水重排生成醛或酮的反应，称为水重排生成醛或酮的反应，称为Pinacol重排重排反应。反应。Organic Reactions for Drug Synthesis(一)机理Organic Reactions for Drug Synthesis(二)基团的迁移能力1.对称的邻二醇芳基烃基供电子取代芳基吸电子取代芳基Organic Reactions for Drug Synthesis主产物主产物次产物次产物Organic Reactions for Drug Synthesis94%6%+pCH3OC6H4C CC6H4OCH3PhOPhpC6H4OCH3pC6H4OCH3pCCPhO PhHpCH3OC6H4C C C6H4OCH3pPh PhOHOHOrganic Reactions for Drug Synthesis2.不对称的邻二醇羟基离去后碳正离子的稳定性：羟基离去后碳正离子的稳定性：叔碳叔碳仲碳仲碳伯碳伯碳重排的方向决定于羟基失去的难易Organic Reactions for Drug Synthesis72%28%+pCH3OC6H4CCOHp CH3OC6H4PhOHPhH2SO4pCH3OC6H4CCPhpCH3OC6H4OPhpCH3OC6H4CCOC6H4OCH3PhpPhOrganic Reactions for Drug SynthesisPhCCCH3PhCH3OPhCCCH3PhCH3OHPhCCCH3PhCH3OHOHH2SO4Organic Reactions for Drug Synthesis为什么？分析反应机理有何不同。为什么？分析反应机理有何不同。Organic Reactions for Drug Synthesis3 3.三取代三取代的的邻邻二醇二醇对于三取代的邻二醇，其中的叔碳上形成对于三取代的邻二醇，其中的叔碳上形成的碳正离子较稳定，所以一般是仲碳上的的碳正离子较稳定，所以一般是仲碳上的基团基团(或氢原子或氢原子)迁移。迁移。Organic Reactions for Drug Synthesis如果需要叔碳上的基团迁移，如果需要叔碳上的基团迁移，可采用衍生物法在碱性条件下重排。可采用衍生物法在碱性条件下重排。Organic Reactions for Drug Synthesis4.羟基位于脂环环扩大或缩小99%Organic Reactions for Drug Synthesis螺环的形成：螺环的形成：Organic Reactions for Drug Synthesis对于羟基共环的情形，总是处在离去的羟基反式对于羟基共环的情形，总是处在离去的羟基反式的基团迁移，这在一定程度上说明的基团迁移，这在一定程度上说明PinacolPinacol重排可重排可按分子内按分子内SN2SN2机理进行。机理进行。Organic Reactions for Drug SynthesisOrganic Reactions for Drug Synthesis(三)Semipinacol重排Organic Reactions for Drug SynthesisOrganic Reactions for Drug SynthesisOrganic Reactions for Drug SynthesisTiffeneau环扩大反应 1-氨基甲基环烷醇用亚硝酸处理，经重排形成多一个碳的环烷酮的反应，称为Tiffeneau环扩大反应。Organic Reactions for Drug Synthesis环庚酮环庚酮环己酮环己酮Organic Reactions for Drug Synthesis三、二苯基乙二酮 二苯基乙醇酸重排 二苯基乙二酮(苯偶酰)类化合物用碱处理，生成二苯基-羟基酸(二苯乙醇酸)的反应称为苯偶酰-二苯乙醇酸重排反应。Organic Reactions for Drug SynthesisOrganic Reactions for Drug Synthesis迁移能力：吸电子基取代的芳环 供电子基取代的芳环Organic Reactions for Drug SynthesisOrganic Reactions for Drug SynthesisOrganic Reactions for Drug Synthesis甾体缩环甾体缩环92100%97%Organic Reactions for Drug Synthesis四、Favorski卤代酮重排 -卤代酮在亲核碱(NaOH,RONa等)存在的条件下，发生重排得到羧酸盐、酯或酰胺的反应称为Favorski卤代酮重排反应。Organic Reactions for Drug Synthesis机理：机理：机理：机理：Organic Reactions for Drug SynthesisOrganic Reactions for Drug SynthesisOrganic Reactions for Drug SynthesisOrganic Reactions for Drug SynthesisFavorski卤化酮重排应用制备碳上多烃基取代羧酸衍生物合成有张力的脂环烃羧酸衍生物大环类化合物的缩环Organic Reactions for Drug Synthesis91%64%Organic Reactions for Drug Synthesis有杂原子参与的有杂原子参与的FavorskyFavorsky重排：重排：酰胺氮原子上的氢具酸性，同样可以酰胺氮原子上的氢具酸性，同样可以在碱性条件下去质子。在碱性条件下去质子。