“耐药标准”—优化T790M突变患者治疗策略.pptx

“耐药标准” 优化T790M突变患者治疗策略 EGFR突变的发现和验证开启了晚期NSCLC精准治疗的时代 EGFR突变吉非替尼缓解者 8/9吉非替尼未缓解者 0/71.Lynch TJ, et al. N Engl J Med. 2004 May 20;350(21):2129-39. 2.Paez JG, et al. Science. 2004 Jun 4;304(5676):1497-500. 十一项随机对照研究奠定了一EGFR-TKI在EGFR敏感突变患者中的一线治疗地位研究 分组 N (EGFR m+) ORR (%) ORR P值 中位PFS(月) PFS P值IPASS 吉非替尼卡铂/紫杉醇 261 71.247.3 0.001 9.56.3 0.001First-SIGNAL 吉非替尼顺铂/吉西他滨 42 84.637.5 0.002 8.06.3 0.086W3405 吉非替尼顺铂/多西他赛 172 62.132.2 0.0001 9.26.3 0.0001NEJ002 吉非替尼卡铂/紫杉醇 230 73.730.7 0.001 10.85.4 0.001 OPTIMAL 厄洛替尼卡铂/吉西他滨 165 8336 0.0001 13.14.6 0.0001EURTAC 厄洛替尼含铂两药 174 6418 0.0001 9.75.2 0.0001LUX-Lung 3 阿法替尼顺铂/培美曲塞 345 69.144.3 0.001 11.16.9 0.0004LUX-Lung 6 阿法替尼顺铂/吉西他滨 364 66.923.0 0.0001 11.05.6 0.0001ENSURE 厄洛替尼顺铂/吉西他滨 217 62.733.6 0.0001 11.05.5 0.0001CONVINCE 埃克替尼培美曲塞/顺铂 285 64.833.8 0.001 11.27.9 0.006Patil 2017 吉非替尼培美曲塞/卡铂 290 63.545.3 0.003 8.45.6 0.001 1. Lee DH. Pharmacol Ther. 2017 Jun;174:1-21. 2. Shi YK, et al. 2016 ASCO Abstract 9041.3. Shi YK, et al. Ann Oncol. 2017 Oct 1;28(10):2443-2450. 4. Patil VM, et al. ESMO Open. 2017 Apr 27;2(1):e000168. 任何一代/二代EGFR TKI治疗后，疾病进展必然发生 11 19.7 13.110.89.28.4 9.50 2 4 6 8 10 12 14LUX-Lung 6LUX-Lung 3EURTACOPTIMALNEJ002WJTOG3405First-SIGNALIPASS各研究中PFS 时间 PFS(月) 获得性耐药第一/二代EGFR-TKI III期研究结果：无疾病进展生存(PFS)为 8-14 个月Langer CJ. J Clin Oncol. 2013 Sep 20;31(27):3303-6 总体人群0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 440.00.20.40.60.81.0OS(%) 吉非替尼+CT(N=133)安慰剂+CT(N=132) 时间 (月) T790M 突变状态和总生存1.00.90.80.70.60.50.40.20.30.10.0生存率 随机后时间 (月)G T790M阳性P T790M阳性G T790M阴性P T790M阴性0 2 4 6 8 1012 444240141618 2022242628 3032343638 Soria JC, et al. 2016 ESMO Abstract 1201O. IMPRESS研究：影像学进展时EGFR T790M阳性患者继续使用一代TKI会影响患者生存 最终OS(66%的成熟度) 吉非替尼+CT(N=133) 安慰剂+CT(N=132)中位OS,月 13.4 19.5事件,n(%) 94(71) 82(62)HRa (95% Cl)=1.44(1.07,1.94);P=0.016 中位OS，月 吉非替尼 + CT 安慰剂 +CT T790M突变阳性 10.8 14.1HRa (95% CI) = 1.49 (1.02, 2.21)T790M突变阴性 21.4 22.5HRa (95% CI) = 1.15 (0.68, 1.94) 目录CONTENTS T790M是TKI耐药的主要作用机制奥希替尼T790M耐药治疗新标准T790M检测标本及平台的选择第三代TKI未来研究展望1 234 1.Camidge DR, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2014 Aug;11(8):473-81. 