核苷酸类药物治疗的机制和临床管理

会计学1核苷酸类药物治疗的机制和临床管理核苷酸类药物治疗的机制和临床管理耐药的临床数据耐药的临床数据耐药的临床管理耐药的临床管理耐药的分子机制与途径耐药的分子机制与途径耐药的相关概念耐药的相关概念 影响耐药的因素影响耐药的因素内容内容内容内容第1页/共33页核苷（酸）类药物耐药的核苷（酸）类药物耐药的核苷（酸）类药物耐药的核苷（酸）类药物耐药的分子机制和途径分子机制和途径分子机制和途径分子机制和途径第一部分第一部分第2页/共33页HBV的形态及结构的形态及结构第3页/共33页HBV的基因组特点的基因组特点第4页/共33页肝细胞膜肝细胞膜细胞核细胞核细胞浆细胞浆 HBV肝细胞肝细胞HBsAg囊膜囊膜抗原成分抗原成分翻译翻译部分双链部分双链内质网内质网A(n)(-)DNAmRNAcccDNA有包膜的有包膜的前基因组前基因组转录转录逆转录逆转录HBV核苷类药物核苷类药物HBV的复制过程的复制过程第5页/共33页HBVHBV耐药突变的命名耐药突变的命名耐药突变的命名耐药突变的命名HBV耐药变异以国际通行的耐药变异以国际通行的氨基酸单字母加变异氨基酸单字母加变异 位点位点来标记。起初来标记。起初，HBV耐药突变的位置是从耐药突变的位置是从 HBV 聚合酶的第一个氨基酸数起。由于聚合酶的第一个氨基酸数起。由于 HBV 8个基个基 因因 型的型的HBVpol长短不同，以不长短不同，以不 同同 HBV基基 因型为参照因型为参照，YMDD所处的位点不同，同样的所处的位点不同，同样的 YMDD变异被报道成变异被报道成 M552V、M550V、M539V等不同命名。由于各基因型的逆转录酶区均为等不同命名。由于各基因型的逆转录酶区均为344个氨基酸，为避免混乱个氨基酸，为避免混乱，目前将，目前将 HBV耐药突变统一耐药突变统一从逆转录酶功能区的第一个氨基酸数起从逆转录酶功能区的第一个氨基酸数起并并加前缀加前缀 rt(例如例如 YMDD变异被命名为变异被命名为 rtM204V/I)。845 a.a.Pol/RTABCED 1183349692 YMDDI(G)II(F)(rt1)(rt 344)Terminal proteinRNaseHSpacer第6页/共33页核苷（酸）类似物根据分子结构核苷（酸）类似物根据分子结构的分类的分类n n L-核苷类核苷类，以拉米夫定、替比，以拉米夫定、替比夫定为代表，此外还有处于临夫定为代表，此外还有处于临床试验阶段的恩曲他滨、克拉床试验阶段的恩曲他滨、克拉夫定等；夫定等；n n无环磷酸盐类无环磷酸盐类，如阿德福韦酯、，如阿德福韦酯、替诺福韦；替诺福韦；n n环戊烷环戊烷/戊烯类戊烯类，如恩替卡韦。，如恩替卡韦。n n作用靶点均为作用靶点均为HBV聚合酶的逆聚合酶的逆转录酶区转录酶区 第7页/共33页四种核苷（酸）类似物的常见耐四种核苷（酸）类似物的常见耐药位点药位点845 a.a.Pol/RTABCED 1183349692 YMDDI(G)II(F)(rt1)(rt 344)LMVETV M250VADV A181V/TN236TLdT M204ITerminal proteinRNaseHSpacer L80V/IV173L L180MA181V/TM204V/I/S L80I/VT184A/G/I/S/L/FM204V/I/S S202G/IL180MI169TL180M第8页/共33页影响影响影响影响HBVHBV耐药产生的因素耐药产生的因素耐药产生的因素耐药产生的因素第二部分第二部分第9页/共33页影响影响影响影响HBVHBV耐药产生的因素耐药产生的因素耐药产生的因素耐药产生的因素n n病毒突变频率病毒突变频率病毒突变频率病毒突变频率n n病毒复制率及其数量病毒复制率及其数量病毒复制率及其数量病毒复制率及其数量n n药物的选择压力药物的选择压力药物的选择压力药物的选择压力n n突变株的复制适应性突变株的复制适应性突变株的复制适应性突变株的复制适应性n n复制空间的可用性复制空间的可用性复制空间的可用性复制空间的可用性第10页/共33页(一一)病毒突变频率病毒突变频率n nHBV HBV 聚合酶聚合酶聚合酶聚合酶没有没有没有没有 3355核酸外切酶活性核酸外切酶活性核酸外切酶活性核酸外切酶活性，是是是是缺乏校正功能缺乏校正功能缺乏校正功能缺乏校正功能的的的的逆转录酶逆转录酶逆转录酶逆转录酶 ，不能有效识别核苷酸的错配，这就决定了不能有效识别核苷酸的错配，这就决定了不能有效识别核苷酸的错配，这就决定了不能有效识别核苷酸的错配，这就决定了HBVHBV在在在在复制过程中有很高的突变频率。