Organic Reactions for Drug Synthesis五、Wolff重排 重氮酮重氮酮在银、银盐或铜存在条件下，在银、银盐或铜存在条件下，或用光照射或热分解都消除氮分子而重排或用光照射或热分解都消除氮分子而重排为烯酮，生成的烯酮进一步与羟基或胺类为烯酮，生成的烯酮进一步与羟基或胺类化合物作用得到酯类、酰胺或羧酸的反应化合物作用得到酯类、酰胺或羧酸的反应称为称为WolffWolff重排反应。重排反应。Organic Reactions for Drug SynthesisOrganic Reactions for Drug Synthesis75%49%Organic Reactions for Drug SynthesisArndt-Eistert(阿恩特-艾斯特尔)同系列羧酸的合成反应 由于由于重氮酮不易制备，使该重排反应受到重氮酮不易制备，使该重排反应受到一定限制，一定限制，Arndt-Eistert等用酰氯与重氮甲烷等用酰氯与重氮甲烷反应得到反应得到重氮酮，再经过重氮酮，再经过Wolff重排，生成比重排，生成比原来酰氯多一个碳原子的羧酸，该反应称为原来酰氯多一个碳原子的羧酸，该反应称为Arndt-Eistert合成。合成。Organic Reactions for Drug Synthesis反应包括下列三个步骤：1.酰氯的形成；2.酰氯和重氮甲烷作用生成重氮酮；3.重氮酮经Wolff重排变为烯酮，再转变为羧酸或衍生物。Organic Reactions for Drug Synthesis8492%Organic Reactions for Drug Synthesis84%Organic Reactions for Drug Synthesis第二节 从碳原子到杂原子的重排Beckmann重排Hofmann酰胺重排为胺类Curtius重排Schmidt羰基化合物的降解反应Baeyer-Villiger氧化重排Organic Reactions for Drug Synthesis一、Beckmann重排醛肟或酮肟类化合物在酸性催化剂的作用下，重排成取代酰胺的反应称为Beckmann重排。Organic Reactions for Drug SynthesisBeckmann重排的应用将酮转变为酰胺确定酮的结构扩环成内酰胺化合物制备仲胺Organic Reactions for Drug Synthesis机理反式迁移Organic Reactions for Drug Synthesis(1)催化剂催化剂:质子酸质子酸 H+,H2SO4,HCl,H3PO4 非质子酸非质子酸PCl5,SOCl2,TsCl,AlCl3 用质子酸用质子酸(极性溶剂中）催化时存在异构化问题极性溶剂中）催化时存在异构化问题Organic Reactions for Drug Synthesis 质子酸催化时，极性溶剂的存在使基团迁移质子酸催化时，极性溶剂的存在使基团迁移的选择性降低，所以溶剂以非极性为主。基团迁的选择性降低，所以溶剂以非极性为主。基团迁移后，形成一个碳正离子，所以使用亲核性溶剂移后，形成一个碳正离子，所以使用亲核性溶剂时，往往得不到期望的酰胺，而是生成该溶剂的时，往往得不到期望的酰胺，而是生成该溶剂的相应反应产物，如醇中的相应反应产物，如醇中的BeckmannBeckmann重排。重排。Organic Reactions for Drug Synthesis(2)肟的结构肟的结构 脂环酮肟发生扩环反应生成内酰胺脂环酮肟发生扩环反应生成内酰胺迁移基团在迁移过程中构型保留迁移基团在迁移过程中构型保留 Organic Reactions for Drug Synthesis95%Organic Reactions for Drug Synthesis酰胺还原成仲胺酰胺还原成仲胺Organic Reactions for Drug Synthesis在重排条件下，酮肟也可发生裂解在重排条件下，酮肟也可发生裂解(消除消除)的副反应的副反应(异常异常BeckmannBeckmann重排重排)，得到腈。，得到腈。Organic Reactions for Drug Synthesis醛肟和醛肟和LewisLewis酸反应易发生消除反应，得到腈。酸反应易发生消除反应，得到腈。Organic Reactions for Drug Synthesis二、Hofmann酰胺重排为胺类 酰胺用溴(或氯)和碱处理转变为少一个碳原子的伯胺的反应称为Hofmann酰胺重排为胺类反应或称为Hofmann降解反应。Organic Reactions for Drug Synthesis机理重排后R保留原来手性Organic Reactions for Drug SynthesisOrganic Reactions for Drug SynthesisHofmann降解反应适用范围 本重排的酰胺包括脂肪、脂环、芳脂、芳香及或杂环等的单酰胺，用以制备各类伯胺。Organic Reactions for Drug Synthesis6571%Organic Reactions for Drug Synthesis当酰胺基的当酰胺基的当酰胺基的当酰胺基的-碳上有羟基、氨基、卤素、烯键时碳上有羟基、氨基、卤素、烯键时碳上有羟基、氨基、卤素、烯键时碳上有羟基、氨基、卤素、烯键时 Organic Reactions for Drug Synthesis芳环邻位有-NH2,-OH等时，可成新环72%Organic Reactions for Drug Synthesis HofmannHofmann重排的应用：环丙胺重排的应用：环丙胺(环丙沙星中间体环丙沙星中间体)的合成。