2.Zhou C, Yao LD. J Thorac Oncol. 2016 Feb;11(2):174-86. EGFR-TKI 的获得性耐药作用机制EGFR TKI活化的EGFR突变 药物A 药物BEGFR-TKI耐药 EGFR TKI与药物A耐药EGFR-TKI耐药 EGFR TKI与药物B耐药肿瘤细胞克隆异质性在药物治疗中的演变EGFR靶点变异60%旁路通路 20%没有发现获得性耐药机制1520% 转化医学揭秘EGFR TKI主要耐药机制T790M 2005年发表于新英格兰的一例吉非替尼耐药患者再活检标本 DNA测序与结构模拟 显示EGFR第790个“门卫”氨基酸由苏 氨酸(T)替换为甲硫氨 酸(M)，导致侧链空 间结构增大，出现位 阻现象,阻碍了EGFRTKI与EGFR的结合Kobayashi S, et al. N Engl J Med. 2005 Feb 24;352(8):786-92. 转化医学揭秘EGFR TKI主要耐药机制：T790M 厄洛替尼和吉非替尼均为可逆EGFR TKI，与ATP竞争性结合EGFR激酶ATP结合位点 T790M突变导致EGFR与ATP亲和力的增加显著降低了这些EGFR TKI的作用 EGFR敏感突变L858R:在细胞内ATP浓度(约1mM)，EGFR-TKI仍保持了对EGFR的显著抑制作用 L858R伴有T790M突变:在细胞内ATP浓度(约1mM)下，EGFR-TKI与EGFR 的结合显著降低Fractional velocity* 1.11.00.90.80.70.60.50.40.30.20.100.10.5 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 Fractional velocity* 1.11.00.90.80.70.60.50.40.30.20.100.1 0.5 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5L858R/T790M0.01 mM ATP1.00 mM ATPYun CH, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 Feb 12;105(6):2070-5. *反应速率的生化指标 Gefitinib M Gefitinib ML858R0.01 mM ATP1.00 mM ATP 三代EGFR-TKI的研发：克服耐药的探索，曾经是 群雄逐鹿 Choo JR, et al. Target Oncol. 2018 Feb 8. doi: 10.1007/s11523-018-0554-5. 奥希替尼：精雕细琢造就优越分子特性1. 分子结构2. 体外IC50 3. 动物模型抗肿瘤活性4. 初步临床疗效 超过200倍Ward RA, et al. J Med Chem. 2013 Sep 12;56(17):7025-48. 目录CONTENTS T790M是TKI耐药的主要作用机制奥希替尼T790M耐药治疗新标准T790M检测标本及平台的选择第三代TKI未来研究展望1 234 从AURA到FLAURA：奥希替尼引领T790M阳性人群的研究不断取得突破研究 期 设计AURA(NCT01802632)1 I/II 奥希替尼20-240 mg QD单臂剂量递增与扩大研究AURA2(NCT02094261)2 II 评估奥希替尼治疗T790M+晚期NSCLC患者的疗效与耐受性AURA3(NCT02151981) 3 III 比较奥希替尼80mg QD与含铂两药化疗治疗一线EGFR-TKI进展后T790M+的晚期NSCLC患者FLAURA(NCT02296125)4 III 比较奥希替尼80mg QD与标准EGFR-TKI治疗初治EGFR突变晚期NSCLC患者三代EGFR-TKI Rociletinib和Olmutinib不再开展临床研发项目 1. Janne PA, et al. N Engl J Med. 2015 Apr 30;372(18):1689-99. 2. Goss G, et al. Lancet Oncol. 2016 Dec;17(12):1643-1652. 3. Mok TS, et al. N Engl J Med. 2017 Feb 16;376(7):629-640. 