幽门螺杆菌的治疗胡伏连

幽 门 螺 杆 菌 的 治 疗现 状 与 进 展 l H.pylori的 发 现 不 仅 使 人 们 认 识 了 许 多 与 其 相 关 的 疾 病 ， 而 且 对 这 些 疾病 的 治 疗 发 生 了 划 时 代 的 变 化 。 根 除 HP的 治 疗 已 广 泛 应 用 于 许 多 疾 病的 治 疗 。 内 容 24313 HP定 植 在 世 界 一 半 人 口 的 胃 内 ，引 起 了 一 个 广 泛 的 疾 病 谱l 无症状胃炎l 上消化道溃疡 l 胃癌 l 1994年JARC(国际癌症研究机构）正式将HP感染列为类（即肯定的）人类致癌因子，是目前唯一被列为致癌因子的原核生物性病原微生物。 很 多 严 重 疾 病 与 存 在 致 病 岛 的 HP菌 株 有 关l 空泡细胞毒素 Cag致病岛l 尿素酶 运动性l 铁的摄入 应激反应 H.pylori 感 染 的 全 球 情 况 随 着 根 除 HP治 疗 的 广 泛 开 展 ， 抗 菌 素 耐药 率 逐 年 上 升 ， 以 致 HP根 除 率 越 来 越 低传 染 源 ： 人 、 动 物 口 -口 途 径粪 -口 途 径密 切 接 触传 播 方 式 同一国家内部，不同民族有不同幽门螺杆菌感染率 流 行 病 学 特 点 Hp感 染 疾 病 中 不 同 民 族 Hp感 染 所 占 的 比 率 0 20 40 60 80 汉 族 蒙 古 族 不 同 民 族 不 同 民 族 Hp 感 染 所 占 比 率 （ 苏 秉 忠 ： HP根 除 治 疗 ） 流 行 病 学 特 点 不 同 年 龄 组 Hp感 染 率 0 5 10 15 20 25 30 10 20 30 40 50 60 不 同 年 龄 组 Hp感 染率 致 病 因 子l TFSS“Cag相关致病岛” VacA、CagA及CagC、 CagD、CagE、CagL、CagM等细胞毒素相关蛋白构成型分泌系统l 酶类： 尿素酶；粘蛋白酶；磷脂酶A 2C 和脂肪酶l 其他毒素： 内毒素；A毒素l 炎性介质： IL-8、PAF 、LTB4、IL-1、 TNF-、ROS、iNOSl 其它毒力因子： IceA、RibA等l 胃酸和胃蛋白酶 (Kevin M. Bourzac, K.G., Helicobacter pylori-host cell interactions mediated by type IV secretion. Cell Microbiol, 2005. 7(7): p. 911-919) 间 接 和 其 它 致 病 因 素l 免疫损伤： 易化定植、抗原模拟和诱导凋亡l 自由基相关损伤l 胃酸和胃蛋白酶l 胆汁、酒精协同作用l 遗传因素 (Bland DA, S.G., Beswick EJ, Sierra JC, Reyes VE, H. pylori receptor MHC class II contributes to the dynamic gastric epithelial apoptotic response. World J Gastroenterol, 2006. 12(33): p. 5306-5310. Read S, H.T., Zwar TD, Gleeson PA, Van Driel IR, Prevention of autoimmune gastritis in mice requires extra-thymic T-cell deletion and suppression by regulatory T cells. Gastroenterology, 2007. 133(2): p. 547-558.) 