氯霉素的生产工艺

第 14章 氯 霉 素 的 生 产 工 艺 内 容1 概 述2 合 成 路 线 及 其 选 择3 氯 霉 素 及 其 中 间 体 的 生 产 工 艺 原 理 及 其 过 程4 综 合 利 用 与 三 废 处 理 第 一 节 概 述氯 霉 素 氯 霉 素 是 广 谱 抗 菌 素 ， 主 要 用 于 伤 寒 杆 菌 、 痢 疾杆 菌 、 脑 膜 炎 球 菌 、 肺 炎 球 菌 等 感 染 。 对 多 种 厌氧 菌 感 染 有 效 ， 也 可 用 于 立 克 次 体 感 染 。近 年 来 ， 由 于 氯 霉 素 本 身 的 毒 副 作 用 以 及 其 他 抗 生素 迅 速 发 展 的 影 响 ， 使 氯 霉 素 的 临 床 应 用 受 到 一 定的 限 制 。 但 是 ， 其 疗 效 确 切 ， 尤 其 对 伤 寒 等 疾 病 仍是 目 前 临 床 首 选 药 物 ， 依 然 是 一 个 不 可 替 代 的 抗 生素 品 种 。 a bc d H OHCH 2OHH NHCOCHCl2 NO2 HO HCH2OHCHCl2CONH H NO2 H OHCH2OHCHCl2CONH H NO2 HO HCH2OHH NHCOCHCl2 NO2 12 1R,2R 1S,2S 1S,2R 1R,2S NO2 C COHH HNHCOCHCl 2 CH2OH* 氯 霉 素 于 1947年 从 委 内 瑞 拉 链 霉 菌(Streptomyces venezuelae)培 养 液 中 获 得 , 目 前用 合 成 的 方 法 得 到 . 中 国 科 学 家 沈 家 祥 和 邢 其 毅 为 氯 霉 素 的 工业 化 生 产 做 出 了 重 要 贡 献 第 二 节 合 成 路 线 及 其 选 择合 成 分 析 ： 一 、 以 具 有 苯 甲 基 结 构 的 化 合 物 为 原 料 的 合 成 路 线路 线 1： 以 对 硝 基 苯 甲 醛 与 甘 氨 酸 为 起 始 原 料 的 合 成 路 线 。 （ 一 ） 以 对 硝 基 苯 甲 醛 为 起 始 原 料 的 合 成 路 线 路 线 评 价 ：优 点 ： 合 成 步 骤 少 ， 所 需 物 料 品 种 与 设 备 少 。缺 点 ： 缩 合 时 消 耗 过 量 的 对 硝 基 苯 甲 醛 ， 若 减 少 用 量 ， 则 得 到 的 产 物 全 是 不 需要 的 赤 型 对 映 体 ， 另 外 ， 还 需 要 解 决 还 原 剂 钙 硼 氢 等 原 料 的 来 源 问 题 。 路 线 2： 以 对 硝 基 肉 桂 醇 的 合 成 路 线评 价 ： 本 路 线 使 用 符 合 立 体 构 型要 求 的 反 式 对 硝 基 肉 桂 醇 为 中 间 体 合 成 步 骤 不 多 ， 各 步 收 率 不 低是 一 条 有 发 展 前 途 的 合 成 路 线 。 （ 二 ） 以 苯 甲 醛 为 起 始 原 料 的 合 成 路 线 评 价 ： 最 后 引 入 硝 基 ， 需 要 在 低 温 下进 行 ， 需 要 制 冷 设 备 ， 这 是 其 缺 点 。 二 、 以 具 有 苯 乙 基 结 构 的 化 合 物 为 原 料 的 合 成 路 线（ 一 ） 以 乙 苯 为 原 料 的 合 成 路 线1 . 以 乙 苯 为 起 始 原 料 经 对 硝 基 苯 乙 酮 的 合 成 路 线 评 价 ： 起 始 原 料 价 廉 易得 ， 各 步 反 应 收 率 较 高 ，技 术 条 件 要 求 不 高 。