从PK-PD看抗菌药物的合理应用

从 PK/PD看 抗 菌 药 物 的 合 理 应 用李光辉复旦大学附属华山医院 PK .What the body does to the drugAbsorbtion CmaxMetabolism AUCElimination Half-lifePD . What the drug does to the bodyDirect effects MIC, MBCPost-drug effects PAESelection effects Resistance PharmacokineticsConcentration vs Time From PK to PDConc. Time PharmacodynamicsEffet vs TimeEffect Conc.PK/PDEffect vs TimeEffec t Time 抗 菌 药 药 效 学 细 菌 对 抗 菌 药 的 敏 感 性纸 片 扩 散 法 （ K-B法 ）最 低 抑 菌 浓 度 ( MIC)最 低 杀 菌 浓 度 (MBC) 药 物 敏 感 试 验1. 琼 脂 扩 散 法 (纸 片 法 ， Kirby-bauer) 测 抑菌 圈 大 小 画 分 S,I,R2. 稀 释 法 琼 脂 稀 释 法 ， 肉 汤 稀 释 法 ， 微 量稀 释 法3. E测 定 法 (Epsilometer test) 测 MIC值 判 断 标 准 ： 通 常 根 据 CLSI判 断 结 果4. 自 动 化 药 敏 测 MIC ATB系 统 ， Vitek系 统 ，Micro Scan等 药 敏 试 验 的 临 床 意 义 敏 感 (S) 常 规 剂 量 时 的 平 均 血 浓 度 超 过MIC的 5倍 以 上 ， 用 常 规 剂 量 通 常 有 效 中 介 (I) 常 规 剂 量 时 的 平 均 血 浓 度 等 于 或略 高 于 MIC， 需 用 高 剂 量 或 对 药 物 浓 缩 部位 的 感 染 可 能 有 效 耐 药 (R) 药 物 的 MIC高 于 其 常 规 剂 量 时 的血 浓 度 ， 通 常 治 疗 无 效 CHINET 2012年 15家 医 院 31277株 肠 杆 菌 科 细 菌 耐 药 率 （ %）抗 菌 药 物 耐 药 敏 感亚 胺 培 南 5.0 92.2美 罗 培 南 4.4 94.6厄 他 培 南 6.3 91.8阿 米 卡 星 7.4 90.7磷 霉 素 12.2 84.9哌 拉 西 林 /他 唑 巴 坦 8.4 84.2头 孢 哌 酮 /舒 巴 坦 10.5 73.9头 孢 他 啶 29.1 65.3头 孢 吡 肟 20.2 73.2庆 大 霉 素 36.0. 62.4 CHINET 2012年 15家 医 院 19613株 非 发 酵 菌 耐 药 率 （ %）抗 菌 药 物 耐 药 敏 感头 孢 哌 酮 /舒 巴 坦 26.5 52.8阿 米 卡 星 28.9 67.9头 孢 他 啶 41.9 52.9头 孢 吡 肟 40.4 53.3哌 拉 西 林 /他 唑 巴 坦 38.5 52.5美 罗 培 南 44.2 52.8亚 胺 培 南 45.1 52.0 环 丙 沙 星 40.0 55.0 各 种 酶 抑 制 剂 复 方 制 剂 的 比 较AM-SB AM-CL TC-CL CPZ-SB PIP-TAZ商 品 名 优 力 新 力 百 汀 特 美 汀 舒 普 深 特 治 星肠 杆 菌 科 2 2 2 3 3 2 3绿 脓 、 沙 雷 菌 2 3 3 3不 动 杆 菌 2 3 肠 球 菌 2 2 2 3嗜 麦 芽 窄 食 单 胞 菌 3 3 2 头 孢 哌 酮 /舒 巴 坦 与 头 孢 菌 素 、 亚 胺 培 南 特 性 比 较肠 杆 菌科 细 菌 铜 绿 假单 胞 菌 鲍 曼 不 动杆 菌 厌 氧 菌 链 球 菌属 MRSA 特 点头 孢 哌酮 /舒 巴坦 + + + + 不 动 及 铜 绿 耐 药 低适 用 于 经 验 治 疗链 球 菌 属 作 用 差头 孢 他啶 + + + 耐 药 率 高 ， 适 用 于 病 原 治疗 ； 链 球 菌 属 、 厌 氧 菌 作用 差 ， 不 适 用 于 吸 入 肺 炎的 治 疗头 孢 吡肟 + + + + 耐 药 率 与 头 孢 他 啶 基 本 相仿 ， 对 链 球 菌 的 作 用 增 强亚 胺 培南 + + + + + 抗 菌 谱 广 ， VAP经 验 治 疗需 注 意 不 动 杆 菌 耐 药 性对于革兰阴性菌：+, R10%; +, R20%; +, R50%; +, R MICTime-dependent killing and minimal or moderate prolonged persistent effects Macrolides, azithromycin, clindamycin, streptogramins, tetracyclines, glycopeptides, oxazolidinones Maximize amount of drug; 24-hr AUC/MICConc.-dependent killing and prolonged persistent effects Aminoglycosides,fluoroquinolones, daptomycin, ketolides, metronidazole Maximize conc.; 24-hr AUC/MIC and peak/MIC q 根 据 PK/PD原 理 制 订 的 给 药 方 案 可 以 达 到 更 高 的 疗 效 和 清除 病 原 菌 的 作 用 ， 并 可 能 防 止 疗 程 中 细 菌 产 生 耐 药 性q 与 时 间 依 赖 型 药 物 杀 菌 活 力 有 关 的 PK/PD参 数 是 TMIC， 即 血 药 浓 度 达 到 或 超 过 MIC持 续 的 时 间 占 2次给 药 间 期 的 百 分 比q 与 浓 度 依 赖 型 药 物 杀 菌 活 力 有 关 的 主 要 参 数 是AUC 24/MIC或 Cmax/MIC 药 效 学 /药 动 学 （ PK/PD） 原 则 PK/PD参 