4. Ramalingam SS, et al. 2017 ESMO Abstract LBA2. AURA I期扩展队列：奥希替尼对于T790M阳性NSCLC患者，ORR及DCR更优在T790M阳性组缓解率 20mg 40mg 80mg 160mg 240mg 总体N(157) 10 32 61 41 13 157ORR(95%CI) 50%(16, 81) 59%(41, 76) 66%(52, 77) 51%(35, 67) 54%(25,81) 59%(51, 66) DCR(CR+PR+SD)在T790M阴性患者中占64%(44/69；95%CI 51，75)20mg 40mg 80mg 160mg 总体N(69) 3 17 29 20 69ORR(95%CI) 67%(9, 99) 12%(2, 36) 21%(8, 40) 30%(12, 54) 23%(14, 35)在T790M阴性组缓解率DCR(CR+PR+SD)在T790M阳性患者中占90%(141/157；95%CI 84，94)在I期研究各个剂量组，对T790M突变阳性及阴性均显示疗效，奥希替尼80mg剂量组ORR分别为66%、21% Jnne PA, et al. N Engl J Med. 2015 Apr 30;372(18):1689-99. AURA2：奥希替尼80mg在T790M+患者中疗效显著 独立审查表明：ORR为70%；DCR为91% 对于整体人群：中位PFS为9.9个月Goss G, et al. Lancet Oncol. 2016 Dec;17(12):1643-1652. 基于AURA中的两项II期研究数据，奥希替尼先后获美国FDA及EMA批准上市 2015年11月美国FDA批准奥希替尼上市，适应症为：EGFR TKI治疗进展后的 EGFR T790M突变阳性的转移性NSCLC 同时批准的伴随诊断为：Cobas组织检测 2016年2月欧盟EMA批准奥希替尼上市，适应症为：局部晚期或转移EGFR T790M突变阳性的NSCLC 同时批准的伴随诊断包括组织和血液检测 AURA3：确立奥希替尼二线治疗T790M突变患者的新标准同步发表 1.Papadimitrakopoulou VA, et al. IASLC 2016. Abstract 4452. 2.Mok TS, et al. N Engl J Med. 2017 Feb 16;376(7):629-640. AURA 3：首次对比奥希替尼和铂类双药化疗治疗入组标准18岁(日本20岁)局部进展或转移性NSCLC一线EGFR-TKI治疗后进展进展后组织活检并中心确认T790M突变(采用cobas EGFR突变检测)WHO评分0或1进展后没有接受其他治疗一线EGFR-TKI治疗前6个月内没有接受辅助或新辅助化疗允许稳定的无症状脑转移 R2:1 奥希替尼(n=279)80mgpo.QD铂类-培美曲塞(n=140)培美曲塞500mg/m2+卡铂AUC 5或 顺铂75mg/m2q3w最多6个周期可选培美曲塞维持治疗 主要终点 PFS(研究者评估RECISTv1.1) 次要终点 OS ORR DOR DCR 肿瘤缩小 独立评估委员会(BICR)评估PFS 安全和毒性选择交叉补充：允许化疗组在BICR确诊进展后揭盲到奥希替尼组接受治疗根据种族：亚洲、非亚洲随机分层每6周用RECIST v1.1评估直到进展当统计学显著性界值设为双侧5%，总计出现221例进展或死亡事件时，80%的效力，HR 0.67 Mok TS, et al. N Engl J Med. 2017 Feb 16;376(7):629-640. 一线EGFR-TKI耐药后伴EGFR-T790M阳性的III期临床研究 AURA 3：奥希替尼显著延长T790M突变NSCLC患者PFS 奥希替尼显著延长无疾病进展生存时间：化疗的2倍 奥希替尼显著降低疾病进展风险达：70%中位PFS(BICR独立中心评估) Mok TS, et al. N Engl J Med. 2017 Feb 16;376(7):629-640. AURA3 亚组分析：奥希替尼显著降低所有亚组人群疾病进展风险均超过50% 所有预设亚组：奥希替尼显著降低疾病进展风险获益一致 所有预设亚组：奥希替尼显著降低疾病进展风险超过50%中位PFS(亚组分析)种族 性别筛选期年龄EGFR-TKI敏感性突变状态既往EGFR-TKI使用时长是否有中枢转移吸烟史 亚裔(n=274)非亚裔(n=145)男(n=150)女(n=269)65(n=242)65(n=177)19外显子删失(n=279)L858R(n=128)6(n=24)6(n=395)是(n=144)否(n=275)是(n=136)否(n=283) 