缺 点 ： 合 成 步 骤 较 多 ，产 生 大 量 的 中 间 体 及 副产 物 。 2 、 以 乙 苯 为 起 始 原 料 经 对 硝 基 苯 乙 酮 肟 的 合 成 路 线评 价 ： 硝 基 乙 苯 的 异 构 体 不 需 分 离 ， 成 肟 后 对 位 体 沉 淀 析 出 ， 而 邻 位 体 留 在 母 液 中 ， 可 省 去 分 离 步 骤 。缺 点 ： 本 法 工 艺 过 程 复 杂 ， 原 料 品 种 种 类 较 多 ， 而 且 邻 位 体 的 综 合 利 用 较 困 难 。 （ 二 ） 以 苯 乙 烯 为 起 始 原 料 的 合 成 路 线1 . 从 苯 乙 烯 出 发 经 a-羟 基 苯 乙 胺 的 合 成 路 线评 价 ： 该 路 线 优 点 是 原 料 苯 乙 烯 价 廉 易 得 ， 合 成 路 线 较 简 单 且 各 步 收 率 较 高 。 若 硝 化 反 应 采 用 连 续 化 工 艺 ， 则 收 率 高 ， 耗 酸 少 ， 生 产 过 程 安 全 。缺 点 ： 胺 化 一 步 收 率 不 够 理 想 。 2 . 从 苯 乙 烯 出 发 制 成 -卤 代 苯 乙 烯 经 Prins反 应 的 合 成 路 线 CNO2 COH NHCOCHCl2H H CH2OHCl2CHCOOCH3 CHCH2BrOHCH=CH2 CH=CHBr O OBr O ONH2 OH OHNH2 C COH NH2H H CH2OH CNO2 COH NH2H H CH2OH HCHO, catBr2, H2O cat NH3, 100atm H+ HNO3, H2SO4 Prins 反 应 ：评 价 ： 合 成 步 骤 较 短 ， 从 苯 乙 烯 出 发 经 8 步 反 应 得 到 氯 霉 素 ， 较 从 乙 苯 出 发少 了 3 步 反 应 。 缺 点 ： 需 用 高 压 反 应 设 备 及 高 真 空 蒸 馏 设 备 。 小 结 ：氯 霉 素 的 合 成 路 线 中 有 工 业 价 值 的 中 间 体 甚 多 。本 章 将 对 以 乙 苯 为 原 料 经 对 硝 基 苯 乙 酮 生 产 氯 霉 素 的 工 艺 原 理分 节 叙 述 。 第 三 节 对 硝 基 苯 乙 酮 的 生 产 工 艺 原 理 及 其 过 程 C2H5 C2H5NO2 CNO2 CH3O HNO3, H2SO4 O 一 、 对 硝 基 乙 苯 的 制 备 1 . 工 艺 原 理 C2H5 NO2 C2H5 C2H5NO2HNO3, H2SO4 +b.p. 136 242 232讨 论 ： 可 能 的 副 产 物 有 哪 些 ？ ？ ？ C2H5NO2 C2H5ONO C2H5HOH2O H2O 副 产 物 分 析 ：副 产 物 ： 二 硝 基 乙 苯 酚 C2H5 C2H5NO2HNO3, H2SO42. 反 应 条 件 及 影 响 因 素(1).温 度 对 反 应 的 影 响 温 度 控 制 在 40-45 , 要 有 良 好 的 搅 拌 和 冷 却 措施 .(2).配 料 比 乙 苯 :硝 酸 =1:1.05（ 接 近 理 论 量 ） C2H5 C2H5NO2HNO3, H2SO4 3. 工 艺 过 程(1).混 酸 的 配 制 将 水 加 入 到 92%的 浓 硫 酸 中 , 不 断 搅 拌 及 冷 却 , 至 35 以 下 , 继续 加 96%的 硝 酸 , 使 硫 酸 和 硝 酸 的 含 量 达 到 规 定 浓 度 . 注 意 ！ 