复制过程中有很高的突变频率。复制过程中有很高的突变频率。复制过程中有很高的突变频率。HBV DNAHBV DNA的天然突变频率的天然突变频率的天然突变频率的天然突变频率比其他比其他比其他比其他 DNADNA病毒高病毒高病毒高病毒高1010倍左右。倍左右。倍左右。倍左右。n n体内的体内的体内的体内的HBVHBV以以以以准种准种准种准种形式存在，在治疗之前就存在着各种不同形式存在，在治疗之前就存在着各种不同形式存在，在治疗之前就存在着各种不同形式存在，在治疗之前就存在着各种不同的病毒群，其中有可能包含与耐药相关的变异株的病毒群，其中有可能包含与耐药相关的变异株的病毒群，其中有可能包含与耐药相关的变异株的病毒群，其中有可能包含与耐药相关的变异株 。病毒准种是受遗传变异、竞争及选择作用影响的高度相关但不完全相同的变异株和重组基因组组成的动态种群。病毒准种是受遗传变异、竞争及选择作用影响的高度相关但不完全相同的变异株和重组基因组组成的动态种群。基因型是界定全基因组差异基因型是界定全基因组差异8%或或S基因差异基因差异4%，准种的基因差异一般来讲小于这两个界值，一般是，准种的基因差异一般来讲小于这两个界值，一般是25。第11页/共33页(二二)病毒复制率及其数量病毒复制率及其数量n nHBV 有很高的复制率有很高的复制率，加上，加上 HBV 聚合酶的突变频率聚合酶的突变频率,使使得在有高复制得在有高复制 HBV的个体中的个体中每天至少产生每天至少产生1010 个位点的个位点的突变突变。这些突变多数是无害。这些突变多数是无害的，但相对而言则增加了耐的，但相对而言则增加了耐药突变的发生几率。药突变的发生几率。第12页/共33页(三三)药物的选择压力药物的选择压力n n在治疗过程中出现耐药突变在治疗过程中出现耐药突变的几率取决于该的几率取决于该药物的效力药物的效力:抗病毒效力低的药物：对病抗病毒效力低的药物：对病毒的选择压力小，因此，病毒的选择压力小，因此，病毒耐药性出现的概率不高；毒耐药性出现的概率不高；对病毒复制完全抑制的药物：对病毒复制完全抑制的药物：由于突变的产生依赖于病毒由于突变的产生依赖于病毒的复制，所以很少发生耐药的复制，所以很少发生耐药现象。现象。n n单一治疗仅在单个靶位点上单一治疗仅在单个靶位点上发挥不同程度的抗病毒作用，发挥不同程度的抗病毒作用，因此其耐药的发生概率最高。因此其耐药的发生概率最高。n n理想的治疗方案是理想的治疗方案是抗病毒活抗病毒活力作用在不同的靶位点力作用在不同的靶位点，从，从而可以显著降低耐药准种的而可以显著降低耐药准种的选择出现。选择出现。基因屏障第13页/共33页(四四)突变株的复制适应性突变株的复制适应性n n复制适应性可定义为在自然复制适应性可定义为在自然选择压力下生成子代的能力。选择压力下生成子代的能力。当病毒出现变异时，它与当病毒出现变异时，它与dNTP的结合能力是下降的，的结合能力是下降的，同样它与核苷类似物的结合同样它与核苷类似物的结合能力也是下降的。变异的病能力也是下降的。变异的病毒想要成为占有主导地位的毒想要成为占有主导地位的病毒就需要增强它的复制能病毒就需要增强它的复制能力。力。辅助或者代偿性变异位辅助或者代偿性变异位点点就是基于这种需求而出现就是基于这种需求而出现的。的。