数 的 意 义 Rybak MJ. Am J Med 2006; 119:S37-S44.Time Conc. MICPAET MICAUC / MICCmax / MIC FluoroquinolonesDaptomycinFluoroquinolonesMacrolidesKetolidesGlycopeptidesLipopeptides TimeAntibacterial concentration (g/ml) 2 Drug ADrug BADrug A present at concentration of 2 g/ml for 50% of dosing intervalDrug B present at concentration of 2 g/ml for 30% of dosing interval4680 Time above MICXBDosing interval Time above MICCorrelation of serum pharmacokinetics with MIC (susceptibility) of an organism MIC Scand J Infect Dis Suppl 96:11-16,1995 抗 菌 药 发 挥 作 用 所 必 需 的 Time MIC抗 生 素 B A（ %）给 药 间 隔 的 多 少 %合 适 ？ B A （ %） B : Time above MIC 时 间A: 给 药 间 隔 时 间 Pharmacodynamic Goals (TMIC as percent of Interval) with Beta-Lactams MaximumClass Organism Stasis KillingCephalosporins GNR, pneumo 40-50 70-80 Staph 20-30 40-50Penicillins GNR, pneumo 30-40 60-70 Staph 20-30 40-50Carbapenems GNR, staph 20-30 40-50 Pneumo 10-20 25-40 Craig 1999 0 20 40 60 80 100020406080 100 Time above MIC (%) PenicillinsCephalosporinsMortality after 4 days of therapy (%) Craig. Diagn Microbiol Infect Dis 1996; 25:213217 Relationship between Time above MIC and efficacy in animal infection models infected with S. pneumoniae细 菌 学 疗 效 ：青 霉 素 ： TMIC%40%头 孢 菌 素 ： TMIC%50% 0 20 40 60 80 100-4-202Log10 CFU per Lung or Thigh Time Above MIC (percent)Relationship Between TMIC and Efficacy for Cephalosporins (Yellow), Penicillins (Aqua) and Carbapenems (Red) MIC：64mg/LMIC：16mg/L 8. Okamura K, et al. Acta Urol Jpn. 1989;35:727-734.9. Suzuyama Y, et al. Chemotherapy. 1984;32(S-4):355-367.10. Aoyama H, et al. Jpn J Antibiot. 1988;41:1279-1284.11. Tsuyuki K, et al. Chemotherapy. 1984;32(S-4):404-41212. Cho N, et al. World Gynecol. 1984;36(8):649-675. 13. Nakagawa K, et al. Surg Care. 1990;32(6):875-879.14. Hayasaki M, et al. Chemotherapy. 1984;32(S-4):649-665.15 Cetobid Product Monograph. Physicians Desk Reference(53th ed.)16 Warnke IP, et al. Int J Clin Pharmacol Ther 1998;36(5):253-25717 Foulds G, et al. Antimicrob Agents Chemother 1997;31(11):1703-170518 Stahl JP, et al. Rev Infect Dis 1986;8(5):S612-S616 药 效 学 /药 动 学 （ PK/PD） 原 则 头 孢 哌 酮 -舒 巴 坦 复 合 制 剂 中 头 孢 哌 酮 PK/PD参 数 比 较 不 动 杆菌 属大 肠 埃希 菌 铜 绿 假单 胞 菌产 气 肠杆 菌 TMIC90(%) 头 孢 哌 酮 -舒 巴 坦 2克 q8h和 3克 q12h在 难 治 的 革 兰 阴 性 耐 药 菌 中TMIC90%均 达 到 50 以 上 嗜 麦 芽 窄 食单 胞 菌阴 沟 肠杆 菌 舒 0.10.5 致 病 菌 MIC90(mg/ml)金 黄 色 葡 萄 球 菌 16(产 b-内 酰 胺 酶 )铜 绿 假 单 胞 菌 8金 黄 色 葡 萄 球 菌 2肺 炎 克 雷 伯 菌 2阴 沟 肠 杆 菌 1大 肠 埃 希 菌 0.5鲍 曼 不 动 杆 菌 0.120121020 舒 巴 坦 头 孢 哌 酮7.84mg/ml 24.60mg/ml肺组织内平均药物浓度(mg/ml) 舒 普 深 在 静 注 2g后 在 肺 组 织 内 的 平 均 浓 度与 对 常 见 致 病 菌 的 MIC90值 比 较 *Deguchi K, Yokota N, koguchi m,et al,. b-lactamase activty in sputum of patients withcommunity-agguired lower respiratory tract infections. Jon J antibiot 1994; 47:161-169. 