配 制 混 酸 时 ,要 将 水 以 细 流 加 到 酸 中 . C2H5 NO2 C2H5 C2H5NO2HNO3, H2SO4 +(2). 反 应 过 程 铸 铁 硝 化 锅 中 , 先 加 入 乙 苯 , 降 温 至 28 , 滴加 混 酸 , 控 温 30-35 , 之 后 升 温 至 40-45 , 搅拌 保 温 1h, 冷 却 至 20 , 静 置 分 层 . C2H5 NO2 C2H5 C2H5NO2HNO3, H2SO4 +(3). 产 品 分 离 硝 化 反 应 结 束 后 , 冷 却 至 20 , 静 置 分 层 , 分 去 下 层 废酸 , 用 水 洗 去 硝 化 产 物 中 的 残 留 酸 , 再 用 碱 洗 去 酚 类 , 最 后 用 水 洗 去 残 留 碱 , 送 往 蒸 馏 岗 位 . 将 水 及 未 反 应 的 乙 苯 减 压 蒸 出 , 余 下 的 部 分 送 往 高 效 分馏 塔 , 压 力 5.3 103Pa以 下 , 塔 顶 馏 出 邻 硝 基 乙 苯 , 塔底 的 高 沸 物 再 进 行 一 次 减 压 蒸 馏 , 得 对 硝 基 乙 苯 . 二 、 对 硝 基 苯 乙 酮 的 制 备 C2H5NO2 CNO2 CH3OO KMnO4, O2, 17%O2/MnAc2, 62%O 2/MnAc2/CH3(CH2)16COO2Co, 80% 1、 工 艺 原 理 C2H5NO2 CNO2 CH3O + H2O+ O2 + 2.5O2 + HCOOH + H2OCOOHNO2C2H5NO2 C2H5NO2 CNO2 CH3O + H2O+ O22. 工 艺 过 程 醋 酸 锰 的 制 法 : CaCO3和 10%的 醋 酸 锰 溶 液 混 匀 , 发 生 吸 附 , 过 滤 , 干 燥 得 到 . 硬 脂 酸 钴 的 制 法 : 硬 脂 酸 钠 醇 溶 液 加 入 到 硝 酸 钴 溶 液 中 , 析 出 硬 脂 酸 钴 的 沉 淀 , 洗 去 NO3-,干 燥 得 到 . 催 化 剂 用 量 : 硬 脂 酸 钴 , 醋 酸 锰 各 为 对 硝 基 乙 苯 的 十 万 分之 五 . 反 应 温 度 : 升 温 到 150 激 发 反 应 , 反 应 开 始 后 , 维 持135 反 应 . 对 硝 基 苯 甲 酸 的 去 除 : Na 2CO3溶 液 洗 . C2H5 C2H5NO2 CNO2 CH3OCNO 2 COH NHCOCHCl2H H CH2OH HNO3, H2SO4 O. . 对 硝 基 乙 苯 的 生 产混 酸 的 配 制 ： 水 加 到 硫 酸 中 温 度 的 控 制 ： 40-45异 构 体 的 分 离 ： 两 次 减 压 蒸 馏 副 产 物 的 去 除 ： 碱 洗 去 酚 类 化 合 物 对 硝 基 苯 乙 酮 的 生 产催 化 剂 的 选 择 ： 醋 酸 锰 和 硬 脂 酸 钴 反 应 温 度 ： 150引 发 ， 135反 应副 产 物 的 去 除 ： 碱 洗 去 对 硝 基 苯 甲 酸 第 四 节 对 硝 基 - -乙 酰 胺 基 - -羟 基 苯 丙 酮 的 生 产 工 艺 原 理 及 其 过 程 C2H5 CNO2 CH3O CNO2 CH2BrO CNO2 CH2NH2HClO CNO2 CH2NHCOCH3O CNO2 CHCH2OHO NHCOCH3 CNO2 COH NHCOCHCl2H H CH2OH (CH2)6N4 HCl, C2H5OH (CH3CO)2O, CH3COONa HCHO, OH- H2O, H+ Cl2CHCOOCH3 HNO3, H2SO4 O (CH3)2CHO3Al - 胺 - 胺 - 丙 - CNO2 CH2BrC6H12N4 O- 六 次 甲 基 四 胺 盐 Br2C6H5Cl 一 . 