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配 置 肠 外 营 养 液.影 响 稳 定 性 因 素和处 方 设 计 死 亡 缘 于 营 养 液 混 合 后 的 不 稳 定 1994年 FDA发 出 警 告 : 2例 患 者 死 亡 至 少 2例 呼 吸 困 难 患 者 与 使 用 混 合 后 的 营 养 液 有 关 ( 不 稳 定 或 含 有 不 容 性 物 质 ) Food and Drug Administration Safety Alert. Am J Hosp Pharm, 1994;51:1427 全 营 养 混 合 液 (TNA) 的 概 念 概 念 : 将 营 养 要 素 全 部 混 合 于 一 个 容 器 内 , 称为 TNA或 全 合 一 溶 液 营 养 要 素 : 包 括 热 量 ( 葡 萄 糖 、 脂 肪 乳 剂 ) 、氨 基 酸 、 电 解 质 、 微 量 元 素 、 维 生 素 等 也 叫 肠 外 营 养 液 (parenteral nutrition: PN) TNA稳 定 性 下 降 的 危 害 在 混 合 过 程 、 储 藏 过 程 中 稳 定 性 有 所 下 降 ( 物 理 化 学 变 化 ) : 1、 有 效 成 分 含 量 降 低 , 疗 效 下 降 2、 对 患 者 的 身 体 造 成 损 害 TNA中 的 微 粒 带 来 的 危 害 5 的 粒 子 可 沉 积 于 肺 部 , 5 的 粒 子 则 沉 积 在 肝 、 脾 及 骨 髓 中 微 粒 进 入 体 内 引 起 : 局 部 循 环 障 碍 、 血 管 栓塞 、 水 肿 、 静 脉 炎 、 肉 芽 肿 等 (一 )脂 肪 乳 的 不 稳 定 性 脂 肪 乳 是 人 们 采 用 乳 化 剂 和 机 械 力 将 微 小 的 油 滴均 匀 的 分 散 在 水 相 中 构 成 的 两 相 体 系 这 种 制 剂 要 求 油 的 分 散 度 程 度 很 细 , 油 滴 的 粒 径超 过 5 m, 容 易 造 成 肺 部 栓 塞 脂 肪 乳 油 滴 粒 径 一 般 控 制 在 0.4到 1 m, 接 近 人 体 液 中 乳 糜 微 粒 的 大 小 与 其 他 制 剂 慎 重 配 伍 , 以 防 加 入 的 药 物 破 坏 乳 剂的 稳 定 性 , 发 生 “ 乳 剂 的 破 乳 ” 现 象 脂 肪 乳 的 “ 破 乳 ” 肉 眼 可 见 的 脂 肪 乳 失 稳 定 的 现 象 ( 2种 ) :1、 可 逆 : 营 养 液 表 面 上 形 成 半 透 明 的 乳 化 层 。 乳 化 层 内 聚集 着 油 滴 , 但 油 滴 由 于 表 面 的 卵 磷 脂 层 还 未 发 生 融合 , 摇 匀 以 后 还 能 够 使 用2、 不 可 逆 “ 破 乳 ( 不 能 再 用 ) ” 乳 化 层 的 油 滴 相 互 融 合 粒 径 增 大 析 出 黄 色 的 油 滴 发 生 油 水 分 层 脂 肪 乳 的 “ 破 乳 ” 美 国 药 典 将 对 经 过 药 师 混 合 后 营 养 液 中 油滴 的 直 径 作 出 限 定 (PFAT5) ( 大 于 5um 乳 粒 的 不 能 超 过 0.05 % ) 脂 肪 乳 油 滴 的 粒 径 一 般 不 能 为 肉 眼 所 观 测 运 用 激 光 散 射 法 、 光 子 相 关 性 光 谱 法 、 光衰 减 法 等 特 殊 方 法 来 检 测 (USP32版 ) 影 响 脂 肪 乳 剂 稳 定 性 的 因 素 - pH值vpH值 : 5时 , 脂 肪 乳 剂 会 “ 破 乳 ” 不 同 厂 家 、 批 号 的 葡 萄 糖 pH值 不 同 氨 基 酸 溶 液 pH值 其 他 电 解 质 溶 液 的 pH值v葡 萄 糖 溶 液 为 酸 性 液 体 , 其 pH3.2 5.5, 不能 直 接 与 脂 肪 乳 剂 混 合 2010版 中 国 药 典 对 输 液pH标 准 要 求 范 围 5%、 10%、 50% 葡 萄 糖 : pH=3.2-5.5 0.9%、 10%氯 化 钠 : pH=4.5-7.0 5%葡 萄 糖 氯 化 钠 : pH=3.5-5.5 复 方 氯 化 钠 : pH=4.5-7.5 乳 酸 钠 林 格 : pH=6.0-7.5 灭 菌 注 射 用 水 : pH=5-7 甘 油 果 糖 : pH=3.0-6.0 影 