尿 素 酶 和 VacA是 H.pylori 主 要 致 病 因 子 尿 素 酶 产 氨 引 起 细 胞 损 伤 1 空 泡 细 胞 毒 素 (VacA)引 起细 胞 空 泡 变 性 细 胞 毒 素 相 关 基 因 (cagA)诱 导 IL-8释 放 ,产 生 中 性 粒细 胞 性 炎 症 菌 体 细 胞 壁 Lewis X, Lewxis Y抗 原 引 起 自 身 免疫 反 应 1 至 少 两 种 基 因 型存 在 于 某 个 人 群 中的 单 基 因 性 状 基 因 多 态 性 -单 个 核 苷 酸 多 态 性 (SNP)主 要 表 现 在染 色 体 DNA中单 个 核 苷 酸 的排 列 顺 序 的 差 异 性 基 因 多 态 性 决 定了 种 族 、 个 体之 间 的 差 异来源于不同宿主的菌株基因组之间的变异来源于同一宿主不同菌株基因组之间的变异幽 门 螺 杆 菌 遗 传 学 多 态 性 不 同 的 幽 门 螺 杆 菌 菌 株 中 有 广 泛 的 核 苷 酸 序 列 差 异尿 素 酶 毒 素 相 关 基 因 蛋 白 cagA)移 行 能 力 cag致 病 岛黏 附 因 素 IS605脂 多 糖 (LPS) 期 相 性 易 变 基 因iceA基 因 Hsp60（ 热 休 克 蛋 白 60）空 泡 毒 素 (vacA) 反 应 调 节 子 幽 门 螺 杆 菌 相 关 基 因 的 多 态 性 内 容 HP的耐药原因和现状24313 什 么 是 理 想 的 HP根 除 率 ？l 理想的Hp根除率应95% （按感染性疾病的治疗要求）l HP根除率（ITT） 80% （按Maastricht 1） （according to Maastricht 1 ） Graham等 提 出 的 评 分 表grade Hp eradication% Levels（ Score）AB 95%90-94% excellentgoodCDF 85-89%81-84% 80% AcceptablePoorunacceptable 影 响 HP根 除 率 的 因 素l 遗传因素药物代谢l 吸烟l 依从性方案组合的复杂性，服药方便性l 药物副作用 l 菌种耐药性 (Nimish Vakil, et al. G astroenterology 2007,133:985-1001) 幽 门 螺 杆 菌 根 除 失 败 原 因 依从性差 胃内pH 机体免疫 耐药 定植部位 球形变 再感染 （ 一 ） HP菌 株 因 素l HP耐药性 l HP球形变 l HP基因型及毒力因子： S1/M1和S1/M2型菌株（多为cagA+）较S2/M2 型（多为cagA-）对抗生素更敏感l HP定植部位： 定植于细胞内、胃底部、及胃窦与胃体交界区的Hp不容易被根除 l HP定植密度： 形成对其有保护作用的生物被膜 l 不同基因型HP菌株的混合感染 （ 二 ） 宿 主 因 素l 宿主基因型 细胞色素P450（CYP）2C19基因多态性l 胃内pH 阿莫西林和克拉霉素的疗效依赖胃内pHl 临床疾病 DU患者Hp根除失败率 NUD l 宿主免疫状态 Du患者 ，Hp根除失败者血清IL-4水平低 l 饮酒 饮酒者HP根除失败率非吸烟者 l 不同菌株混合感染 存在交叉耐药性l 口腔HP根除胃内菌株有相同酶切图谱 l 患者依从性l 性别及年龄 （ 三 ） 环 境 因 素l 生活环境和生活习惯l 家庭的聚集性l 经济状况l 卫生条件l 文化程度低 l 居住拥挤l 水源不洁 HP根 除 治 疗 失 败 原 因滥用抗菌素，是根除失败最重要的因素 口 腔 中 的 HPl 1989年Krajden成功地从胃炎病人牙菌斑中分离培养出Hpl 流行病学的显示，Hp的传播途径是口-口和粪-口途径 l 口腔中HP是HP根除失败和复发的重要原因之一 1， Krajden S, et al. J Clin Microbial, 1989, 31: 1397-1398. 2， Cave DR.Gastroenterology, 1997, 113: S9-S14. HP根 除 失 败 原 因 防 治 策 略l 避免HP耐药菌株的产生l 寻找或探索根治HP的新药和新方法 l 治疗规范化，提高临床医生对HP诊治水平 中 国 HP耐 药 相 关 的 因 素l 抗菌素饲料添加l 抗菌素应用谱（畜间与人间）l 家庭抗菌素滥用l 临床抗菌素滥用 l 临床其他抗菌治疗用l 抗幽门螺杆菌不规范用药l 规范的根除幽门螺杆菌治疗 全 国 性 HP耐 药 流 行 病 学 调 查 这个研究涉及中国16个省市，20个中心 