0.32(0.24-0.44)0.48(0.32-0.75)0.43(0.28-0.65)0.34(0.25-0.47)0.32(0.28-0.54)0.48(0.23-0.50)0.34(0.24-0.46)0.46(0.30-0.71)NC#0.39(0.30-0.51)0.32(0.21-0.49)0.40(0.29-0.55)0.40(0.27-0.62)0.36(0.26-0.49)亚组 HR(95% CI) 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.7 0.9 1.0支持奥希替尼* 圆的大小与事件的数目成比例# NC：当亚组的n20时，无法进行分析Mok TS, et al. N Engl J Med. 2017 Feb 16;376(7):629-640. 奥希替尼(n=279) 铂类/培美曲塞(n=136)任何级别(%) 3级(%) 任何级别(%) 3级(%)腹泻 41 1 11 1皮疹 34 1 6 0皮肤干燥 23 0 4 0甲沟炎 22 0 1 0食欲降低 18 1 36 3咳嗽 16 0 14 0恶心 16 1 49 4疲劳 16 1 28 1 口腔炎 15 0 15 1便秘 14 0 35 0瘙痒 13 0 4 0呕吐 11 1 20 2背痛 10 1 9 1血小板降低 10 1 20 7 奥希替尼(n=279) 铂类/培美曲塞(n=136)任何级别(%) 3级(%) 任何级别(%) 3级(%)腹泻 41 1 11 1皮疹 34 1 6 0皮肤干燥 23 0 4 0甲沟炎 22 0 1 0食欲降低 18 1 36 3咳嗽 16 0 14 0恶心 16 1 49 4疲劳 16 1 28 1 口腔炎 15 0 15 1便秘 14 0 35 0瘙痒 13 0 4 0呕吐 11 1 20 2背痛 10 1 9 1血小板降低 10 1 20 7Mok T, et al. 2017 ASCO Abstract 9005. AURA 3研究：3级以上不良反应各项发生率均低于 1%奥希替尼是一代EGFR-TKI治疗进展后，T790M阳性的晚期NSCLC患者的新选择 奥希替尼 80 mg (n=75)化疗 (n=41)中位 PFS, 月 n PFS HR (95% CI)奥希替尼组 80 mg 75 11.7 0.32(0.15, 0.69); p=0.004化疗组 41 5.6 *仅删失的患者; #仅包括最后一次评估19周内出现的进展事件; 由Kaplan-Meier technique估计. HR, hazard ratio 治疗 是否曾接受脑部放疗 最佳客观缓解软脑膜RANO-LM 评分 CNS RECIST v1.1 系统性RECIST v1.1奥希替尼80 mg 否 CR CR PR否 CR PR PR否 PR SD SD否 PR SD SD否 SD SD PR是 SD SD SD是 SD SD SD Mok T, et al. 2017 ASCO Abstract 9005. AURA3 CNS：奥希替尼是CNS转移患者的新希望 用药时间(月)PFS(%) 基线伴有软脑膜转移患者的CNS疗效 奥希替尼组的CNS进展累积发病率更低 奥希替尼在伴有软脑膜转移的患者中观察到令人鼓舞的疗效AURA3 CNS全分析集的CNS PFS 18100 0 3 6 9 12 15204060800 AURA系列研究引领耐药精准治疗 1. Janne PA, et al. N Engl J Med. 2015 Apr 30;372(18):1689-99. 2. Yang JC, et al. J Clin Oncol. 2017 Apr 20;35(12):1288-1296. 3. Goss G, et al. Lancet Oncol. 2016 Dec;17(12):1643-1652. 4. Mok TS, et al. N Engl J Med. 2017 Feb 16;376(7):629-640. 