响 脂 肪 乳 剂 稳 定 性 的 因 素 - 葡 萄 糖加 入 液 体 总 量 应 1500ml 混 合 液 中 葡 萄 糖 的 最 终 浓 度 为 3 3 23 , 有 利 于 混 合 液 的 稳 定控 制 50 葡 萄 糖 的 用 量 , 因 其 为 高 渗 液 可 使 脂肪 颗 粒 产 生 聚 集 , 营 养 液 被 破 坏 影 响 脂 肪 乳 剂 稳 定 性 的 因 素 -氨 基 酸 氨 基 酸 溶 液 为 两 性 分 子 , 具 有 缓 冲 作 用 对 脂 肪 乳 剂 有 一 定 的 保 护 作 用 厂 家 不 同 , 种 类 不 同 , 其 缓 冲 能 力 不 同 影 响 脂 肪 乳 剂 稳 定 性 的 因 素 -电 解 质 v阳 离 子 : 中 和 脂 肪 颗 粒 上 磷 脂 的 负 电 荷 价 数 越 高 , “ 破 乳 ” 作 用 越 大 如 3+比 Ca2+和 Mg2+的 作 用 要 强 低 价 阳 离 子 达 到 一 定 高 的 浓 度 也 会 产 生 “ 破 乳 ” 的作 用v不 要 将 浓 与 脂 肪 乳 直 接 混 合 阳 离 子 最 高 浓 度( 1) Na 100mmol/L 1L液 体 中 最 多 加 入 60ml 10 NaCl TNA中 有 1瓶 5 葡 萄 糖 氯 化 钠 ( 500ml) , 最 多 加 1.5支 10 NaCl( 2) K 50mmol/L 1L液 体 中 最 多 加 入 30ml 10 KCl( 3) Mg2 3.4mmol/L 1L液 体 中 最 多 加 入 3ml 25 MgSO4( 4) Ca2 1.7mmol/L 1L液 体 中 最 多 加 入 5ml 10 葡 萄 糖 酸 钙 影 响 脂 肪 乳 剂 稳 定 性 的 因 素 -脂 肪 酸 的 种 类 中 长 链 脂 肪 酸 脂 肪 乳 ( LCT/MCT) 配 成 的 营 养 液稳 定 性 要 强 于 长 链 脂 肪 酸 脂 肪 乳 (LCT)配 制 出 的营 养 液 可 能 跟 LCT/MCT脂 肪 乳 产 品 的 脂 肪 微 粒 的 半 径 原本 较 小 有 关 , 所 以 经 济 条 件 许 可 的 情 况 下 , 优先 选 用 LCT/MCT 影 响 脂 肪 乳 剂 稳 定 性 的 因 素 -脂 肪 乳 脂 质 过 氧 化 脂 肪 乳 含 多 不 饱 和 脂 肪 酸 , 自 由 基 从 脂 肪 酸 侧 链 烯 碳中 夺 取 氢 原 子 可 启 动 脂 质 的 过 氧 化 。 脂 质 过 氧 化 会 加 剧 处 于 应 激 状 态 的 患 者 发 生 组 织 破 坏 、炎 症 反 应 及 免 疫 系 统 破 坏 , 进 而 影 响 肺 、 肝 脏 、 心 脏和 肾 脏 功 能 。 某 些 脂 肪 乳 内 本 身 添 加 维 生 素 E等 抗 氧 化 剂 , 或 者 营 养液 中 含 有 抗 氧 化 剂 组 分 , 可 预 防 脂 肪 乳 剂 的 脂 质 过 氧化 发 生 。 经 济 条 件 许 可 的 情 况 下 , 优 先 选 用 含 有 维 生 素 的 脂肪 乳 剂 。 (二 ) 产 生 不 溶 性 沉 淀 当 不 相 容 的 各 种 盐 类 相 混 合 , 会 产 生 不 溶 性 的晶 体 小 颗 粒 Kochevar M. etal.J Parenter Enteral Nutr 2007;31(5):441-8 磷 酸 钙 结 晶 磷 酸 氢 钙 沉 淀 钙 和 磷 均 是 人 体 每 天 必 须 摄 入 的 元 素 ,营 养 液 中 通 常 要 加 入 这 两 种 成 分 磷 酸 氢 钙 ( CaHPO4) 是 最 危 险 的 结 晶 性沉 淀 导 致 间 质 性 肺 炎 、 肺 栓 塞 、 呼 吸 衰 竭 进而 威 胁 生 命 CaHPO4 沉 淀 生 成 的 影 响 因 素( 1) 严 格 限 制 加 入 钙 离 子 的 体 积 和 磷 酸 根 的 浓 度 它 们 总 量 45 mEq/L ( 2) pH值 越 高 ( pH值 应 6) 、 温 度 越 高 越 易 生 成( 3) 氯 化 钙 比 葡 萄 糖 酸 钙 较 易 产 生 沉 淀 ; ( 优 选 葡 萄 糖 酸 钙 )( 4) 配 置 时 钙 剂 和 磷 酸 盐 应 分 别 加 在 不 同 的 溶 液 中 稀 释如 : 格 利 福 斯 和 葡 萄 糖 酸 钙 不 能 加 在 同 一 瓶 补 液 内 草 