由中华医学会全国Hp学组完成 时间：2005.3-2007.12l 甲硝唑 ： 73.3% (50-100%) l 克拉霉素 ： 23.9% (0-40%) l 阿莫西林 ： 2.7% average 全 国 HP耐 流 调 研 究 其 结 果 表 明l HP根除方案以PPI+AC组合疗效较好l PU患者HP根除率高于慢性胃炎患者l 中国人HP菌株以CasA阳性菌株为主 l HP菌株/HP感染率存在明显地区差异l HP根除失败主要原因为HP对抗菌素耐药 如 何 避 免 耐 药 （ 1）l 严格掌握HP根除的适应症l 治疗规范化，按照正规方案治疗l 强调联合用药,因单药治疗易增加其耐药性 l 提高首次根除率，避免重复治疗而增加继发耐药l “四联疗法”作为一线治疗实际上就是最好的 “补救治疗” 如 何 避 免 耐 药 （ 2）l 治疗之前先作药敏试验l 甲硝唑耐药率40%l 克拉霉素耐药率15-20% l 改用对HP有效的新抗生素及新治疗方案.以提高对HP的根除率 如呋喃唑酮及中成药 l 国内外共识意见： (2005年欧洲Maastricht 3和2007年庐山HP共识意见)l 四联疗法可以作为一线治疗l 序贯疗法: （PPI+A）x5d+（PPI+C+M）x5dl 复合疗法l 不含铋剂的四联疗法 （PPI+三种抗生素）X3-7d（没有经验，不推荐） l 高剂量二联疗法 ：PPI+A （没有经验，不推荐） l 铋制剂在HP耐药株中的作用 l 中医中药在HP感染治疗中的作用 l 个体化治疗l 其他抗菌素： 四环素、呋喃唑酮及喹诺酮类药物 HP根 除 治 疗 失 败 的 原 因 小 结l 中国社区人群HP感染率依然很高(50%)l HP抗菌素耐药率逐年上升l 耐药是根除治疗失败的最重要原因 l 其他社会因素也影响HP根除的成功率 内 容 24313 国 外 幽 门 螺 杆 菌 感 染 处 理 共 识 意 见l Masstricht-III共识意见（2005）l ACG幽门螺杆菌感染处理指南（2007）l 亚太地区关于幽门螺杆菌处理共识 l 其他 方案 疗程（天） 根除率（） 备注标准剂量的PPI bid（艾索美拉唑是qd）、克拉霉素500mg bid、阿莫西林1000mg bid 1014 7085 在青霉素不过敏，且以前未用过大环内酯的患者中使用标准剂量的PPI bid、克拉霉素500mg bid、甲硝唑500mg bid 1014 7085 青霉素过敏，以前未用国大环内酯或者不能耐受含铋剂的四联疗法的患者中使用碱式水杨酸铋 300mg qid、甲硝唑 250mg qid、四环素 500mg qid、雷尼替丁 150mg bid或者标准剂量PPI qd 到bid 1014 7590 青霉素过敏患者中使用PPI阿莫西林 1g bid，随后PPI、克拉霉素500mg、替硝唑500mg bid 55 90% 需要在北美证实 美 国 胃 肠 病 学 会 关 于 幽 门 螺 杆 菌 感 染 处 理 的 指 南 Masstricht III共 识 中 推 荐 单 一 药 物 治 疗含 左 氧 沙 星 的 三 联 疗 法含 左 氧 沙 星 的 PPI三 联 （ LAL） 常 规 的 PPI三 联 疗 法常 规 的 PPI三 联 （ LAC）单 一 药 物 治 疗Single drug therapyRegular PPI triple therapyLevofloxacin-based PPI triple therapy 2007年 庐 山 共 识 H.pylori感 染 诊 断 标 准诊断标准中，不再推出2003年桐城共识中的“临床标准”和科研标准，按以下标准：胃 粘 膜 组 织 快 速 尿 素 酶 试 验 、 组 织 切 片 染 H.pylori培 养 任 意 一 项 阳 性尿 素 呼 气 试 验 （ 13C或 14C-UBT） ， 任 一 项 阳 性 者单 抗 法 检 测 粪 便 H.pylori抗 原 阳 性血 清 H.pylori抗 体 阳 性 提 示 曾 经 感 染 （ 根 除 H.pylori后 ， 抗 体 滴 度 在 5、6个 月 后 降 