药物药物 主要变异位点主要变异位点 代偿性变异位点代偿性变异位点LMV rt204 rt180 rt173 rt80ADV rt181 或或 rt236 rt80ETV rt204+rt180+rt184 或或 rt202 或或rt250 rt169核苷（酸）类似物的代偿性变异位点：核苷（酸）类似物的代偿性变异位点：第14页/共33页（五）复制空间的可用性（五）复制空间的可用性n nHBVHBV的复制空间即是肝脏供给新的转录模板或的复制空间即是肝脏供给新的转录模板或的复制空间即是肝脏供给新的转录模板或的复制空间即是肝脏供给新的转录模板或cccDNAcccDNA分子空分子空分子空分子空间的潜在能力。间的潜在能力。间的潜在能力。间的潜在能力。n n病毒的复制需要病毒来占据肝细胞的病毒的复制需要病毒来占据肝细胞的病毒的复制需要病毒来占据肝细胞的病毒的复制需要病毒来占据肝细胞的cccDNA.cccDNA.然而当所有肝细然而当所有肝细然而当所有肝细然而当所有肝细胞被占据之后，怎样才能得到需要的复制空间呢？那就需要肝胞被占据之后，怎样才能得到需要的复制空间呢？那就需要肝胞被占据之后，怎样才能得到需要的复制空间呢？那就需要肝胞被占据之后，怎样才能得到需要的复制空间呢？那就需要肝细胞被细胞被细胞被细胞被破坏之后产生新的复制空间破坏之后产生新的复制空间破坏之后产生新的复制空间破坏之后产生新的复制空间。实际上，肝细胞本来的存。实际上，肝细胞本来的存。实际上，肝细胞本来的存。实际上，肝细胞本来的存在时间是在时间是在时间是在时间是100100多天，但是当肝脏存在炎症时，肝细胞的破坏会多天，但是当肝脏存在炎症时，肝细胞的破坏会多天，但是当肝脏存在炎症时，肝细胞的破坏会多天，但是当肝脏存在炎症时，肝细胞的破坏会增多，再生也会增多，变异的病毒就可以进入到肝细胞核里从增多，再生也会增多，变异的病毒就可以进入到肝细胞核里从增多，再生也会增多，变异的病毒就可以进入到肝细胞核里从增多，再生也会增多，变异的病毒就可以进入到肝细胞核里从而成为复制的模板，占有了复制的空间。这也就将病毒的变异而成为复制的模板，占有了复制的空间。这也就将病毒的变异而成为复制的模板，占有了复制的空间。这也就将病毒的变异而成为复制的模板，占有了复制的空间。这也就将病毒的变异与血清转氨酶联系起来了。与血清转氨酶联系起来了。与血清转氨酶联系起来了。与血清转氨酶联系起来了。第15页/共33页耐药的相关概念耐药的相关概念第三部分第三部分第16页/共33页耐药耐药耐药耐药n n耐药是由于耐药是由于HBV对药物发生对药物发生适应性突变，导致药物抑制适应性突变，导致药物抑制病毒作用的敏感度下降，临病毒作用的敏感度下降，临床的相应表现为被抑制的病床的相应表现为被抑制的病毒重新复制（毒重新复制（HBV重新升高）重新升高），再次出现肝损害表现，再次出现肝损害表现（ALT重新升高）。相关的重新升高）。相关的术语包括基因型耐药、表型术语包括基因型耐药、表型耐药、病毒学突破、生物化耐药、病毒学突破、生物化学突破、交叉耐药、多药耐学突破、交叉耐药、多药耐药。药。第17页/共33页耐药相关概念耐药相关概念n n基因型耐药（基因型耐药（基因型耐药（基因型耐药（genotypic resistancegenotypic resistance）是指出现了导致药物靶位氨基酸变异的单核苷酸变异，这些变异在是指出现了导致药物靶位氨基酸变异的单核苷酸变异，这些变异在是指出现了导致药物靶位氨基酸变异的单核苷酸变异，这些变异在是指出现了导致药物靶位氨基酸变异的单核苷酸变异，这些变异在体外的表型分析研究中被证实与抗病毒药物耐药相关。体外的表型分析研究中被证实与抗病毒药物耐药相关。体外的表型分析研究中被证实与抗病毒药物耐药相关。体外的表型分析研究中被证实与抗病毒药物耐药相关。n n表型耐药（表型耐药（表型耐药（表型耐药（phenotypic resistancephenotypic resistance）是指将检测到的核苷酸变异及其编码的氨基酸替代变异病毒株，通是指将检测到的核苷酸变异及其编码的氨基酸替代变异病毒株，通是指将检测到的核苷酸变异及其编码的氨基酸替代变异病毒株，通是指将检测到的核苷酸变异及其编码的氨基酸替代变异病毒株，通过体外复制系统证实降低了其对抗病毒药物的敏感性。