药物微粒分散系的基础理论

会计学1药物微粒分散系的基础理论药物微粒分散系的基础理论微粒分散体系的特殊性能：微粒分散体系的特殊性能：微粒分散体系的特殊性能：微粒分散体系的特殊性能：微粒分散体系首先是多多相相体体系系，分散相与分散介质之间存在着相界面，因而会出现大大量量的的表表面现象面现象；随分散相微粒直径的减少，微粒比表面积显著增大，使微粒具有相对较高的表面自由能，所以它是热热力力学学不不稳稳定定体体系系，因此，微粒分散体系具有容易絮凝、聚结、沉降的趋势，粒径更小的分散体系（胶体分散体系）还具有明显的布布朗朗运运动、丁铎尔现象、电泳等性质动、丁铎尔现象、电泳等性质。第1页/共29页微粒分散体系在药剂学的重要意义：微粒分散体系在药剂学的重要意义：由由于于粒粒径径小小，有有助助于于提提高高药药物物的的溶溶解解速速度度及及溶溶解度，有利于提高难溶性药物的生物利用度；解度，有利于提高难溶性药物的生物利用度；有有利利于于提提高高药药物物微微粒粒在在分分散散介介质质中中的的分分散散性性与与稳稳定性；定性；具具有有不不同同大大小小的的微微粒粒分分散散体体系系在在体体内内分分布布上上具具有有一一定定的的选选择择性性，如如一一定定大大小小的的微微粒粒给给药药后后容容易易被单核吞噬细胞系统吞噬；被单核吞噬细胞系统吞噬；微微囊囊、微微球球等等微微粒粒分分散散体体系系一一般般具具有有明明显显的的缓缓释释作作用用，可可以以延延长长药药物物在在体体内内的的作作用用时时间间，减减少少剂量，降低毒副作用；剂量，降低毒副作用；还可以改善药物在体内外的稳定性。还可以改善药物在体内外的稳定性。第2页/共29页第二节第二节第二节第二节 微粒分散系的主要性质和特点微粒分散系的主要性质和特点微粒分散系的主要性质和特点微粒分散系的主要性质和特点n n微微粒粒大大小小是是微微粒粒分分散散体体系系的的重重要要参参数数，对对其其体体内内外外的的性性能能有有重重要要的的影影响响。微微粒粒大大小小完完全全均均一一的的体体系系称称为为单单单单分分分分散散散散体体体体系系系系；微微粒粒大大小小不不均均一一的的体体系系称称为为多多多多分分分分散散散散体体体体系系系系。绝绝大大多多数数微微粒粒分分散散体体系系为为多分散体系。常用多分散体系。常用平均粒径平均粒径平均粒径平均粒径来描述粒子大小。来描述粒子大小。n n常常用用的的粒粒径径表表示示方方法法：几几何何学学粒粒径径、比比表表面面粒粒径径、有效粒径有效粒径等。等。n n微微粒粒大大小小的的测测定定方方法法有有光光学学显显微微镜镜法法、电电子子显显微微镜镜法法、激激光光散散射射法法、库库尔尔特特计计数数法法、StokesStokes沉降法沉降法、吸附法吸附法等。等。一、微粒大小与测定方法一、微粒大小与测定方法第3页/共29页n n小小于于50nm50nm的的微微粒粒能能够够穿穿透透肝肝脏脏内内皮皮，通通过过毛毛细细血管末梢或通过淋巴传递血管末梢或通过淋巴传递进入骨髓组织进入骨髓组织。n n静静脉脉注注射射、腹腹腔腔注注射射0.10.13.03.0 mm的的微微粒粒分分散散体体系系能能很很快快被被单单核核吞吞噬噬细细胞胞系系统统的的巨巨噬噬细细胞胞所所吞吞噬噬，最最终终多多数数药药物物微微粒粒浓浓集集于于巨巨噬噬细细胞胞丰丰富富的的肝肝脏脏和和脾脏脾脏等部位，血液中的微粒逐渐被清除。等部位，血液中的微粒逐渐被清除。n n人人肺肺毛毛细细血血管管直直径径为为2 2 mm，大大于于肺肺毛毛细细血血管管直直径径的的粒粒子子被被滞滞留留下下来来，小小于于该该直直径径的的微微粒粒则则通通过过肺肺而到达肝、脾，被巨噬细胞清除。而到达肝、脾，被巨噬细胞清除。n n注注射射大大于于5050 mm的的微微粒粒，可可使使微微粒粒分分别别被被截截留留在在肠、肝、肾等相应部位肠、肝、肾等相应部位。二、微粒大小与体内分布二、微粒大小与体内分布第4页/共29页n n布朗运动是微粒扩散的微观基础，而扩散现象又是布朗运动的宏观表现。