至 正 常 ） 血 清 学 H.pylori抗 体 阳 性 提 示 曾 经 感 染 ， 从 未 治 疗 者 可 视 为 现 症 感 染 2007年 庐 山 共 识 H.pylori根 除 适 应 证Hp阳性疾病 必须 支持消化性溃疡 早期胃癌术后 胃MALT淋巴瘤 慢性胃炎伴胃黏膜萎缩、糜烂 慢性胃炎伴消化不良症状 计划长期使用NASID 胃癌家族史 不明原因缺血性贫血 特发性血小板减少性紫癜（ITP) 其他Hp相关性胃病（如淋巴细胞性胃炎、胃增生性息肉、Menetrier病） 个人要求治疗 如 何 治 疗（ H.pylori治 疗 方 案 ）2007年 庐 山 共 识 H.pylori治 疗 方 案 l PPI三联 7d 首选 PPI+M+C/A PPI+C+A/Ml RBC三联l 四联疗法l 含有呋喃唑酮、四环素、喹诺酮的方案 2次 /天7d、 10d、 14d首 次 治 疗 l PPI+铋剂+两种抗菌素 大剂量甲硝唑+四环素 呋喃唑酮 左氧氟沙星、莫西沙星补 救 治 疗 或 再 次 治 疗 l 了解患者既往治疗时用药的依从性,判断治疗失败的原因l 有条件者根据药敏试验结果选择抗生素l 序贯治疗l 喹诺酮类、呋喃唑酮、四环素个 体 化 治 疗 根 除 HP治 疗 的 疗 程 问 题美国胃肠病学会推荐的疗程: 1014天Maastricht -2005推荐方案: 14d10d7d 注 意 ： 疗 程 14天 较 7天 更 为 有 效 （ 根 除 率 增 加 12 ， 95 CI 7%-17%) PPI三 联 治 疗根 除 失 败易 感 性 靶 向 疗 法抗 生 素 敏 感 性 测 试 Tailored therapy个 体 化 治 疗 四 联 疗 法PPI, bid甲 硝 唑 ,500mg,tid四 环 素 ,500mg,tid铋 剂 , tid 7-14d 序 贯 疗 法PPI bid阿 莫 西 林 ,1g bid 5dPPI bid克 拉 霉 素 ,0.5g bid替 硝 唑 , 0.5g bid 5d 补 救 治 疗PPI, Bid+阿 莫 西 林 ,1g,Bid+左 氧 氟 沙 星 ,500mg/d或利 福 布 丁 300mg/d或呋 喃 唑 酮 200-400mg/d 10d 一 线 根 除 治 疗 失 败 后 的 策 略 ： 四 联 疗 法 可 作 为 一 线 治 疗 ！ 为 什 么 ？l HP耐药导致PPI三联疗法的HP根除率随时间变迂而降低l 体内外研究证实铋制剂能明显提高抗生素对HP耐药株的抗菌活性 l 反复治疗失败意味着HP对常用抗生素原发或继发耐药l 与其多次给药不如一次性给予一个有效方案，以免继发耐药 治 疗 小 结l PPI-克拉霉素-阿莫西林或甲硝唑组合仍是基本的一线疗法 （在克拉霉素耐药15%20%或甲硝唑耐药40的地区） l 延长疗程可提高根除率，一般采用1014天为好l 复治病例加用铋剂或序贯治疗l 补救治疗 选用敏感抗生素，合理组合，调整用量及疗程 内 容 24313 H.pylori相 关 胃 十 二 指 肠 疾 病n活 动 性 胃 炎n消 化 性 溃 疡nMALTnE-GC术 后需 要 治 疗 n消 化 不 良 症 状n长 期 NSAIDnGC家 族 史nCAG/IM/DYS防 GC nOthers(缺 铁 贫 /ITP)支 持 治 疗根 除幽 门 螺 杆 菌个性化根除治疗？ HP感 染 与 胃 疾 病l 所有的HP感染者均会发展成胃炎-胃窦为主的胃炎或全胃炎l 15%-20%的HP感染者会发展成消化性溃疡 l HP感染者发生胃癌和MALT淋巴瘤的风险较未感染人群增高了2-6倍世 界 胃 肠 病 学 组 织 (WGO-OMGE)临 床 指 南 -发 展 中 国 家 幽 门 螺 杆 菌 感 染 . 胃 肠 病 学 . 