过体外复制系统证实降低了其对抗病毒药物的敏感性。过体外复制系统证实降低了其对抗病毒药物的敏感性。过体外复制系统证实降低了其对抗病毒药物的敏感性。n n病毒学突破（病毒学突破（病毒学突破（病毒学突破（virologic breakthroughvirologic breakthrough）指在治疗过程中，患者对药物治疗有良好的依从性，相隔指在治疗过程中，患者对药物治疗有良好的依从性，相隔指在治疗过程中，患者对药物治疗有良好的依从性，相隔指在治疗过程中，患者对药物治疗有良好的依从性，相隔1 1个月个月个月个月的连续的连续的连续的连续2 2次检查，血清次检查，血清次检查，血清次检查，血清HBV DNAHBV DNA载量比获得应答后的最低值的上升值均载量比获得应答后的最低值的上升值均载量比获得应答后的最低值的上升值均载量比获得应答后的最低值的上升值均1 log10 1 log10 拷贝拷贝拷贝拷贝/ml/ml，常提示耐药，常提示耐药，常提示耐药，常提示耐药的产生。的产生。的产生。的产生。n n生物化学突破（生物化学突破（生物化学突破（生物化学突破（biochemical breakthroughbiochemical breakthrough）是指治疗达到是指治疗达到是指治疗达到是指治疗达到ALTALT复常后，在继续治疗的过程中，复常后，在继续治疗的过程中，复常后，在继续治疗的过程中，复常后，在继续治疗的过程中，ALTALT水水水水平升高并超过正常值上限。平升高并超过正常值上限。平升高并超过正常值上限。平升高并超过正常值上限。n n交叉耐药（交叉耐药（交叉耐药（交叉耐药（cross resistancecross resistance）指在抗指在抗指在抗指在抗HBVHBV的治疗中，当使用一种药物造成这些靶位氨基酸变异后，这一的治疗中，当使用一种药物造成这些靶位氨基酸变异后，这一的治疗中，当使用一种药物造成这些靶位氨基酸变异后，这一的治疗中，当使用一种药物造成这些靶位氨基酸变异后，这一耐药病毒株对其他具有相同作用靶位的药物也具有耐药性。耐药病毒株对其他具有相同作用靶位的药物也具有耐药性。耐药病毒株对其他具有相同作用靶位的药物也具有耐药性。耐药病毒株对其他具有相同作用靶位的药物也具有耐药性。n n多药耐药（多药耐药（多药耐药（多药耐药（multidrug resistancemultidrug resistance）指序贯或同时使用不同作用靶位的药物进行治疗，指序贯或同时使用不同作用靶位的药物进行治疗，指序贯或同时使用不同作用靶位的药物进行治疗，指序贯或同时使用不同作用靶位的药物进行治疗，HBVHBV可在不同药物可在不同药物可在不同药物可在不同药物的靶位发生耐药变异，产生对多种药物耐药的变异病毒株。的靶位发生耐药变异，产生对多种药物耐药的变异病毒株。的靶位发生耐药变异，产生对多种药物耐药的变异病毒株。的靶位发生耐药变异，产生对多种药物耐药的变异病毒株。第18页/共33页n n原发性耐药（原发性耐药（primary drug resistance）的临床概念来源的临床概念来源于于HIV/AIDS的耐药研究，即的耐药研究，即以耐药株为优势株的水平传以耐药株为优势株的水平传播或垂直感染，机体感染的播或垂直感染，机体感染的就是耐药病毒株，从而形成就是耐药病毒株，从而形成原发性无应答（治疗失败）。原发性无应答（治疗失败）。n n继发性耐药（继发性耐药（secondary drug resistance）相对于上述原发相对于上述原发性耐药而提出，从临床概念性耐药而提出，从临床概念来讲，现在的临床耐药的概来讲，现在的临床耐药的概念即临床发生的耐药基因变念即临床发生的耐药基因变异、病毒学突破、生物化学异、病毒学突破、生物化学突破等均属于这一概念范畴。突破等均属于这一概念范畴。