n n布朗运动使很小的微粒具有了动力学稳定性。三、微粒的动力学性质三、微粒的动力学性质第5页/共29页如果有一束光线在暗室内通过微粒分散体系，当微粒大小适当时，光的散射现象十分明显，在其侧面可以观察到明显的乳光，这就是Tyndall现象。丁丁铎铎尔尔现现象象(Tyndall phenomenon)是微粒散射光的宏观表现。同样条件下，粗分散体系由于反射光为主，不能观察到丁铎尔现象；而低分子的真溶液则是透射光为主，同样也观察不到乳光。可见，微粒大小不同，光学性质相差很大。四、微粒的光学性质四、微粒的光学性质第6页/共29页（一）电泳（一）电泳（一）电泳（一）电泳n n在电场的作用下微粒发生定向移动在电场的作用下微粒发生定向移动电泳电泳（electron phoresis).electron phoresis).n n微粒在电场作用下移动的速度与其粒径大小成微粒在电场作用下移动的速度与其粒径大小成反比，其他条件相同时，微粒越小，移动越快。反比，其他条件相同时，微粒越小，移动越快。（二）微粒的双电层结构（二）微粒的双电层结构（二）微粒的双电层结构（二）微粒的双电层结构n n在在微微粒粒分分散散体体系系的的溶溶液液中中，微微粒粒表表面面的的离离子子与与靠靠近近表表面面的的反反离离子子构构成成了了微微粒粒的的吸吸吸吸附附附附层层层层；同同时时由由于于扩扩散散作作用用，反反离离子子在在微微粒粒周周围围呈呈现现距距微微粒粒表表面面越越远远则则浓浓度度越越稀稀的的梯梯度度分分布布形形成成微微粒粒的的扩扩扩扩散散散散层层层层，吸吸附附层层与与扩扩散散层层所所带带电电荷荷相相反反。微微粒粒的的吸吸附附层层与与相相邻邻的的扩扩散散层层共共同同构构成成微微粒粒的的双双电电层层结构结构。五、微粒的电学性质五、微粒的电学性质从吸附层表面至反离子电荷为零处的电位差叫动电位，即从吸附层表面至反离子电荷为零处的电位差叫动电位，即电位。电位。电位与微粒的物理稳定性关系密切。电位与微粒的物理稳定性关系密切。=/r在相同的条件下，微粒越小，在相同的条件下，微粒越小，电位越高。电位越高。第7页/共29页第三节第三节第三节第三节 微粒分散体系的物理稳定性微粒分散体系的物理稳定性微粒分散体系的物理稳定性微粒分散体系的物理稳定性n n微粒分散体系的物理稳定性直接关系到微粒给药系统的应用。在宏观上，微粒分散体系的物理稳定性可表现为微粒粒径的变化，微粒的絮凝、聚结、沉降、乳析和分层等等。一、热力学稳定性二、动力学稳定性三、絮凝与反絮凝第8页/共29页一、热力学稳定性一、热力学稳定性n n微粒分散体系是多相分散体系，存在大量界面，当微粒变小时，其表面积A增加，表面自由能的增加G：n nG=An n当A 时G 体系稳定性为了降低G 微粒聚结n n G 体系稳定性选择适当的表面活性剂、稳定剂、增加介质粘度等第9页/共29页二、动力学稳定性二、动力学稳定性n n主要表现在两个方面：1.布朗运动 提高微粒分散体系的物 理稳定性2.重力产生的沉降 使微粒分散体系的物 理稳定性下降第10页/共29页n n微粒表面的电学特性也会影响微粒分散体系的物理稳定性。n n扩散双电层的存在，使微粒表面带有同种电荷，在一定条件下因互相排斥而稳定。双电层厚度越大，微粒越稳定。n n体系中加入一定量的某种电解质，使微粒的物理稳定性下降，出现絮凝状态。n n反絮凝过程可使微粒表面的电位升高。三、絮凝与反絮凝三、絮凝与反絮凝第11页/共29页四、四、DLVODLVO理论理论n nDLVO理论是关于微粒稳定性的理论。（一）微粒间的Vander Waals吸引能（A）（二）双电层的排斥作用能（R）（三）微粒间总相互作用能（T）（四）临界聚沉浓度第12页/共29页（一）微粒间的（一）微粒间的Vander Waals吸引能吸引能分子之间的Vander Waals作用，涉及偶极子的长程相互作用：两个永久偶极之间的相互作用；永久偶极与诱导偶极间的相互作用；诱导偶极之间的色散相互作用。