对 硝 基 - -溴 代 苯 乙 酮 的 制 备 1 . 工 艺 原 理 CNO2 CH3O CNO2 CH2BrOBr2 -+ HBr+ CNO2 CH3O Br2+ HBr+CNO2 CH3OBr H+ AlCl3讨 论 ： 反 应 机 理 如 何 分 析 ？ ？ ？ CNO2 CH3O H+ CNO2 CH3OH+ CNO2 CH2OH + H+ CNO2 CH2OH Br2 CNO2 CH2BrOHBr- HBr CNO2 CH2BrO + HBr 副 反 应 : Br2CNO2 CH2BrO CNO2 CHBr2O CNO2 CHBr2O CNO2 CH3O+ CNO2 CH2BrO2HBr 保 持 一 定 的 溴 化 氢 浓 度 ,使 副 产 物 转 化 为 主 产 物 .反 应 历 程 CNO2 CH3O Br2+ HBr+CNO2 CH2BrO2.工 艺 过 程 : 溴 化 罐 中 加 入 对 硝 基 苯 乙 酮 和 氯苯 (含 水 量 低 于 0.2%), 搅 拌 下 加 少 量 溴 素 (全量 的 2-3%). 红 棕 色 的 溴 素 颜 色 消 失 时 , 表 示 反 应 开 始 . 保 温 27 1 , 逐 渐 加 入 其 余 的 溴 素 . 加 溴 素时 产 生 的 溴 化 氢 用 真 空 抽 出 , 以 水 吸 收 , 制成 氢 溴 酸 . 溴 素 加 完 后 继 续 反 应 1h, 升 温 至 35-37 , 通 压 缩 空 气 排 除 反 应 液 中 的 溴 化 氢 . 静 置 半小 时 , 将 澄 清 的 反 应 液 进 行 下 一 步 成 盐 反 应 , 罐 底 残 液 用 氯 苯 洗 涤 、 套 用 . 二 . 对 硝 基 - -溴 代 苯 乙 酮 六 次 甲 基 四 胺 盐 的 制 备 CNO2 CH2BrO CNO2 CH2BrC6H12N4O- + C6H12N4 - 成 盐 物 除 去 酸 和 水 ,以 抑 制 副 反 应 . 副 反 应 ： C6H12N4 + 4HBr + 6H2O 6HCHO + 4NH4BrCNO 2 CH2BrC6H12N4O H2O, H+ COCHONO2Sommelet ReactionpH3.06.5 对 硝 基 苯 乙 酮 醛 工 艺 过 程 : 将 对 硝 基 -溴 代 苯 乙 酮 的 氯 苯 溶 液加 入 干 燥 的 反 应 罐 中 , 搅 拌 下 加 入 六 次 甲 基 四 胺 , 3 3 3 8 反 应 1 h. 成 盐 的 产 物 无 需 过 滤 , 冷 至 1 8 2 9 , 直 接 应 用于 下 步 反 应 .CNO2 CH2BrO CNO2 CH2BrC6H12N4O+ C6H12N4 三 . 对 硝 基 - -氨 基 苯 乙 酮 盐 酸 盐 的 制 备 - CNO2 CH2BrC6H12N4O + 3HCl + 12C2H5OH CNO2 CH2NH2HClO + 6CH2(OC2H5)2 + NH4Br + 2NH4Cl- 成 盐 物 Delepine Reaction水 解 物 保 持 强 酸 性 ,抑 制 副 反 应CNO2 CH2NH2O NNNO2 NO2- 2H2O副 反 应 :2 讨 论 ： 为 何 不 直 接 用NH 3进 行 氨 化 ？ ？ ？ CNO2 CH2BrC6H12N4O Delepine Reaction CNO2 CH2BrO CNO2 CH2NH2HClO C6H12N4 HCl, C2H5OH - CNO2 CH2NH2HClOCNO2 CH2BrO CNO2 CH2NH2ONH3 HCl - 直 接 氨 化 ,会 生 成 吡 嗪 化 合 物 ,故 不 能 采 用 . 工 艺 过 程 : 将 浓 盐 酸 加 入 到 搪 玻 璃 的 反 应 罐 中 , 降温 至 7-9 , 搅 拌 下 加 入 “ 成 盐 物 ” , 成 盐 物 转化 成 颗 粒 状 , 停 止 搅 拌 , 分 出 氯 苯 . 氯 苯 经 氯 化钠 干 燥 , 循 环 使 用 . 加 入 乙 醇 , 32-34 反 应 5h, 反 应 液 中 酸 含 量 保持 在 2.5%左 右 . 反 应 完 毕 后 , 分 出 二 乙 醇 缩 甲 醛 , 加 适 量 水 搅 拌 , 冷 至 -3 , 离 心 分 离 , 得 水 解 物 .-CNO2 CH2BrC6H12N4O + 3HCl + 12C2H5OHCNO2 CH2NH2HClO + 6CH2(OC2H5)2 + NH4Br + 2NH4Cl- 成 盐 物 Delepine Reaction水 解 物 四 . 对 硝 基 - -乙 酰 氨 基 苯 乙 酮 的 制 备 CNO2 CH2NH2HClO- + CH3COONa + (CH3CO)2O CNO2 CH2NHCOCH3O- + 2CH3COOH + NaCl水 解 物 乙 酰 化 物 加 料 顺 序CNO 2 CH2NH2HClO CNO2 CH2NHCOCH3O NO2 NN NO2 CH3COONa CNO2 CH2NH2O (CH3CO)2O CNO2 CH2NH2O 主 反 应副 反 应 乙 酰 化 试 剂 的 选 择CNO 2 CH2NH2HClO CNO2 CH2NHCOCH3O NO2 NN NO2 CH3COONa CNO2 CH2NH2O (CH3CO)2O CNO2 CH2NH2O 主 反 应副 反 应 常 用 的 乙 酰 化 试 剂 : 乙 酰 氯 , 乙 酸 酐 , 乙 酸 工 艺 过 程 : 反 应 釜 中 加 水 , 冷 至 0-3 , 加 入 “ 水 解 物 ” , 将 结 晶 块 打 碎 成 浆 状 , 加 入 乙 酸 酐 , 搅 拌 均 匀后 , 再 先 慢 后 快 加 入 38-40%的 乙 酸 钠 溶 液 . 在18-22 反 应 1h, 反 应 液 冷 至 10-13 , 析 出 乙酰 化 物 的 结 晶 .CNO2 CH2NH2HClO CNO2 CH2NHCOCH3OCH3COONa(CH3CO)2O 小 结 CNO 2 CH3O CNO2 CH2BrO CNO2 CH2NH2HClO CNO2 CH2NHCOCH3O (CH2)6N4 HCl, C2H5OH (CH3CO)2O, CH3COONa - 胺 - - CNO2 CH2BrC6H12N4O- 六 次 甲 基 四 胺 盐 Br2C6H5Cl 先 加 乙 酸 酐 ,再 加 乙 酸 钠 去 除 水 和 溴 化 氢采 用 搪 玻 璃 反 应 罐反 应 结 束 后 ,通 压 缩 空 气 排 除 溴 化 氢 . 静 置 半 小 时 ,将 澄 清 的 反 应 液 进 行下 一 步 成 盐 反 应保 持 强 酸 性 ,抑 制 副 反 应 五 . 