34 舒 普 深 (2:1) 3g q6h的 PK/PDMIC %TMIC*64 43 32 70 16 96 8 123 4 150 2 176 1 203 0.5 230 0.25 256 0.125 283 0.0625 310 *基 于 舒 普 深 药 代 动 力 学 参 数 计 算 。2. 舒普深1.5g说明书；3. REITBERG DP, MARBLE DA, SCHULTZ RW, et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, 1988, p. 503-509；5. REITBERG DP, WHALL TJ, CHUNG M, et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Jan. 1988, p. 42-46 头 孢 哌 酮 /舒 巴 坦 (2:1)3种 给 药 方 案 对 非 发 酵 菌 不同 MIC值 时 %TMIC（ 头 孢 哌 酮 ）给 药 方 案 MIC(mg/L)4 8 16 32 643gq8h (1.5h ) 100 100 100 65 93gq8h (2h) 100 100 100 57 153gq6h (2h) 100 100 100 71 223gq12h (2h) 100 96 66 35 4 l MIC 16mg/L:3g,q8h、 3g,q12h ； MIC 32mg/L:3g,q6hl 鲍 曼 ： 疗 程 11.2 4.6天 ， 临 床 治 愈 率 为 79.3%（ 23/29） ； 微 生 物 学 治 愈 率 为 69.0%（ 20/29）l 铜 绿 ： 疗 程 11.7 4.5天 ， 临 床 治 愈 率 为 68.2%（ 15/22） ； 微 生 物 学 治 愈 率 为 19.0%（ 4/21） ，l 混 合 感 染 ： 临 床 治 愈 率 ： 2/3； 微 生 物 学 治 愈 率 ： 其 中 2例 铜 绿 未 清 除 舒 普 深 3g,q8h,疗 程 14天 治 疗 鲍 曼 不 动 杆 菌 HAP患者 PK/PD参 数 与 临 床 疗 效 关 系 的 研 究 （ n=12)患 者 号 MICs( g/mL) %TMIC 临 床疗 效 细 菌 学疗 效 综 合疗 效 CPZ SUL CPZ SUL10 1.5 0.75 304 128 治 愈 清 除 治 愈26 4 2 268 73 治 愈 清 除 治 愈14 16 8 211 60 治 愈 清 除 治 愈9 24 12 104 29 治 愈 清 除 治 愈8 4 2 123 60 治 愈 菌 交 替 治 愈16 2 1 100 100 治 愈 菌 交 替 治 愈18 16 8 68 0 治 愈 菌 交 替 治 愈 5 32 16 63 14 失 败 未 清 除 失 败13 48 24 44 10 失 败 未 清 除 失 败2 48 24 35 0 失 败 未 清 除 失 败7 48 24 30 0 失 败 未 清 除 失 败23 48 24 52 10 失 败 未 清 除 失 败 Kuti et al. Am J Health Syst Pharm 2002;59:22092215 Concentration (g/mL)00.1110100 4 862 Time (hours) MIC = 2 g/mL; 60% TMICMIC = 4 g/mL; 46% TMICMeropenem 1 g three-times daily:5000 patient Monte Carlo simulation 替 加 环 素 PK/PD特 性 抗 生 素 后 效 应 （ PAE）l 体 外 PAE金 葡 菌 ： 3.4 4.0 h大 肠 埃 希 菌 ： 1.8 2.9 hl 体 内 PAE 大 肠 杆 菌 ： 4.9 h 肺 炎 链 球 菌 ： 8.9 h 中 一 长 时 效 的 PAE PK/PD参 数 ： AUC 24/MIC l CAP患 者 : f AUC0-24:MIC) of 12.8 were associated with a faster time to fever resolutionl patients with lower drug exposures had a slower time to fever resolution (P18) values of 100% for MICs 0.25 mg/Ll going down to 65% and 0 for an MIC of 0.5 mg/L, with 100 and 50 mg q12h respectively, A. Canut .Eur J Clin Microbiol Infect Dis (2012) 31:2227 多 粘 菌 素 PK/PD特 性 Phillip J. Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Investigation of Colistin against Pseudomonas aeruginosa Using an In Vitro Model AAC Sept. 2010, p. 3783 l 多 粘 菌 素 E硫 酸 盐 ： 口 服 给 药 、 局 部 给 药l 多 粘 菌 素 E甲 磺 酸 盐 （ CMS） ： 静 脉 注 射 、肌 内 注 射 ， 雾 化 吸 入 或 鞘 内 注 射l 多 粘 菌 素 B硫 酸 盐 ： 静 脉 注 射 ， 肌 内 注 射 ，雾 化 吸 入浓 度 依 赖 性 ： AUC/MICPK/PD靶 值 ： 肺 部 感 染 中 细 菌 数 减 少 1个 lgcfuAUC/MIC铜 绿 假 单 胞 菌 ： 15.6-22.8； 鲍 曼 不 动 杆 菌 ：8.18-42.1 大 环 内 酯 类 PK/PD研 究 4种 大 环 内 酯 类 药 物 对 肺 炎 链 球 菌 的 杀 菌 曲 线结 果 表 明 2种 酮 内 酯 类 药 物 Telithromycin和 ABT-773呈 浓 度 依 赖 性大 环 内 酯 类 为 时 间 依 赖 性 ， 但 其 中 的 酮 内 酯 类 属 浓 度 依 赖 性 。 