2007;12(1):40-52. HP感 染 治 疗 新 方 法 探 讨l 益生菌(Probiotics)治疗l 依卡倍特钠 （Ecabet sodium） 中药松树提取物，体外杀灭HP，降低HP定植力l 阿司匹林可提高Hp对抗生素的敏感性，且存在剂量依赖性l 牛乳铁蛋白对感染Hp的Wistar大鼠有治疗作用 l 壳聚糖具有抗HP作用l 大蒜l 中医中药 Shibata, K oai:pubmedcentral.gov:162730 Furukawa Digestion 2000;62:116-125 Kusumoto Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2004 （ 30） HP根 除 治 疗 的 效 应l 粘膜炎症的消退l DNA氧化损伤的清除l 细胞更新的正常化 l 低泌酸的改善l 抗氧化剂的增加l 改变基因不稳定状态，癌变预防 治 疗 前 景l 避免HP耐药，寻找新的方法和药物l 严格掌握适应症，根据共识意见规范化治疗。 l 尽量联合用药，避免使用单一抗菌素，提高首次根除率。 治 疗 前 景l 通过基因芯片对HP耐药基因联合检测，基因组时代对HP根除药体现个体化。l 通过基因组学、蛋白质组学和转录组学来选择新治疗靶点的基因产物，以期研发新的有效药物及HP疫苗开发。 治 疗 前 景l 大力发掘中医中药在根除HP中的独特作用，发掘老药，研发新药，寻找有效组方，已成为大家关注热点。 荆 花 胃 康 胶 丸l 荆花胃康胶丸是用现代工艺制剂技术提取天然植物土荆芥和水团花的有效成分精制而成的现代中药，是目前唯一具有杀灭HP作用的中药胃粘膜保护剂。 主要成分：土荆芥、水团花荆 花 胃 康 胶 丸 主 要 成 分 方 源 方 解土 荆 芥 水 团 花为 君 药 藜 科 。 一 年 生 草 本 ， 其 性 辛 温 ， 能 散 寒 、理 气 ， 因 温 能 使 客 于 胃肠 之 寒 邪 除 ， 气 机 得 以通 畅 ， 脾 胃 渐 运 ， 脘 痛则 止 ， 腹 胀 则 除 。 常 绿 灌 木 至 小 乔 木 可 活 血 化 瘀 ， 使 其 气行 瘀 散 ， 气 血 和 畅 则 疼痛 消 失 ； 又 具 止 血 生 肌 、清 热 利 湿 之 力 ， 故 能 促进 溃 疡 愈 合 ， 其 性 微 寒 ，可 缓 土 荆 芥 辛 温 之 烈 ，为 本 方 佐 使 。荆 花胃 康两 药 配 合 共 凑 理 气 散 寒 、 止 痛 、 清 热 化瘀 、 生 肌 之 功 功 能 主 治理 气 散 寒 ， 清 热 化 瘀 。 用 于 寒 热 错 杂 症 、 气 滞 血瘀 所 致 的 胃 脘 胀 闷 、 疼 痛 、 嗳 气 、 返 酸 、 嘈 杂 、口 苦 ； 十 二 指 肠 溃 疡 见 上 述 症 候 者 。 荆 花 胃 康 胶 丸 作 用 机 制 -多 靶 点 粘 膜 保 护胃 粘 膜对 HP的 MIC为 0024 0 048mg ml降 低 胃 酸 胃 蛋 白 酶含 量 增 加 表 皮 生 长 因 子和 表 皮 生 长 因 子 受体 的 含 量改 善 粘 膜 下 微 循 环， 促 进 粘 液 和HCO3-的 分 泌 (谢 振 家 ， 黄 美 星 .荆 花 胃 康 胶 丸 对 实 验 性 胃 溃 疡 及 幽 门 螺 杆 菌 的 抑 制 作 用.中 国 新 药 杂 志 2001年 第 10卷 第 3期 ) 荆花胃康对HP体外敏感试验表明其对HP有强烈抑菌作用，其MIC为00240048mgml，按临床试用剂量折算(80mg次)，胃液含药物浓度远远超过MIC，这是该药用于治疗胃、十二指肠溃疡一种作用机制。 荆 花 胃 康 联 合 PPI三 联 治 疗 Hp相关 性 胃 炎 及 消 化 性 溃 疡 的 全 国 多中 心 、 随 机 、 平 行 对 照 研 究中华医学会北京分会科研项目天津科委创新大品种资金支持 参 加 单 位l 项目负责人 胡伏莲 教授 l 北京大学第一医院 成 虹 高 文l 首都医科大学附属北京中医院 张声生 l 北京军区总医院 盛剑秋 l 北京大学航天中心医院 崔梅花 杨桂彬l 天津中医药大学第一附属医院 杨 强 l 天津医科大学总医院 王邦茂l 南昌大学第一附属医院 吕农华 谢 勇l 陕西西安市中心医院 张玲霞l 河南医科大学二附院 郑鹏远l 安徽医科大学一附院 许建明l 江苏南京市人民医院 张振玉l 哈尔滨解放军211医院 陈治水l 生物芯片上海国家工程研究中心 郜恒骏 研 究 背 景l Hp感染是消化性溃疡和慢性胃炎重要病因 l Hp对抗生素耐药是导致治疗失败的主要原因l 在三联疗法基础上增加铋剂，可提高Hp耐药菌株根除率，但部分患者可能对铋过敏l 国外很多国家禁止使用铋剂 l 中国共识建议可以考虑将中药用于Hp根除治疗 研 究 目 的 l 观察PPI三联联合荆花胃康治疗Hp感染与单用标准三联比较是否能提高Hp根除率。