对 硝 基 -乙 酰 胺 基 -羟 基 苯 丙 酮 的 制 备 柱 状 结 晶针 状 结 晶 对硝基-乙酰胺 基-羟基苯丙酮 CNO2 CH2NHCOCH3O CNO2 CHCH2OHO NHCOCH3HCHO, OH- 胺乙 酰 化 物 缩 合 物 CNO2 CH2NHCOCH3O CNO2 CH-O NHCOCH3OH- H2O H CH O CNO2 CHO NHCOCH3 CNO2 CHCH2OHO NHCOCH3H+CH2O- CNO2 CH2NHCOCH3O + HCHO OH- CNO2 CHO NHCOCH3CH2OH 抑 制 副 反 应 的 方 法 : 控 制 甲 醛 的 量 ,甲 醇 仅 比 乙 酰 化 物 稍 过 量 ; 控 制 碱 度 ,碳 酸 氢 钠 作 催 化 剂 . CNO2 CHO NHCOCH3 CNO2 CO NHCOCH3+ HCHO OH- CH2OHCH2OHCH2OH副反应: 工 艺 过 程 : 将 乙 酰 化 物 加 水 调 成 糊 状 , pH=7,甲 醇 加 入 反 应罐 中 , 升 温 至 28-33 , 加 入 甲 醛 溶 液 , 随 后 加入 乙 酰 化 物 及 碳 酸 氢 钠 , pH=7.5.显 微 镜 观 察 结晶 的 形 状 , 确 认 反 应 终 点 . 反 应 结 束 后 , 降 温 至 0-5 , 离 心 过 滤 , 得 到 对硝 基 - -乙 酰 胺 基 - -羟 基 苯 丙 酮 .对硝基-乙酰胺 基-羟基苯丙酮CNO2 CH2NHCOCH3O CNO2 CHCH2OHO NHCOCH3HCHO, OH- 胺 第 五 节 氯 霉 素 的 生 产 工 艺 原 理 及 其 过 程 CNO2 CHCH2OHO NHCOCH3- - CNO2 CHCH2OHOHNHCOCH3H CNO2 CHCH2OHOHNH2H CNO2 CHCH2OHOHNHCOCHCl2HCl2CHCOOCH3 HCl/H2OAlOCH(CH3)23 CNO2 CHCH2OHOHNH2HDL- -1- -2- -1,3- D- -1- -2- -1,3- 氯霉素 一 . DL-苏 型 -1-对 硝 基 苯 基 -2-氨 基 -1,3-丙 二 醇 的 制 备 CNO2 CHCH2OHOHNHCOCH3H CNO2 CHCH2OHOHNH2H HCl/H2O DL- -1- -2- -1,3- (CH3)2CHOH + Al AlOCH(CH3)23 + H2HgCl2 or AlCl3 二 . DL-苏 型 -1-对 硝 基 苯 基 -2-氨 基 -1,3-丙 二 醇 的 拆 分 H OHNH2H CH2OH NO2 HO HNH2HOCH2 H NO2 I II H OH+NH3H CH2OH NO2 HO H+NH3HOCH2 H NO2 COO-H OHCOOHHO H H OHCOOHHO HCOO- COOHH OHCOOHHO H CH3OH IV III II I IVIII 三 . 二 氯 乙 酸 甲 酯 的 制 备 2CCl3CHO + Na2CO3 + 2CH3OH 2CHCl2COOCH3 + NaCl + H2O + CO2NaCN CNO2 CHCH2OHOHNHCOCHCl2HCHCl2COOCH3CNO2 CHCH2OHOHNH2H 氯霉素D- -1- -2- -1,3- 四 . 氯 霉 素 的 制 备 CNO2 CHCH2OHOHNHCOCHCl2HCHCl2COOCH3CNO2 CHCH2OHOHNH2H 氯霉素D- -1- -2- -1,3- CH3OH Thank You！