抗病毒耐药的临床相关概念抗病毒耐药的临床相关概念抗病毒耐药的临床相关概念抗病毒耐药的临床相关概念第19页/共33页抗病毒耐药的临床相关概念抗病毒耐药的临床相关概念抗病毒耐药的临床相关概念抗病毒耐药的临床相关概念n n原发性治疗失败（原发性治疗失败（原发性治疗失败（原发性治疗失败（primary treatment failureprimary treatment failure）或原发性无应答）或原发性无应答）或原发性无应答）或原发性无应答（primary nonresponseprimary nonresponse）：）：）：）：目前国际标准不一，美国肝病学会目前国际标准不一，美国肝病学会目前国际标准不一，美国肝病学会目前国际标准不一，美国肝病学会的标准为治疗的标准为治疗的标准为治疗的标准为治疗2424周时，周时，周时，周时，HBV DNAHBV DNA下降下降下降下降 2 log102 log10拷贝拷贝拷贝拷贝/ml/ml，NIHNIH工工工工作组、耐药工作小组（作组、耐药工作小组（作组、耐药工作小组（作组、耐药工作小组（drug resistant groupdrug resistant group）和）和）和）和International International PanelPanel的标准为治疗的标准为治疗的标准为治疗的标准为治疗2424周时，周时，周时，周时，HBV DNAHBV DNA下降下降下降下降1 log101 log10拷贝拷贝拷贝拷贝/ml/ml，RoadmapRoadmap中的标准，将治疗中的标准，将治疗中的标准，将治疗中的标准，将治疗1212周周周周HBV DNAHBV DNA下降下降下降下降 1 log101 log10拷贝拷贝拷贝拷贝/ml/ml。n n继发性治疗失败（继发性治疗失败（继发性治疗失败（继发性治疗失败（secondary treatment failuresecondary treatment failure），），），），指核苷（酸）指核苷（酸）指核苷（酸）指核苷（酸）类似物治疗初期，患者获得了病毒学应答，但随着治疗时间的类似物治疗初期，患者获得了病毒学应答，但随着治疗时间的类似物治疗初期，患者获得了病毒学应答，但随着治疗时间的类似物治疗初期，患者获得了病毒学应答，但随着治疗时间的延长，由于病毒耐药变异，出现了病毒学突破，从而导致治疗延长，由于病毒耐药变异，出现了病毒学突破，从而导致治疗延长，由于病毒耐药变异，出现了病毒学突破，从而导致治疗延长，由于病毒耐药变异，出现了病毒学突破，从而导致治疗的失败。的失败。的失败。的失败。第20页/共33页抗病毒药物治疗的病毒学应答抗病毒药物治疗的病毒学应答抗病毒药物治疗的病毒学应答抗病毒药物治疗的病毒学应答 n n完全应答（完全应答（完全应答（完全应答（complete responsecomplete response），），），），指治疗后指治疗后指治疗后指治疗后HBV DNAHBV DNA60 60 IU/mlIU/ml（300300拷贝拷贝拷贝拷贝/ml/ml）；）；）；）；n n非理想应答（非理想应答（非理想应答（非理想应答（suboptimal responsesuboptimal response），），），），指治疗指治疗指治疗指治疗1212周时周时周时周时HBV HBV DNADNA水平自基线下降水平自基线下降水平自基线下降水平自基线下降1 log101 log10拷贝拷贝拷贝拷贝/ml/ml，但，但，但，但23 log1023 log10拷贝拷贝拷贝拷贝/ml/ml；n n部分应答（部分应答（部分应答（部分应答（partial responsepartial response），），），），指治疗指治疗指治疗指治疗2424周时周时周时周时HBV DNAHBV DNA水平水平水平水平在在在在602000IU/ml602000IU/ml（30010300104 4拷贝拷贝拷贝拷贝/ml/ml）；）；）；）；n n不充分应答（不充分应答（不充分应答（不充分应答（inadequate responseinadequate response），），），），指治疗指治疗指治疗指治疗2424周时周时周时周时HBV DNAHBV DNA水平水平水平水平2000 IU/ml2000 IU/ml（10104 4拷贝拷贝拷贝拷贝/ml/ml）。）