除了少数的极性分子，色散相互作用在三类作用中占支配地位。此三种相互作用全系负值，即表现为吸引，其大小与分子间距离的六次方成反比。第13页/共29页n nHamakerHamaker假设：微粒间的相互作用等于组成它们假设：微粒间的相互作用等于组成它们的各分子之间的相互作用的加和。的各分子之间的相互作用的加和。n n对于两个彼此平行的平板微粒，得出单位面积上对于两个彼此平行的平板微粒，得出单位面积上相互作用能相互作用能A A：A A=A/12D=A/12D2 2n n对于同一物质，半径为对于同一物质，半径为a a的两个球形微粒之间的的两个球形微粒之间的相互作用能为：相互作用能为：A A=Aa/12H=Aa/12H n n同物质微粒间的同物质微粒间的Vander WaalsVander Waals作用永远是相互吸作用永远是相互吸引，介质的存在能减弱吸引作用，而且介质与微引，介质的存在能减弱吸引作用，而且介质与微粒的性质越接近，微粒间的相互吸引就越弱。粒的性质越接近，微粒间的相互吸引就越弱。（一）微粒间的（一）微粒间的Vander Waals吸引能吸引能第14页/共29页（二）双电层的排斥作用能（二）双电层的排斥作用能当微粒接近到它们的双电层发生重叠，并当微粒接近到它们的双电层发生重叠，并改变了双电层电势与电荷分布时，才产改变了双电层电势与电荷分布时，才产生排斥作用。微粒的双电层因重叠而产生排斥作用。微粒的双电层因重叠而产生排斥作用是生排斥作用是DLVO理论的核心。理论的核心。计算双电层排斥作用的最简便方法是采用计算双电层排斥作用的最简便方法是采用Langmuir的方法。的方法。R=64a0 k Txr20exH第15页/共29页n n微粒间总相互作用能：T=A+Rn n以T对微粒间距离H作图，即得总势能曲线。（三）微粒间总相互作用能（三）微粒间总相互作用能T第一级小第二级小h微粒的物理稳定性取微粒的物理稳定性取决于总势能曲线上势决于总势能曲线上势垒的大小。垒的大小。第16页/共29页n n总势能曲线上的势垒的高度随溶液中电解质浓度的加大而降低，当电解质浓度达到某一数值时，势能曲线的最高点恰好为零，势垒消失，体系由稳定转为聚沉，这就是临界聚沉状临界聚沉状态态，这时的电解质浓度即为该微粒分散体系的聚沉值。聚沉值。n n将在第一极小处发生的聚结称为聚沉聚沉(coagulation)，将在第二极小处发生的聚结叫絮凝絮凝(flocculation)。（四）临界聚沉浓度（四）临界聚沉浓度第17页/共29页五、空间稳定理论五、空间稳定理论n n微粒表面上吸附的大分子从空间阻碍了微粒相互微粒表面上吸附的大分子从空间阻碍了微粒相互接近，进而阻碍了它们的聚结，这类稳定作用为接近，进而阻碍了它们的聚结，这类稳定作用为空间稳定作用。空间稳定作用。n n一般用高分子作为稳定剂。一般用高分子作为稳定剂。n n实验规律实验规律1.1.分子稳定剂的结构特点：分子稳定剂的结构特点：分子稳定剂的结构特点：分子稳定剂的结构特点：高分子应于微粒有很强的亲和力，高分子应于微粒有很强的亲和力，同时应与溶剂具有良好的亲和性。同时应与溶剂具有良好的亲和性。2.2.高分子的浓度与分子量的影响：高分子的浓度与分子量的影响：高分子的浓度与分子量的影响：高分子的浓度与分子量的影响：通常，分子量越大，高分通常，分子量越大，高分子在微粒表面上形成的吸附层越厚，稳定效果越好。高子在微粒表面上形成的吸附层越厚，稳定效果越好。高分子低于临界分子量时，无保护作用（敏化作用）。分子低于临界分子量时，无保护作用（敏化作用）。3.3.溶剂的影响：溶剂的影响：溶剂的影响：溶剂的影响：高分子在良溶剂中链段能伸展，吸附层变厚，高分子在良溶剂中链段能伸展，吸附层变厚，稳定作用增强。在不良溶剂中，高分子的稳定作用变差。