药物分析手性

会计学1药物分析手性药物分析手性 建立和发展快速而灵敏的分离（或拆分）和测定建立和发展快速而灵敏的分离（或拆分）和测定对映体药物的方法，以有效地进行以下四个主对映体药物的方法，以有效地进行以下四个主要方面的工作是十分重要和必要的要方面的工作是十分重要和必要的对某些手对某些手性药物进行对映体的纯度检查；性药物进行对映体的纯度检查；生物体液中生物体液中药物对映体的分离分析研究可探索血药浓度与药物对映体的分离分析研究可探索血药浓度与临床疗效的关系；临床疗效的关系；在研究手性药物过程中，在研究手性药物过程中，可分别评价单个对映体的效价、毒性、不良反可分别评价单个对映体的效价、毒性、不良反应以及药动学性质；应以及药动学性质；必要时，可进行药物对必要时，可进行药物对映体的制备分离（或拆分）映体的制备分离（或拆分）第1页/共6页一、手性药物的拆分方法与机制一、手性药物的拆分方法与机制 19501950年年DalglieshDalgliesh采用纸色谱拆分了手性药物芳族氨基采用纸色谱拆分了手性药物芳族氨基酸，由此提出三点相互作用的理论概念，这就是酸，由此提出三点相互作用的理论概念，这就是“三三点手性识别模式点手性识别模式”他认为至少有三个作用力，其中一他认为至少有三个作用力，其中一个要有立体选择性，可以是吸引的也可以是排斥的。个要有立体选择性，可以是吸引的也可以是排斥的。这些作用力可以是氢键、偶极这些作用力可以是氢键、偶极-偶极作用、偶极作用、-作用，作用，经典作用疏水作用或空间作用经典作用疏水作用或空间作用n n手性拆分发分为直接法和间接法两大类手性拆分发分为直接法和间接法两大类n n对映体混合物以手性试剂作为柱前衍生，形成一对非对映体混合物以手性试剂作为柱前衍生，形成一对非对映异构体，然后以常规固定相分离，成为间接法也对映异构体，然后以常规固定相分离，成为间接法也叫手性衍生试剂法；未做上述处理中，使用手性流动叫手性衍生试剂法；未做上述处理中，使用手性流动相或手性固定相拆分者为间接法相或手性固定相拆分者为间接法n n共同点是：均以现代共同点是：均以现代HPLCHPLC技术为基础，并引入不对技术为基础，并引入不对称中心；不同是称中心；不同是CDRCDR法将其引入分子内，而法将其引入分子内，而CMPCMP和和CSPCSP则引入分子间则引入分子间第2页/共6页（一）柱前手性衍生化法（一）柱前手性衍生化法对映异构体与手性试剂反应，其产物为相应的非对映异对映异构体与手性试剂反应，其产物为相应的非对映异构体对。本法需要高化学纯度的手性衍生化试剂，衍生化构体对。本法需要高化学纯度的手性衍生化试剂，衍生化反应往往比较繁琐时，各对映体生化反应的速率有时也不反应往往比较繁琐时，各对映体生化反应的速率有时也不同同（二）手性流动相拆分法（二）手性流动相拆分法1.1.配基交换型手性添加剂配基交换型手性添加剂2.2.环糊精类添加剂环糊精类添加剂 3.3.手性离子对络合剂手性离子对络合剂（三）手性固定相拆分法（三）手性固定相拆分法1.Pirkle1.Pirkle型手性固定相型手性固定相2.2.蛋白质类手性固定相蛋白质类手性固定相3.3.环糊精类环糊精类4.4.手性聚合物固定相手性聚合物固定相第3页/共6页n n三种手性分离方法的比较三种手性分离方法的比较CDRCDR优点：条件相对简易，只需采用普通优点：条件相对简易，只需采用普通HPLCHPLC的固定相和流动相即可，而且通过衍生化有利于的固定相和流动相即可，而且通过衍生化有利于增加检测灵敏度；缺点：样品中相关化合物须预增加检测灵敏度；缺点：样品中相关化合物须预先分离、衍生化手性试剂的光学纯度的要求高以先分离、衍生化手性试剂的光学纯度的要求高以及异构体对的衍生化反应速率不一及异构体对的衍生化反应速率不一CMPCMP优点：不必做柱前衍生化；对固定相也无优点：不必做柱前衍生化；对固定相也无特殊要求；样品的非对映异构化络合具有可逆性特殊要求；样品的非对映异构化络合具有可逆性而且有利于制备。缺点：可拆分的化合物范围有而且有利于制备。缺点：可拆分的化合物范围有限；某些添加剂不够稳定而且往往会干扰检测限；某些添加剂不够稳定而且往往会干扰检测CSPCSP优点优点:能广泛用于各类化合物，制备分离方能广泛用于各类化合物，制备分离方便，定量分析的可靠性较高。缺点：样品有时须便，定量分析的可靠性较高。缺点：样品有时须做柱前衍生化，对样品结果有一定的限制，其适做柱前衍生化，对样品结果有一定的限制，其适用性尚不及普通用性尚不及普通HPLCHPLC的固定相那样广泛的固定相那样广泛第4页/共6页二、手性HPLC应用（一）柱前手性衍生化法（二）手性流动相拆分法（三）手性固定相拆分法第5页/共6页