l PPI三联联合荆花胃康治疗Hp感染能否与含铋四联媲美l 应用Hp耐药基因芯片检测技术，检测荆花胃康对Hp耐药菌株的影响 研 究 方 法 l 全国多中心随机平行对照研究 l 研究对象：因上胃肠道疾病而接受胃镜检查且伴有Hp感染的患者l 对治疗后Hp未根除患者应用Hp耐药基因芯片检测技术检测了解Hp菌株对抗生素的耐药情况。 入 选 标 准 l Hp阳性的慢性胃炎及十二指肠溃疡患者l 十二指肠溃疡患者分期：活动期、愈合期、霜斑样溃疡均可l 所有入选者的诊断都必需通过胃镜检查获得。l 快速尿素酶试验或胃镜前后1周内尿素呼气试验阳性者 l 年龄1870岁，男女不限l 既往未接受过正规Hp根除治疗l 签署知情同意书 排 除 标 准 l 治疗前两周用过抗生素、铋剂、H2RA和PPI者l 妊娠或哺乳期妇女l 病人同时存在其它影响本研究评价的严重疾病如严重的肝病、心脏病、肾脏病、恶性肿瘤及酒精中毒疾患l 对本研究所用药物过敏者 l 在用研究药物前3个月内参加过其它药物研究。l 病人不能正确表达自己主诉，如精神病、严重神经官能症，不能合作本试验者 终 止 试 验 标 准 l 病情恶化或出现严重并发症。l 试验期间出现严重副作用，病人无法耐受者。l 治疗期间病人出现其它疾病干扰本观察。l 失访。 l 治疗期间妊娠。 试 验 分 组 l 慢性胃炎l 荆花胃康组（A）：兰索拉唑+阿莫西林+克拉霉素+荆花胃康，疗程7天（d1-d7）；荆花胃康，3粒 Bid，14天（d8-d21）。l 四联对照组（B）：兰索拉唑+阿莫西林+克拉霉素+丽珠得乐，疗程7天（d1-d7）；枸橼酸铋钾，220mg Bid，14天（d8-d21）。 试 验 分 组l 十二指肠溃疡 l 荆花胃康组（A）：兰索拉唑+阿莫西林+克拉霉素+荆花胃康，疗程7天（d1-d7）；荆花胃康，3粒 Bid，14天（d8-d21）。l 四联对照组（B）：兰索拉唑+阿莫西林+克拉霉素+丽珠得乐，疗程7天（d1-d7）；枸橼酸铋钾，220mg Bid，14天（d8-d21）。 l 标准三联组（C）：兰索拉唑+阿莫西林+克拉霉素+荆花胃康模拟剂，疗程7天（d1-d7） 观 察 指 标 l 观察各治疗组Hp根除率。l 评价治疗后1周、3周及疗程结束后4周的症状缓解率。l 观察各治疗组Hp根除失败患者的Hp菌株耐药基因分布情况。 l 评价荆花胃康能否提高Hp耐药菌株的抗菌活性。l 统计各组不良反应的发生率。 Hp感 染 及 根 除 诊 断 方 法 l Hp感染诊断方法：凡内镜下快速尿素酶试验阳牲或胃镜前后1周内呼气试验阳性者可判断为Hp感染。l Hp根除判断方法：患者停药后4周，进行14C-尿素呼气试验，阴性者判断为Hp根除。 不 良 反 应 评 估 l 填写患者CRF表，于治疗前、治疗后7天、治疗后21天、停药后28对患者进行随访，详细记录患者的症状及其改善情况、服药情况、不良反应等信息。 研 究 结 果 十 二 指 肠 球 部 溃 疡 HP根 除 率 分组 入组 根除 未根除 失访 不良反应退出 H P根除率（%）P值 P值LACJ* 98 77 19 2 0 80.2 2=9.98p=0.007 78.6 2=9.93P=0.007LACB* 101 89 10 0 2 89.9 88.1LAC 100 70 27 2 1 72.1 70.0itt LACJ与 LACB， LAC差 异 无 统 计 学 意 义 （ P=0.057, P=0.19） , LACB与 LAC差 异 有 统 计 学 意 义 （ P=0.002）pp LACJ与 LACB， LAC差 异 无 统 计 学 意 义 （ P=0.07, P=0.168） , LACB与 LAC差 异 有 统 计 学 意 义 （ P=0.002）101（ 停 药 ） ， 298（ 失 访 ） ， 100（ 复 诊 ） ， 299（ 服 药 1天 过 敏 ） ， 198（ 失 访 ） ， 297（ 失 访 ）199（ 失 访 ） ， 临 床 症 状 -疼 痛 改 善 情 况 分 析 l 看疼痛改善是去掉治疗前无疼痛的病例后，用前-后看降低的等级之间差异有无统计学意义l 总的差异有统计学意义l 作两两比较，7天与21天，三联+丽珠与三联+荆花之间差异无统计学意义，三联+荆花与三联之间差异有统计学意义。 