5. Mok TS, et al. 2017 ASCO Abstract 9005. AURA剂量扩大研究 AURA扩展研究 AURA2 AURA3 AURA3 (CNS转移)I期1N=138ORR: 61%PFS: 9.6m II期2N=201ORR: 62%PFS: 12.3m II期 3N=210ORR: 70%PFS: 9.9m III期4N=279ORR: 71%PFS: 10.1m III期5N=93ORR: 70%PFS: 8.5m AURA3研究奠定了奥希替尼对于T790M突变NSCLC患者治疗“新高度 新标杆”AURA3 是第一个随机的、三期、对比三代EGFR-TKI (奥希替尼) vs 含铂双药治疗EGFR T790M-阳性 NSCLC的研究1奥希替尼对比铂-培美曲塞方案得到优效性结果，统计学显著性差异: PFS HR 0.30 (95% CI 0.23, 0.41) p0.0011研究者评估中位PFS: 10.1 vs 4.4 月 (BICR: 11.0 vs 4.2 月)ORR: 71% vs 31%, 优势比5.39 (95% CI 3.47, 8.48); p0.001 对于伴随或不伴随CNS 转移的患者均显示出了明显获益 1与铂-培美曲塞方案相比，奥希替尼的3级不良事件发生率更低1对于一线EGFR-TKI治疗后进展的T790M阳性的NSCLC患者，奥希替尼是新的标准治疗方案1.Papadimitrakopoulou VA, et al. IASLC 2016. Abstract 4452. 2.Wu YL, et al. IASLC 2016. Abstract ID 4733. 3.Mok TS, et al. N Engl J Med. 2017 Feb 16;376(7):629-640. NCCN指南推荐：奥希替尼作为EGFR-T790M耐药突变的进展患者标准治疗药物奥希替尼治疗EGFR-TKI治疗后T790M耐药的晚期NSCLC国外 NCCN指南 1 ASCO指南2 ESMO指南3国内 中国晚期原发性肺癌诊治专家共识4 CSCO指南5 1. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines) Non-Small Cell Lung Cancer. Version 3. 2018. 2. Hanna N, et al. J Clin Oncol. 2017 Oct 20;35(30):3484-3515. 3. Novello S, et al. Ann Oncol 2016; 27(Suppl 5):v1-v27. 4. 石远凯等. 中国肺癌杂志 2016; 19(1):1-15. 5. 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会(CSCO)原发性肺癌诊疗指南 2017.V1. NCCN指南对奥希替尼的推荐历程2016 V1未得到推荐 2016 V2得到推荐 (2A类)2017 V5推荐级别改为1类 NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines) Non-Small Cell Lung Cancer. Version 1/2. 2016; 5/9. 2017. 2017 V9推荐作为一线治疗(2A类) 2017 ASCO IV期NSCLC全身治疗指南推荐 Hanna N, et al. J Clin Oncol. 2017 Oct 20;35(30):3484-3515. 奥希替尼用于EGFR-TKI治疗后T790M突变患者的二线治疗 2016 ESMO 转移性NSCLC诊疗指南推荐 Novello S, et al. Ann Oncol 2016; 27(Suppl 5):v1-v27. 奥希替尼用于EGFR-TKI治疗后T790M突变患者的二线治疗 2016中国晚期原发性肺癌诊治专家共识已对奥希替尼用于T790M耐药突变患者进行了建议 石远凯等. 中国肺癌杂志 2016; 19(1):1-15. 2017CSCO指南推荐奥希替尼用于T790M突变阳性患者2016 V1未得到推荐 2017 V1推荐奥希替尼 (1类证据；基本策略) 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会(CSCO)原发性肺癌诊疗指南 2016.V1 27(6):1165-70. FDA/EMA/CFDA Website 上市一年帮助超过4500名患者延长生存，改善生活质量 目录CONTENTS T790M是TKI耐药的主要作用机制奥希替尼T790M耐药治疗新标准T790M检测标本及平台的选择第三代TKI未来研究展望1 234 组织活检 (肿瘤蜡片)检测结果可靠 细胞学标本(恶性胸水)样本品质和肿瘤细胞含量与组织样本接近 血液标本(ctDNA)组织和胸水都取不到的患者，可使用血液样本可用于EGFR T790M突变检测的标本 1.Camidge DR, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2014 Aug;11(8):473-81. 