。）。）。第21页/共33页核苷（酸）类似物耐药的临床数据核苷（酸）类似物耐药的临床数据第四部分第四部分第22页/共33页核苷（酸）类似物耐药的临床数据核苷（酸）类似物耐药的临床数据核苷（酸）类似物耐药的临床数据核苷（酸）类似物耐药的临床数据n n拉米夫定拉米夫定拉米夫定拉米夫定：最早用于慢性乙型肝炎抗病毒治疗的核苷类药物，：最早用于慢性乙型肝炎抗病毒治疗的核苷类药物，：最早用于慢性乙型肝炎抗病毒治疗的核苷类药物，：最早用于慢性乙型肝炎抗病毒治疗的核苷类药物，属于左旋类核苷类似物，其耐药发生率最高，大大地限制了药属于左旋类核苷类似物，其耐药发生率最高，大大地限制了药属于左旋类核苷类似物，其耐药发生率最高，大大地限制了药属于左旋类核苷类似物，其耐药发生率最高，大大地限制了药物的应用。其治疗物的应用。其治疗物的应用。其治疗物的应用。其治疗1414年的基因型耐药的累计发生率为年的基因型耐药的累计发生率为年的基因型耐药的累计发生率为年的基因型耐药的累计发生率为23%71%23%71%。n n替比夫定替比夫定替比夫定替比夫定：同属于左旋类核苷结构的药物，其抑制：同属于左旋类核苷结构的药物，其抑制：同属于左旋类核苷结构的药物，其抑制：同属于左旋类核苷结构的药物，其抑制HBVHBV复制的复制的复制的复制的能力强大。在全球临床试验资料中，替比夫定治疗能力强大。在全球临床试验资料中，替比夫定治疗能力强大。在全球临床试验资料中，替比夫定治疗能力强大。在全球临床试验资料中，替比夫定治疗2 2年的年的年的年的ITTITT分分分分析发现，析发现，析发现，析发现，HBeAgHBeAg阳性和阴性慢性乙型肝炎患者中因基因型耐药阳性和阴性慢性乙型肝炎患者中因基因型耐药阳性和阴性慢性乙型肝炎患者中因基因型耐药阳性和阴性慢性乙型肝炎患者中因基因型耐药而导致病毒学突破的比例分别为而导致病毒学突破的比例分别为而导致病毒学突破的比例分别为而导致病毒学突破的比例分别为21.6%21.6%和和和和8.6%8.6%，其突变模式主，其突变模式主，其突变模式主，其突变模式主要是要是要是要是rtM204IrtM204I，也有少许，也有少许，也有少许，也有少许rtM204rtM204混合型，并未见混合型，并未见混合型，并未见混合型，并未见rtM204I/L180MrtM204I/L180M的联合突变。但与之对照的拉米夫定组第一年的联合突变。但与之对照的拉米夫定组第一年的联合突变。但与之对照的拉米夫定组第一年的联合突变。但与之对照的拉米夫定组第一年（4848周）突变率为周）突变率为周）突变率为周）突变率为10.5%10.5%，第二年（，第二年（，第二年（，第二年（104104周）为周）为周）为周）为30%30%，突变模式，突变模式，突变模式，突变模式包括包括包括包括rtM204I/VrtM204I/V、rtM204rtM204混合型及混合型及混合型及混合型及rtM204I/L180M 3rtM204I/L180M 3种。种。种。种。第23页/共33页n n阿德福韦酯阿德福韦酯阿德福韦酯阿德福韦酯：由于其潜在的肾毒性，在获准上市时选择了：由于其潜在的肾毒性，在获准上市时选择了：由于其潜在的肾毒性，在获准上市时选择了：由于其潜在的肾毒性，在获准上市时选择了10 10 mgmg非最优剂量。阿德福韦酯长期的耐药发生率目前仅有非最优剂量。阿德福韦酯长期的耐药发生率目前仅有非最优剂量。阿德福韦酯长期的耐药发生率目前仅有非最优剂量。阿德福韦酯长期的耐药发生率目前仅有HBeAgHBeAg阴性慢性乙型肝炎患者的数据，治疗阴性慢性乙型肝炎患者的数据，治疗阴性慢性乙型肝炎患者的数据，治疗阴性慢性乙型肝炎患者的数据，治疗1515年的累计基因年的累计基因年的累计基因年的累计基因型耐药发生率为型耐药发生率为型耐药发生率为型耐药发生率为029%029%，其主要变异模式为，其主要变异模式为，其主要变异模式为，其主要变异模式为rtA181VrtA181V和和和和rtN236TrtN236T，其中，其中，其中，其中rtA181rtA181位点值得进一步研究。