糖 肽 类 抗 生 素 PK/PD研 究 (a)在 万 古 霉 素 2,4,8,16,和 64倍 MIC对 S.aureusATCC29213的 KCs. (b)在 万 古 霉 素 2,4,8,16和 64倍 MIC对 S.epidermidisATCC29886的 KCs 结 果 提 示 万 古 霉 素 属 于 时 间 依 赖 性 抗 菌 药 物 。 Non-concentration dependent killing of teicoplanin against S. aureus 1234567 8910 0 3 6 9 12 15 18 21 24hlog10 cfu/ml 2xMIC4xMIC8xMIC16xMIC64xMICControl 210-1-2-3-4 30 100 300 1000 10 30 100 300 1000 20 40 60 80 100 log10 CFU/g over 24 h 24-h AUC/MIC Peak/MIC T MICEbert S. et al. 27th ICAAC 1987.Craig WA 46:3484-9. 斯 沃 AUC24/MIC 100临 床 疗 效 卓 越 利 奈 唑 胺 PTA结 果 l PTA (AUC24/MIC100) higher than 90% for MICs 2 mg/L l For an MIC of 4 mg/L, the PTA reached a value of about 40%A. Canut .Eur J Clin Microbiol Infect Dis (2012) 31:2227 Antibiotic concentration MIC Time24-hr AUC/MIC is correlated with outcome of infection, the magnitude required for success and MIC at which this occurs becomes the PD breakpoint 24-hr AUC/MIC and Peak/MIC RatiosCorrelation of serum pharmacokinetics with MIC of an organism Area under the curve to MIC ratioPeak to MIC ratio Levofloxacin PK/PD Parameters Against S. pneumoniae in Neutropenic Mouse Thigh Infection Model %T MICPeak/MIC24-Hr AUC/MICHandbook of Experimental Pharmacology. Vol 127: Quinolone Antibacterials. 1998 Relationship between 24 Hr AUC/MIC and mortality for fluoroquinolones against S. pneumoniae in immunocompetent animals Mortality (%) 24-hr AUC/MIC 1 25 10 5 2.5020406080100 100 50 Relationship between 24 Hr AUC/MIC and mortality for fluoroquinolones against Gram-negative bacilli in immunocompromised animals 3 30 30010 100 1000020 406080 100 24 hr AUC/MICPe rcent Mortality Mortality (%) 24-hr AUC/MIC3 10003001003010020406080100 Clinicalfailure rate 43% 11.5% 1% Levofloxacin PK/PD correlations134 hospitalized patients with RTI, SSTI or UTI treated with 500 mg qd for 514 days Jacobs. Clin Microbiol Infect 2001;7:58996 Adapted from Preston et al. JAMA 1998;279:12594 3 23 3 100 1 0102030405060708090100No. of patients AUC:MIC 25 Peak:MIC 100 Peak:MIC 12SuccessFailureClinical outcome Relationship Between 24-Hr AUC/MIC and Efficacy of Ciprofloxacin in 64 Patients with Serious Bacterial Infections 24-hr AUC/MIC Relationship between max. Peak/MIC ratio and the rate of clinical response for aminoglycosidesMoore et.al. J Infect Dis, 1987, 155: 93 Maximum Peak/MIC ratioResponse rate, % Kashuba et al. Antimicrob Agents Chemother 1999;43:623629 Probability of resolution (%)First Cmax:MIC 10 gives 90% probability of WBC and temperature resolutionProbability of temperature resolution by Day 7 Probability of white blood cell (WBC) count resolutionby Day 70020406080100 5 10 25 3015 20First C max:MIC Optimising aminoglycoside therapy for nosocomial pneumonia 氨 基 糖 苷 类 日 剂 量 单 次 给 药 1、 提 高 抗 菌 活 性 氨 基 糖 苷 类 属 于 浓 度 依 赖 型 抗 生 素 ， 氨 基 糖 苷 类Cmax/MIC与 临 床 疗 效 呈 正 相 关 。 