2.Zhou C, Yao LD. J Thorac Oncol. 2016 Feb;11(2):174-86. 奥希替尼对组织和血液中均测到EGFR-T790M突变的患者获益一致奥希替尼显著延长无疾病进展生存时间约为化疗的2倍Mok TS, et al. N Engl J Med. 2017 Feb 16;376(7):629-640. AURA3：血液检测T790M突变状态也可用于指导临床 Cheng Ying, et al. Presented at 2017 CSCO. 中国晚期NSCLC EGFR TKI耐药后T790M突变率 ASTRIS中国中心实验室的数据分析，共79家研究中心参与，覆盖32座城市ASTRIS中国中心实验室共收到有效标本2693例 2693例标本中血液标本：1427例(53%)，组织标本：1266例(47%) 393 (27.5%)1034 (72.5%) 795(62.8%)471 (37.2%)血液检测 组织检测T790M阴性 T790M阳性Cobas血液T790M检测阳性率27.5%Cobas组织T790M检测阳性率62.8%Cobas组织T790M检测是FDA批准的标准诊断方法 Zhang, et al. 2017 WCLC, abs:JCES 01.25. ADELOS研究：利用4种ctDNA检测平台对中国晚期NSCLC患者进行EGFR T790M突变检测第一次采血 收集 第N次血液收集 进展Osimertinib 80 mg/天 口服收集组织样本并进行NGS检测(n=56) 收集组织或细胞学样本(NGS)T790M +(n=181)T790M -(n=75)cobas Super-ARMSDigital PCR(3DPCR) 收集组织样本并进行cobas检测(n=22)2次 3次 4次 5次 6次 晚期/转移性NSCLC 既往EGFR-TKI治疗进展8家医院N=256 NGS Zhang, et al. 2017 WCLC, abs:JCES 01.25. ADELOS研究：以cobas血浆或组织检测作为参照，不同平台血浆T790M敏感性，特异性和一致性与cobas血浆检测对比：另三种平台的敏感性都更高；NGS被证实为敏感性最高Super-ARMS PCR血浆T790M检测的一致性和特异性最高ddPCR被证实敏感性，特异性和一致性较低 以Cobas血浆检测作参照，血浆T790M基因型的敏感性/特异性/一致性 N=254 以Cobas血浆检测作参照，血浆T790M基因型的敏感性/特异性/一致性与组织(用NGS或cobas)对比：NGS显示出最高的敏感性和一致性，cobas 显示出最高的特异性 N=73以组织作参照，血浆T790M基因型的敏感性/特异性/一致性 对于血液T790M检测，推荐使用敏感性/特异性更高的检测平台，例如Super ARMS法或NGS法 目录CONTENTS T790M是TKI耐药的主要作用机制奥希替尼T790M耐药治疗新标准T790M检测标本及平台的选择第三代TKI未来研究展望1 234 FLAURA研究为EGFR突变一线患者带来新的治疗选择2015年4月30日AURA研究 2016年12月6日AURA3研究 2017年11月18日FLAURA研究I期临床研究 首次显示奥希替尼在EGFR TKI耐药后T790M阳性突变患者中卓越临床疗效与安全性 III期临床研究确证奥希替尼在EGFR TKI耐药后T790M阳性突变患者中较标准化疗为患者带来显著获益 III期临床研究确证奥希替尼在初治EGFRm患者中较既往标准治疗一代EGFRTKI为患者带来显著获益EGFR TKI耐药后T790M突变 EGFR TKI耐药后T790M突变 EGFR突变一线1.Janne PA, et al. N Engl J Med. 2015 Apr 30;372(18):1689-99. 2.Mok TS, et al. N Engl J Med. 2017 Feb 16;376(7):629-640. 3.Soria JC, et al. N Engl J Med. 2018 Jan 11;378(2):113-125. 三代EGFR-TKI在EGFR通路的耐药机制1.EGFR基因三重突变 2.EGFR扩增 3.T790M消失 Minari R, et al. Transl Lung Cancer Res. 2016 Dec;5(6):695-708. 