的合成。Organic Reactions for Drug Synthesis类似地，用碱处理异羟肟酸及其衍生物也类似地，用碱处理异羟肟酸及其衍生物也可经由异氰酸酯中间体得到少一个碳的胺，可经由异氰酸酯中间体得到少一个碳的胺，称为称为LossenLossen(洛森洛森)重排。重排。Organic Reactions for Drug Synthesis三、Curtius（库尔提斯）重排 酰基叠氮化合物在惰性溶液中加热分解为异氰酸酯的反应称为Curtius重排反应。Organic Reactions for Drug Synthesis机理烃 基迁移与脱氮同时发生重排不影响迁移基的光学活性Organic Reactions for Drug Synthesis1 1 酰氯与叠氮化钠的反应酰氯与叠氮化钠的反应2 2 羧酸与氯甲酸酯反应得混合酸酐，再与羧酸与氯甲酸酯反应得混合酸酐，再与叠氮化钠反应叠氮化钠反应酰基叠氮化合物的生成酰基叠氮化合物的生成Organic Reactions for Drug Synthesis 3 3 酰肼与亚硝酸的反应酰肼与亚硝酸的反应Organic Reactions for Drug SynthesisCurtius重排的应用 引入氨基 -COOH-NH27681%Organic Reactions for Drug Synthesis四、Schmidt（希米特）重排羰基化合物的降解反应包括三类反应：包括三类反应：(一一)羧酸和叠氮酸在硫酸或羧酸和叠氮酸在硫酸或Lewis酸的催化下，酸的催化下，得到比原来羧酸少一个碳原子伯胺。得到比原来羧酸少一个碳原子伯胺。机理与机理与Curtuis重排类似重排类似Organic Reactions for Drug Synthesis(二)醛类和叠氮酸在硫酸的催化作用下生成腈类和胺类的甲酰基衍生物。(三三)酮类和叠氮酸在硫酸的催化作用下酮类和叠氮酸在硫酸的催化作用下生成酰胺。生成酰胺。Organic Reactions for Drug Synthesis6080%(位阻大者易反应)87%Organic Reactions for Drug Synthesis 当当R为手性碳原子时，重排后手性碳原为手性碳原子时，重排后手性碳原子的构型不变子的构型不变：Organic Reactions for Drug Synthesis74%赖氨酸的制备Organic Reactions for Drug SynthesisHofmann降解操作简便操作简便收率较高收率较高Schimidt重排重排Curtius重排Organic Reactions for Drug Synthesis五、Baeyer-Villiger氧化重排 酮类用过氧酸(如过氧乙酸、过氧三氟醋酸等)氧化，在烃基与羰基之间插入氧原子而成酯的反应称为Baeyer-Villiger反应。Organic Reactions for Drug Synthesis机理Organic Reactions for Drug Synthesis常用的过氧酸有：CH3CO3H等后发现廉价、方便的H2O2/HOAcOrganic Reactions for Drug Synthesis迁移基团的构型保持不变迁移基的迁移能力：叔烷基环己基、仲烷基、苄基、苯基伯烷基甲基有给电子取代基的芳基有吸电子取代基的芳基Organic Reactions for Drug Synthesis81%Organic Reactions for Drug Synthesis供电子环有利95%近双键有利56%Organic Reactions for Drug Synthesis氢的迁移能力大于烷基，所以醛与过氧乙氢的迁移能力大于烷基，所以醛与过氧乙酸反应生成酸。但间氯过氧化苯甲酸在室酸反应生成酸。但间氯过氧化苯甲酸在室温下可将某些醛氧化为甲酸酯。温下可将某些醛氧化为甲酸酯。Organic Reactions for Drug Synthesis第三节 从杂原子到碳原子的重排Stevens(史蒂文斯)重排Sommelet-Hauser（沙米尔脱）重排Wittig（维提希）重排Organic Reactions for Drug Synthesis机理Organic Reactions for Drug Synthesis一、Stevens重排 季铵盐分子中连于氮原子的碳原子上具有吸电子的基团取代时，在强碱性条件下，可重排生成叔胺的反应称为Stevens重排反应。Organic Reactions for Drug SynthesisA为：常用的碱为NaOH,RONa,NaNH2等Organic Reactions for Drug Synthesis机理为分子内重排迁移基构型保持Organic Reactions for Drug SynthesisStevens重排的应用由季铵盐制得烃基叔胺制备芳烃制备缩环或螺环化合物Organic Reactions for Drug Synthesis(100%)Organic Reactions for Drug Synthesis85%Organic Reactions for Drug Synthesis80%Organic Reactions for Drug Synthesis二.Sommelet-Hauser苯甲基季铵盐重排 苯甲基季铵盐经氨基钠或钾处理后，重排生成邻位烃基取代苯甲基叔胺的反应称为Sommelet-Hauser苯甲基季铵盐重排反应。