位点值得进一步研究。位点值得进一步研究。位点值得进一步研究。n n替诺福韦替诺福韦替诺福韦替诺福韦：在：在：在：在HIV/HBVHIV/HBV共感染患者的长期研究中，大多数队共感染患者的长期研究中，大多数队共感染患者的长期研究中，大多数队共感染患者的长期研究中，大多数队列研究没有发现耐药发生。针对列研究没有发现耐药发生。针对列研究没有发现耐药发生。针对列研究没有发现耐药发生。针对HBVHBV感染的欧洲感染的欧洲感染的欧洲感染的欧洲4848周临床试验周临床试验周临床试验周临床试验结果也无耐药出现。替诺福韦用于拉米夫定治疗失败者，至今结果也无耐药出现。替诺福韦用于拉米夫定治疗失败者，至今结果也无耐药出现。替诺福韦用于拉米夫定治疗失败者，至今结果也无耐药出现。替诺福韦用于拉米夫定治疗失败者，至今也无耐药发生的报道。所以，替诺福韦也应属于低耐药发生的也无耐药发生的报道。所以，替诺福韦也应属于低耐药发生的也无耐药发生的报道。所以，替诺福韦也应属于低耐药发生的也无耐药发生的报道。所以，替诺福韦也应属于低耐药发生的核酸类似物，结合其强大的抑制病毒效力，并伴有较好的血清核酸类似物，结合其强大的抑制病毒效力，并伴有较好的血清核酸类似物，结合其强大的抑制病毒效力，并伴有较好的血清核酸类似物，结合其强大的抑制病毒效力，并伴有较好的血清学转换水平，显示其巨大的临床应用前景。学转换水平，显示其巨大的临床应用前景。学转换水平，显示其巨大的临床应用前景。学转换水平，显示其巨大的临床应用前景。核苷（酸）类似物耐药的临床数核苷（酸）类似物耐药的临床数据据第24页/共33页核苷（酸）类似物耐药的临床数据核苷（酸）类似物耐药的临床数据核苷（酸）类似物耐药的临床数据核苷（酸）类似物耐药的临床数据n n恩替卡韦恩替卡韦恩替卡韦恩替卡韦：在目前上市的核苷类药物中抗病毒作用最强，同时：在目前上市的核苷类药物中抗病毒作用最强，同时：在目前上市的核苷类药物中抗病毒作用最强，同时：在目前上市的核苷类药物中抗病毒作用最强，同时需要多个位点置换才能够产生临床耐药需要多个位点置换才能够产生临床耐药需要多个位点置换才能够产生临床耐药需要多个位点置换才能够产生临床耐药（高耐药基因屏障），（高耐药基因屏障），（高耐药基因屏障），（高耐药基因屏障），在核苷类药物初治患者中的长期治疗累计基因型耐药发生率最在核苷类药物初治患者中的长期治疗累计基因型耐药发生率最在核苷类药物初治患者中的长期治疗累计基因型耐药发生率最在核苷类药物初治患者中的长期治疗累计基因型耐药发生率最低。恩替卡韦治疗核苷类药物初治患者低。恩替卡韦治疗核苷类药物初治患者低。恩替卡韦治疗核苷类药物初治患者低。恩替卡韦治疗核苷类药物初治患者1515年累计基因型耐药年累计基因型耐药年累计基因型耐药年累计基因型耐药发生率仅为发生率仅为发生率仅为发生率仅为0.2%1.2%0.2%1.2%。同时恩替卡韦耐药需要有拉米夫定耐。同时恩替卡韦耐药需要有拉米夫定耐。同时恩替卡韦耐药需要有拉米夫定耐。同时恩替卡韦耐药需要有拉米夫定耐药位点置换的背景，当患者在恩替卡韦治疗前已有拉米夫定耐药位点置换的背景，当患者在恩替卡韦治疗前已有拉米夫定耐药位点置换的背景，当患者在恩替卡韦治疗前已有拉米夫定耐药位点置换的背景，当患者在恩替卡韦治疗前已有拉米夫定耐药位点置换，只需再出现一个恩替卡韦耐药相关位点置换就能药位点置换，只需再出现一个恩替卡韦耐药相关位点置换就能药位点置换，只需再出现一个恩替卡韦耐药相关位点置换就能药位点置换，只需再出现一个恩替卡韦耐药相关位点置换就能产生耐药（低耐药基因屏障）。因此，恩替卡韦在拉米夫定失产生耐药（低耐药基因屏障）。因此，恩替卡韦在拉米夫定失产生耐药（低耐药基因屏障）。