项 目 三联+丽珠(N=99) 三联+荆花(N=96) 三联(N=97) 统计量 P值疼痛改善（7天）Mean Rank 127.95 142.21 115.16 6.78 0.034观察例数 83 85 84疼痛改善（21天）Mean Rank 129.44 140.62 111.52 8.27 0.016观察例数 82 87 82疼痛改善（49天） Mean Rank 123.88 135.19 115.41 4.08 0.13观察例数 81 86 82 临 床 症 状 -疼 痛 改 善 情 况 分 析 临 床 症 状 -烧 灼 改 善 情 况 分 析 l 看烧灼改善是去掉治疗前无烧灼的病例后，用前-后看降低的等级之间差异有无统计学意义l 总的差异有统计学意义l 作两两比较，21天与49天，三联+丽珠与三联+荆花之间差异无统计学意义，三联+荆花与三联之间差异有统计学意义。 项 目 三联+丽珠(N=99) 三联+荆花(N=96) 三联(N=97) 统计量 P值烧灼改善（7天）Mean Rank 87.71 97.83 90.47 1.46 0.48观察例数 56 57 67烧灼改善（21天）Mean Rank 90.37 105.77 81.87 8.27 0.016观察例数 55 58 70烧灼改善（49天） Mean Rank 88.69 101.74 81.31 6.43 0.04观察例数 53 57 69 临 床 症 状 -烧 灼 改 善 情 况 分 析 临 床 症 状 -反 酸 改 善 情 况 分 析 l 看反酸改善是去掉治疗前无反酸的病例后，用前-后看降低的等级之间差异有无统计学意义l 总的差异有统计学意义l 作两两比较，第7天和21天，三联+丽珠与三联+荆花之间差异无统计学意义，三联+丽珠，三联+荆花与三联之间差异有统计学意义。 项 目 三联+丽珠(N=99) 三联+荆花(N=96) 三联(N=97) 统计量 P值反酸改善（7天）Mean Rank 104.46 95.24 81.75 6.69 0.035观察例数 60 61 65反酸改善（21天）Mean Rank 102.41 99.52 80.63 7.20 0.027观察例数 61 62 64反酸改善（49天） Mean Rank 97.33 88.36 87.53 1.64 0.44观察例数 59 60 62 临 床 症 状 -反 酸 改 善 情 况 分 析 慢 性 胃 炎 Hp根 除 率分组 入组 根除 未根除 失访 不良反应退出 HP根除率（%）PP P值 ITT P值LACJ 130 97 31 1 1 75.6 2=2.61P0.05 73.8 2=1.16P0.05LACB 136 109 21 4 2 83.8 80.1 项 目 三联+丽珠(N=136) 三联+荆花(N=130) 统计量 P值腹胀（0天）Mean Rank 105.96 104.01 0.06 0.81观察例数 106 103腹胀改善（7天）Mean Rank 101.65 100.3 0.45 0.50观察例数 104 101腹胀改善（21天） Mean Rank 99.23 100.82 0.05 0.83观察例数 103 96腹胀改善（49天）Mean Rank 98.51 102.66 0.32 0.57观察例数 104 96 临 床 症 状 -腹 胀 改 善 情 况 分 析 项 目 三联+丽珠(N=136) 三联+荆花(N=130) 统计量 P值嗳气（0天）Mean Rank 103.07 