Organic Reactions for Drug Synthesis机理9095%Organic Reactions for Drug SynthesisSommelet-Hauser与Stevens重排共同点：季铵盐负碳季铵内翁盐重排:BOrganic Reactions for Drug SynthesisOrganic Reactions for Drug SynthesisSommelet-Hauser重排的用途制备邻甲芳基化合物Organic Reactions for Drug Synthesis79%76%Organic Reactions for Drug Synthesis三、Wittig醚重排 醚类化合物和烷基锂或氨基钠作用重排生成醇的反应，称为Wittig醚重排反应。Organic Reactions for Drug Synthesis机理烃基构型可发生改变烃基构型可发生改变Organic Reactions for Drug Synthesis基团的迁移能力：CH2=CH-CH2,C6H5CH2-CH3-,CH3CH2-,p-NO2C6H5Ph-Organic Reactions for Drug SynthesisOrganic Reactions for Drug Synthesis2,3-Wittig2,3-Wittig重排是烯丙醚的重排，重排是烯丙醚的重排，反应机理为：反应机理为：Organic Reactions for Drug Synthesis第四节 -键迁移重排Organic Reactions for Drug Synthesis定义：协同反应中，一个原子或基团从起点原子上的-键越过共轭的电子系统，迁移到分子内的一个新位置上，形成新的 键称为-迁移重排。Organic Reactions for Drug Synthesis 迁移重排的命名 迁移重排可用数字迁移重排可用数字i,j予以分予以分类，类，将将 键两端用键两端用1，1依次编号依次编号，i,j分别代表终点分别代表终点 键所连键所连原子的编原子的编号，称作号，称作i,j 键迁移重排。键迁移重排。Organic Reactions for Drug SynthesisOrganic Reactions for Drug SynthesisOrganic Reactions for Drug Synthesis3,3迁移重排Claisen重排Cope重排Fischer吲哚合成Organic Reactions for Drug Synthesis内消旋内消旋3,4-二甲基二甲基-1,5-己二烯己二烯 Z,E-2,6-辛二烯辛二烯3,3 3,3 键迁移重排特点：键迁移重排特点：类椅式过渡态类椅式过渡态Organic Reactions for Drug Synthesis一、Claisen重排 烯醇或酚的烯丙基醚当加热到足够高的温度时发生重排而形成C-烯丙基衍生物的反应称Claisen重排。Organic Reactions for Drug SynthesisOCOOC2H5CH3OCH3COOC2H5Organic Reactions for Drug SynthesisClaisen重排脂肪族Claisen重排芳香族Claisen重排硫代Claisen重排氨基Claisen重排Claisen重排的应用合成天然有机化合物醚类芳环上引入烯丙基合成-不饱和醛类化合物Organic Reactions for Drug Synthesis 烯丙醇烯丙醇+乙烯醚反应乙烯醚反应 Organic Reactions for Drug SynthesisOrganic Reactions for Drug Synthesis 烯丙醇与原酸酯反应烯丙醇与原酸酯反应Organic Reactions for Drug Synthesis Organic Reactions for Drug Synthesis 羧酸烯丙酯与烯醇硅醚羧酸烯丙酯与烯醇硅醚Organic Reactions for Drug Synthesis芳香族芳香族Claisen重排重排Organic Reactions for Drug SynthesisOrganic Reactions for Drug Synthesis硫代硫代ClaisenClaisen重排重排Organic Reactions for Drug Synthesis二、Cope重排 1,5-二烯类化合物受热时发生3,3 键迁移重排，得到另一双烯丙基衍生物的反应称Cope重排反应。Organic Reactions for Drug Synthesis Cope重排的应用制备大环化合物制备d-不饱和醛或1,6-二羰基化合物Organic Reactions for Drug SynthesisOrganic Reactions for Drug Synthesis90%Organic Reactions for Drug Synthesis可逆反应，平衡受产物的稳定性控可逆反应，平衡受产物的稳定性控制。如生成更稳定的多取代的制。如生成更稳定的多取代的(共共轭轭)烯烃：烯烃：Organic Reactions for Drug Synthesis三、Fischer吲哚合成法 醛或酮的苯腙和ZnCl2共热时，则失去一分子氨而得到吲哚的反应称为Fischer引哚合成法，是合成吲哚衍生物的重要方法。Organic Reactions for Drug Synthesis机理：机理：RNHCCNH2RRHHHHNCCNRHHHNCNRR