奥希替尼耐药机制 EGF binding EGF binding TM Tyrosine kinase domain AutophosphorylationEGFRExons 2 5 7 13 16 18 24Exon 18 Exon 19 Exon 20 Exon 2118-21delE709_T710insDG719SG724SL707F Deletion Missense,eg.A750PA755PS752FL747S InsertionMissense,eg.T790MD770NC797S/GS768I/N L858RL833F/VL861QV834LA871T- EGFR突变，比如19del或L858R点突变，通常增加受体的激酶活性，导致下游促生存信号通路高活性。这些突变对吉非替尼为代表的一代TKI敏感 - T790M(20外显子，紫色高亮)是一代TKI主要耐药机制，但是对奥希替尼敏感- C797S/G，是一种导致奥希替尼耐药的继发EGFR突变EGFR突变和TKI耐药Ou X, et al. 2017 ASCO Abstract 2572. EGFR C797S/G突变被认为是奥希替尼的主要耐药 机制之一 6% 10% 82% EGFR C797S发生在不可逆(二，三代)EGFR TKIs的共价结合位点，并且与这些药物的耐药性相关； C797S和T790M的相对配置构型具有重要的治疗意义，C797S / T790M反式的患者对奥希替尼/吉非替尼的反应已经有过报道； 约10的患者具有C797S/T790M的反式，这可以对第一和第三代EGFR TKIs的组合作出反应针对EGFR C797S/G突变，可考虑换成一代TKI或联合一代TKI 1.Niederst MJ, et al. Clin Cancer Res. 2015 Sep 1;21(17):3924-33.2.Genomic landscape of EGFR C797S in lung cancer ctDNA, Presented by Zofia Piotrowska,2017 WCLC. 背景：C797S是奥希替尼耐药的机制之一，但目前对“C797S/T790M/EGFR激活突变”三重突变无有效药物靶点 目的：这篇文章研究了Brigatinib对三重突变的体内外抑制效果 结果：计算机模拟发现，Brigatinib可以作用于EGFR三重突变的ATP结合口袋 结论：Brigatinib联合抗EGFR抗体西妥昔单抗，对克服三重突变耐药有显著的效果EGFR基因三重突变治疗探索Brigatinib适合三重突变EGFR的ATP结合口袋，对EGFR C797S/T790M/del19细胞有较强抑制作用 Brigatinib的IC50值为55.5nM，对EGFR-C797S/T790M/del19 三重突变细胞系的体外抑制明显 表达EGFR-C797S/T790M/del19 三重突变的Ba/F3细胞，使用Brigatinib、AP26113类似物、AZD3463和奥希替尼处理，西妥昔单抗结果发现，Brigatinib联合西妥昔单抗，对细胞存活的抑制最明显Uchibori K, et al. Nat Commun. 2017 Mar 13;8:14768. Brigatinib联合西妥昔单抗协同抑制EGFR-C797S / T790M / del19细胞的生长 有研究提示MET扩增是奥希替尼的主要耐药机制之一 Piotrowska Z, et al. 2017 ASCO Abstract 9020. 对在Massachusetts 综合医院接受奥希替尼治疗并获得耐药的23例患者进行分析 对肿瘤标本进行NGS分析，并采用FISH法对MET和EGFR扩增进行分析 对血ctDNA标本进行NGS分析奥希替尼耐药机制分析 3例奥希替尼治疗后MET扩增患者联合使用EGFR TKI和MET TKI治疗；联合治疗全部(3/3)获得RECIST 部分应答。 研究提示：组织或血液中发现MET扩增是最常见的耐药机制，在30%的患者中可以见到 图.MET扩增患者对奥希替尼/savolitinib治疗应答研究提示：奥希替尼联合MET抑制剂治疗对MET扩增的患者有效MET amp(7)29%T790M/C797S(5)21%T790M缺失(未知AR)(6)25%T790M 缺失(EGFR amp)(1)4%SCLC转化(1)4% 其他(4)17%图2. 