因此，恩替卡韦在拉米夫定失产生耐药（低耐药基因屏障）。因此，恩替卡韦在拉米夫定失效患者中的耐药发生率明显增加，效患者中的耐药发生率明显增加，效患者中的耐药发生率明显增加，效患者中的耐药发生率明显增加，1515年的累计基因型耐药发年的累计基因型耐药发年的累计基因型耐药发年的累计基因型耐药发生率为生率为生率为生率为6%51%6%51%。第25页/共33页第五部分第五部分第五部分第五部分慢性乙型肝炎耐药的临床管理慢性乙型肝炎耐药的临床管理慢性乙型肝炎耐药的临床管理慢性乙型肝炎耐药的临床管理第26页/共33页耐药管理观念耐药管理观念n n耐药临床管理的新观念就是耐药临床管理的新观念就是“管理时间前移管理时间前移”，即从发即从发生生临床耐药临床耐药（生物化学突破）（生物化学突破）时间点前移至发生时间点前移至发生病毒学突病毒学突破破时间点再前移至时间点再前移至病毒学应病毒学应答不满意答不满意（早期病毒学应答（早期病毒学应答预测），将来可能发生耐药预测），将来可能发生耐药时间点最终则应前移至时间点最终则应前移至治疗治疗起点起点，即预防耐药管理概念。，即预防耐药管理概念。第27页/共33页如何看待耐药问题如何看待耐药问题如何看待耐药问题如何看待耐药问题n n预防耐药预防耐药预防耐药预防耐药n n预测耐药预测耐药预测耐药预测耐药n n耐药后如何处理耐药后如何处理耐药后如何处理耐药后如何处理分为三个层次：分为三个层次：第28页/共33页预防耐药预防耐药预防耐药预防耐药主要指在主要指在初始选择初始选择抗抗病毒治疗时就考虑如何降低病毒治疗时就考虑如何降低耐药的风险，延缓耐药发生，耐药的风险，延缓耐药发生，当前主要有两种治疗策略：当前主要有两种治疗策略：(1)初始治疗选择兼具强效和初始治疗选择兼具强效和高耐药基因屏障低耐药发生高耐药基因屏障低耐药发生率的抗病毒药物单药治疗；率的抗病毒药物单药治疗；(2)初始治疗选择没有交叉耐初始治疗选择没有交叉耐药的两种以上抗病毒药物联药的两种以上抗病毒药物联合治疗。合治疗。第29页/共33页预测耐药预测耐药预测耐药预测耐药指当已经开始一个低基因屏障高耐药发生率的抗病毒药物指当已经开始一个低基因屏障高耐药发生率的抗病毒药物指当已经开始一个低基因屏障高耐药发生率的抗病毒药物指当已经开始一个低基因屏障高耐药发生率的抗病毒药物治疗时，如何根据患者治疗中监测早期应答情况及时调整、改变治疗时，如何根据患者治疗中监测早期应答情况及时调整、改变治疗时，如何根据患者治疗中监测早期应答情况及时调整、改变治疗时，如何根据患者治疗中监测早期应答情况及时调整、改变现有的治疗策略，以降低该药物治疗的耐药风险，即现有的治疗策略，以降低该药物治疗的耐药风险，即现有的治疗策略，以降低该药物治疗的耐药风险，即现有的治疗策略，以降低该药物治疗的耐药风险，即治疗路线图治疗路线图治疗路线图治疗路线图概念概念概念概念。不同的调整时间点（。不同的调整时间点（。不同的调整时间点（。不同的调整时间点（1212、2424、4848周），不同的周），不同的周），不同的周），不同的HBV DNAHBV DNA检测下限值，不同的调整药物方案决定了治疗路线图应用过程上检测下限值，不同的调整药物方案决定了治疗路线图应用过程上检测下限值，不同的调整药物方案决定了治疗路线图应用过程上检测下限值，不同的调整药物方案决定了治疗路线图应用过程上的个体化及优化的概念。的个体化及优化的概念。的个体化及优化的概念。的个体化及优化的概念。第30页/共33页耐药后如何处理耐药后如何处理耐药后如何处理耐药后如何处理挽救治疗挽救治疗：指在患者发生耐药之后，才改：指在患者发生耐药之后，才改变现有的抗病毒治疗方案（加药或者换药）变现有的抗病毒治疗方案（加药或者换药），其本质是一种，其本质是一种补救策略补救策略。已发生耐药患。已发生耐药患者的者的“救援救援”治疗时间点已前移至仅有病治疗时间点已前移至仅有病毒学突破，而不是已发生临床耐药生物化毒学突破，而不是已发生临床耐药生物化学突破的时间点学突破的时间点.第31页/共33页第32页/共33页