在 日 剂 量 不 变 的 情 况 下 ， 单 次 给 药 可 以 获 得 较 多 次 给 药更 高 的 Cmax， 使 Cmax/MIC比 值 增 大 ， 从 而 明 显 提 高 抗 菌 活性 和 临 床 疗 效 。 但 应 注 意 Cmax不 得 超 过 最 低 毒 性 剂 量 。2、 降 低 耐 药 性 发 生 Gould IM,Milne K and Jason C. Drug Exp Clin Res.1990;16:6218.3、 降 低 肾 毒 性 Verpooten GA,Giuliano RA,Verbist L,et al. Clin Pharmacol Ther 1989;45:22-274、 降 低 耳 毒 性 Fishman D N ,Kaye K M. Infect Dis Clin Nirth Am ,2000， 14(2):475 Daptomycin Pharmacodynamicsn Bactericidal in vitroan Rapidn Concentration-dependent killingn Key predictors of efficacy based on animal modelsn Peak exposure: Cmax/MIC n Total exposure: AUC/MICn 5 -10 h postantibiotic effectCmax=maximum plasma concentration; MIC=minimum inhibitory concentration; AUC=area under the concentration-time curve.aThe clinical significance of in vitro data has not been established.CUBICIN (daptomycin for injection) current prescribing information; Louie A, Kaw P, Liu W, Jumbe N, Miller MH, Drusano GL. Pharmacodynamics of daptomycin in a murine thigh model of Staphylococcus aureus infection. Antimicrob Agents Chemother. 2001;45(3):845-851; Safdar N, Andes D, Craig WA. In vivo pharmacodynamic activity of daptomycin. Antimicrob Agents Chemother. 2004;48(1):63-68. 达 托 霉 素 PTA 结 果 l PTA values higher than 90% were only obtained with a dose regimen of 8 mg/kg or higher for MICs 1 mg/L;llower doses provided lower probabilities of target attainment (AUC24/MIC666). lFor an MIC of 2 mg/L, PTA was always zero. A. Canut .Eur J Clin Microbiol Infect Dis (2012) 31:2227 Pharmacodynamic Targets for Treatment of Bacterial Infections Cephalosporins, penicillins T MIC of 50% Carbapenems T MIC of 40% Fluoroquinolones Gram-positive (S. pneumoniae): AUC/MIC 30 Gram-negative: AUC/MIC 125 Aminoglycosides Cmax/MIC 8-10 Craig WA. Infect Dis Clin N Am 2003. 17:479-501 PK/PD - ICC - Manila, June 5th, 2005 69 PK/PD and resistance 70 Window where selection of mutants takes place Time after administration MICMPCconcentration MSWconcept from Drlica & Zhao, Rev. Med. Microbiol. 2004, 15:73-80 Mutation selection window 71 Window where selection of mutants takes place MICMPCMSW No therapeutic effectEradication of the first mutantsSelection of the first mutantsTime after administrationconcentration concept from Drlica & Zhao, Rev. Med. Microbiol. 2004, 15:73-80 欢 迎 投 稿 ！ 欢 迎 订 阅 ！ 欢 迎 浏 览 ！