耐药时的发现分布 在MET扩增的EGFR-TKI耐药患者中Savolitinib联合EGFR-TKIs初步证实疗效 1. Presented by Professor Myung-Ju Ahn 2017 WCLC; 2. Presented by Professor Jin-Ji Yang 2017 WCLC 在既往EGFR-TKI治疗失败，MET扩增患者中表现出令人满意的抗肿瘤活性，不良反应可接受，不论T790M突变状态或之前是否接受过三代EGFR-TKI治疗 Savolitinib+吉非替尼2 savolitinib+奥希替尼1Savolitinib联合EGFR-TKIs还需要更多的研究来证实使这种组合可以为患者提供新的治疗机会在EGFR-TKI治疗失败的T790M-/MET扩增的NSCLC患者中观察到较大的活性，不良反应可接受 背景：奥希替尼的分子学耐药机制目前尚不明确，对奥希替尼治疗后进展患者的监测和管理仍然是重要的临床挑战方法：1例EGFR-TKI接受特罗凯后出现T790M的患者，接受奥希替尼治疗后进展，使用ddPCR法进行连续液体活检发现：奥希替尼耐药时，发现EGFR-C797S的耐药突变，同时合并EGFR-exon19外显子缺失突变的拷贝数扩增结论：药机制不仅限于EGFR的突变状态，同时EGFR的拷贝数扩增也可以解释耐药的机制Knebel FH, et al. Lung Cancer. 2017 Jun;108:238-241. EGFR扩增是奥希替尼治疗NSCLC耐药的新机制 *折线图横轴为时间点，纵轴为EGFR拷贝数 背景：奥希替尼的分子学耐药机制目前尚不明确，对奥希替尼治疗后进展患者的监测和管理仍然是重要的临床挑战方法：1例EGFR-TKI接受特罗凯后出现T790M的患者，接受奥希替尼治疗后进展，使用ddPCR法进行连续液体活检发现：奥希替尼耐药时，发现EGFR-C797S的耐药突变，同时合并EGFR-exon19外显子缺失突变的拷贝数扩增结论：药机制不仅限于EGFR的突变状态，同时EGFR的拷贝数扩增也可以解释耐药的机制Knebel FH, et al. Lung Cancer. 2017 Jun;108:238-241. EGFR扩增是奥希替尼治疗NSCLC耐药的新机制 *折线图横轴为时间点，纵轴为EGFR拷贝数 组织 T790M保留(n=11) C797S(n=7)PIK3CA突变(n=1)790M丢失(n=22) SCLC组织转化(n=5)*MET扩增(n=3)BRAF V600E(n=1)PI3CA突变(n=2)*KRAS Q61K(n=1)CCDC6-RET融合(n=1)FGFR3-TACC融合(n=1)NGS探索耐药机制n=33通过组织NGS发现的奥希替尼耐药机制 T790M 缺失耐药通常出现在奥希替尼用药早期 Oxnard G, et al. 2017 WCLC 2017 ORAL OA.09. EGFR T790M丢失与奥希替尼早期耐药相关 验证队列：最初157例来自AURA研究的可用血浆样本，110例在奥希替尼耐药时可检测驱动基因T790M+/C797S+T790M丢失T790M+/C797S- 0 6 12 18 24 300255075100 TTF (months)Percent without treatment failure T790M lossMedian: 5.5T790M+/C797S-Median: 12.6T790M+/C797S+Median: 12.4N = 110 5.5 to 13010203040 TTF (months)Number of patients T790MlossT790M+/C797S-N = 38 N = 36 N = 36 T790M+/C797S+T790M丢失与早期耐药相关 T790M丢失越多，TTF越短血液ddPCR验证耐药机制n=110 “奥希替尼+”联合治疗是重要的潜在抗耐药策略 多种联合已进入临床试验阶段 Sullivan I, Planchard D. Front Med (Lausanne). 2017 Jan 18;3:76. 奥希替尼将继续EGFR突变NSCLC全程精准的探索之旅优化治疗策略(联合治疗) 3扩大适应症(一线、辅助、新辅助)真实世界的研究筛选病人监测疗效(液体标本检测)1特殊人群的疗效(脑转移) 5针对三代TKI耐药(探索机制、研发药物)42 总结 精准医疗时代的到来，精准靶向治疗越来越重要；一代和二代EGFR-TKI都不可避免的会产生耐药，约2/3的患者耐药原因为T790M突变 奥希替尼选择性作用于EGFR敏感突变和耐药T790M突变，是首个获得批准上市用于临床的三代EGFR-TKI AURA系列研究奠定奥希替尼用于T790M突变NSCLC患者的标准治疗地位，尤其对于CNS转移患者，得到全球指南的一致推荐 奥希替尼未来的传奇还将继续，成为EGFR突变一线新标准治疗？是否可用于早期EGFR突变患者的辅助治疗？如何克服进一步耐药后，以及一系列的问题值得进一步地研究与探索 THANKS谢 谢 聆 听