稳定作用增强。在不良溶剂中，高分子的稳定作用变差。温度的改变可改变溶剂对高分子的性能。温度的改变可改变溶剂对高分子的性能。第18页/共29页1.1.两种稳定理论两种稳定理论五、空间稳定理论五、空间稳定理论（二）理论基础（二）理论基础体积限制效应理论混合效应理论第19页/共29页2.微粒稳定性的判断微粒稳定性的判断：GR=HRTSR 若使胶粒稳定，则GR0，有如下三种情况：HR，SR0，但HRTSR，焓变起稳定作用，熵变则反之，加热会使体系不稳定，容易聚沉：HR，SR0，但|HR|0，SR10000M10000时时)，V V2 2*M*M1/21/2和和V V2 2*M*M1/21/2均均接接近近一一常常数数。即即V V2 2*和和V V2 2*值均与值均与MM1/21/2成反比例。成反比例。影响空缺稳定的因素：影响空缺稳定的因素：影响空缺稳定的因素：影响空缺稳定的因素：第24页/共29页 2 2 2 2微微微微粒粒粒粒大大大大小小小小的的的的影影影影响响响响 以以分分子子量量为为1000010000的的聚聚氧氧乙乙烯烯作作自自由由聚聚合合物物时时为为例例，随随着着微微粒粒粒粒度度的的增增大大，V V2 2*和和V V2 2*之之值值同同时时减减少少，即即尺尺寸寸较较大大的的微微粒粒在在高高浓浓度度聚聚合合物物溶溶液液中中呈呈现现较较大大稳稳定定性性，而而在在低低浓浓度度的的同同样样聚聚合合物物溶溶液液中中却却呈呈现现出出较较大大的的聚聚沉沉性。性。3 3 3 3溶溶溶溶剂剂剂剂的的的的影影影影响响响响 溶溶剂剂的的好好坏坏直直接接影影响响到到聚聚合合物物的的溶溶解解及及其其分分子子在在溶溶液液中中的的形形状状。良良好好的的溶溶剂剂与与聚聚合合物物的的相相互互作作用用力力较较大大，可可以以使使聚聚合合物物分分子子在在溶溶液液中中充充分分伸伸展展开开来来，它它们们的的混混合合使使体体系系的的自自由由能能减减少少更更多多；相相反反，它它们们的的分分离离则则使使自自由由能能增增加加更更多多，因因而而V V2 2*和和V V2 2*值值都都较较小小。对对于于不不良良溶溶剂剂，聚聚合合物物分分子子在在溶溶液液中中呈呈卷卷曲曲状状，V V2 2*和和V V2 2*值都较大。值都较大。第25页/共29页七、微粒聚结动力学七、微粒聚结动力学n n聚沉速度是微粒稳定性的定量反映。n n微粒稳定是由于总势能曲线上势垒的存在。n n若势垒为零，则微粒相互接近时必然导致聚结，称为快快聚结聚结。n n若有势垒存在，则只有其中的一部分聚结，称为慢聚结慢聚结。第26页/共29页（一）快聚结（一）快聚结（一）快聚结（一）快聚结n n当微粒间不存在排斥势垒(T=0)时，微粒一经碰撞就会聚结，其速度由碰撞速率决定，而碰撞速率又由微粒布朗运动决定，即由微粒的扩散速度决定，研究快速聚结动力学实际上是研究微粒向另一微粒的扩散。n ndN/dt=4DRN2 表明聚结作用是双分子反应，其速率与微粒浓度的平方成正比。n n快速聚结速度与微粒大小无关，若温度与介质粘度固定，聚结速度与微粒浓度的平方成正比。第27页/共29页n n当当存存在在势势垒垒时时，聚聚结结速速度度比比公公式式所所预预测测的的要要小小得得多多。若若忽忽略略介介质质水水中中的的切切变变影影响响；当当势势垒垒主主要要由由双双电电层层斥斥力力和和色色散散力力所所引引起起时时，可可以得出如下公式：以得出如下公式：n nGG两两个个微微粒粒聚聚结结的的速速度度常常数数；kk波波兹兹曼曼常常数数；介介质质粘粘度度；r r1 1、r r2 2两两个个微微粒粒各各自自的的半半径径；1212构构成成势势垒垒的的因因子子，它它与与总总势势能能由由T T、两微粒中心距离、两微粒中心距离R R等有关。等有关。（二）慢聚结（二）慢聚结（二）慢聚结（二）慢聚结G=2kT312(1/r1 1/r2)(r1+r2)第28页/共29页