106.99 0.23 0.63观察例数 106 103嗳气改善（7天）Mean Rank 93.38 94.63 0.03 0.86观察例数 94 93嗳气改善（21天） Mean Rank 86.72 95.42 1.56 0.21观察例数 92 89嗳气改善（49天）Mean Rank 86.68 93.36 0.94 0.33观察例数 90 89 临 床 症 状 -嗳 气 改 善 情 况 分 析 项 目 三联+丽珠(N=136) 三联+荆花(N=130) 统计量 P值腹痛（0天）Mean Rank 104.63 105.38 0.009 0.93观察例数 106 103腹痛改善（7天）Mean Rank 92.94 89.16 0.28 0.60观察例数 88 93腹痛改善（21天） Mean Rank 93.08 87.92 0.55 0.46观察例数 90 90腹痛改善（49天）Mean Rank 90.48 87.54 0.18 0.67观察例数 88 89 临 床 症 状 -腹 痛 改 善 情 况 分 析 项 目 三联+丽珠(N=136) 三联+荆花(N=130) 统计量 P值纳差（0天）Mean Rank 105.16 104.83 0.002 0.97观察例数 106 103纳差改善（7天）Mean Rank 62.93 62.04 0.02 0.88观察例数 64 60纳差改善（21天） Mean Rank 58.29 59.75 0.08 0.78观察例数 60 57纳差改善（49天）Mean Rank 58.11 55.88 0.21 0.65观察例数 57 56 临 床 症 状 - 改 善 情 况 分 析 研 究 结 论l 荆花胃康胶丸联合三联疗法治疗胃炎或溃疡患者Hp根除率，与含铋四联疗法无显著差异l 荆花胃康胶丸联合三联疗法治疗十二指肠溃疡患者Hp根除率高于三联疗法l 荆花胃康胶丸联合三联疗法治疗十二指肠溃疡患者，患者腹痛、烧心、反酸症状改善明显高于三联疗法，且腹痛、烧心症状改善高于含铋四联疗法 l 荆花胃康胶丸联合三联疗法治疗慢性胃炎患者，患者腹胀、嗳气症状改善高于含铋四联疗法 荆 花 胃 康 联 合 PPI三 联 治 疗 Hp耐 药 基 因 检 测 结 果 医院 样本数北京大学第一医院 4陕西西安市中心医院 15安徽医科大学一附院 6哈尔滨解放军211医院 6江苏南京市人民医院 4南昌大学第一附属医院 10天津医科大学总医院 10 河南医科大学二附院 6共计 61 芯 片 样 本 量 耐 药 基 因 检 测 结 果 分 析l 南昌大学第一附属医院编号为WN-43样本芯片经测序检测该菌株应为Helicobacter felis l 60例胃黏膜Hp均发生了突变 胃 黏 膜 样 本 Hp耐 药 基 因 检 测 结 果l 在6种抗生素耐药相关基因中，以23S RNA、rdxA、oorD和porD突变率最高l 未见23s A2142G和A2144G突变l Hp对四环素耐药强度跟16s rRNA926-928碱基突变数成正比 检 出 Hp对 四 环 素 发 生 低 水 平 耐 药l 18例Hp有16S rRNA926-928突变，占30l 其中15例为单个碱基改变，2例为双碱基改变，且这2例双碱基改变的Hp样本均为混合菌株，同时存在单碱基改变Hp和双碱基改变Hpl 可能原因： 国内饲料行业中普遍使用四环素 细菌自身发生突变 呋 喃 唑 酮 耐 药 相 关 基 因 突 变 l 根据文献推测呋喃唑酮耐药至少需要oorD和porD这2个基因都发生突变才导致临床上的耐药 l 14株只有单个基因突变，考虑为呋喃唑酮敏感株l 其余菌株均存在oorD和porD基因突变，突变数量不等l 但该结论有待于进一步得到验证 l 呋喃唑酮是饲料常用的添加剂，可能是样本中porD和oorD基因突变的主要原因 研 究 结 论l Hp对抗生素耐药是导致治疗失败的主要原因l 对于曾经应用克拉霉素治疗Hp感染失败患者，除非有药物敏感试验的结果，不应将克拉霉素用于患者的再次根除治疗l 由于食物添加剂或者细菌自发突变，Hp对四环素和呋喃唑酮的耐药情况不容忽视