酸 钙 沉 淀 草 酸 根 与 钙 离 子 容 易 产 生 草 酸 钙 的 沉 淀 维 生 素 C在 营 养 液 中 容 易 降 解 产 生 草 酸v 营 养 液 中 有 一 定 浓 度 的 钙 离 子 存 在 时 大 剂 量 维 生 素 C应 单 独 输 注 产 生 不 溶 性 沉 淀 应 对 策 略 : 1、 要 注 意 各 种 营 养 成 分 的 配 伍 , 容 易 产 生 沉 淀 的 要 分 开 输 注 , 或 选 用 替 代 品 ( 三 ) 维 生 素 的 降 解 维 生 素 C的 降 解 维 生 素 C在 营 养 液 中 极 易 氧 化 , 在 混 合 以 后几 分 钟 以 内 就 损 失 10-30%, 并 随 着 时 间 的推 移 含 量 持 续 的 下 降 。 下 降 的 速 度 受 到 多种 因 素 的 影 响 影 响 维 生 素 C的 降 解 因 素 包 装 材 料 、 温 度 对 维 生 素 C稳 定 性 的 影 响 维 生 素 C降 解 的 半 衰 期 ( 小 时 )包 装 材 料 4 21 40乙 烯 乙 酸 乙 酰 酯 ( EVA) 7.2 3.2 1.1 多 层 袋 ( 三 层 EVA/EVOH材 料 组 成 ) 68.6 24.4 6.8 EVA袋 对 空 气 的 透 过 率 比 多 层 袋 大 , 维 生 素 C在 EVA袋 中 的 氧 化 速 率 也 相 对 要 快 Dupertuis YM, et al. J Parenter Enteral Nutr. 2002,26(5):310 维 生 素 的 降 解 光 降 解 暴 露 在 日 光 下 , 观 察 3小 时 后 , 维 生 素 A的 损 失 率 是 100%,维 生 素 K1损 失 率 50% 维 生 素 E在 EVA袋 中 的 降 解 作 用 明 显 光 照 加 速 维 生 素 A、 D2、 K1、 B2、 B6、 B1、 叶 酸 的 降 解 v减 少 光 敏 感 性 维 生 素 的 降 解 , 在 储 存 和 输 注 过 程 中 , 要 注意 避 光v选 用 多 层 的 营 养 袋v加 入 了 维 生 素 的 营 养 液 在 24小 时 内 必 须 使 用 , 或 是 在 使 用前 24小 时 内 再 加 入 维 生 素 Billion-Rey F, etal. J Parenter Enteral Nutr. 1993,17(1):56 ( 四 ) 微 量 元 素 的 稳 定 性 随 着 贮 藏 时 间 的 推 移 , 微 量 元 素 中 锌 、 铜 、 锰 的 含 量 将 下 降 温 度 越 高 , 下 降 速 度 越 快 输 液 装 置 中 的 某 些 成 分 会 进 入 到 营 养 液 中 来 , 如 硼( Boron) , 铝 ( Al) ,钒 ( V) , 钛 ( Ti) , 钯 ( Ba) , 锶( Sr) 和 钴 ( CO) 有 人 在 混 合 了 微 量 元 素 与 乐 凡 命 氨 基 酸 溶 液 的 营 养 液 中 发 现了 硫 化 铜 沉 淀 pH2.5%, 避 免 “ 破 乳 ”v液 体 总 量 1500ml而 3000mlv葡 萄 糖 终 浓 度 为 3.3 -23%v电 解 质 不 能 过 量 (Na、 K、 Ca、 Mg等 )v混 合 顺 序 重 要 ,电 解 质 、 葡 萄 糖 不 能 直 接 加 入 脂 肪 乳v避 免 沉 淀 , 钙 和 磷 应 分 别 稀 释v胰 岛 素 、 维 生 素 C 最 好 单 独 输 注v避 免 维 生 素 和 微 量 元 素 降 解 , 避 光 , 选 用 多 层 袋v现 配 现 用 , 24小 时 内 输 完 , 最 多 不 超 过 48小 时 , 不 用 时 在 4 保存 PN的 配 伍 总 原 则 为 确 保 混 合 营 养 液 的 安 全 性 和 有 效 性 不 主 张 在 混 合 营 养 液 中 添 加 其 他 药 物不 宜 在 输 入 营 养 液 的 管 路 中 投 入 其 他 药 物 肠 外 营 养 处 方 设 计一 、 临 床 病 人 的 需 求 肠 外 营 养 成 分 三 大 营 养 物 质 热 量 及 热 氮 比 微 量 营 养 物 质 总 液 体 量 设 计二 、 营 养 液 稳 定 性 的 要 求 三 大 营 养 物 质1、 葡 萄 糖 ( 4 kcal/g)最 基 本 、 最 直 接 的 营 养 物 质最 低 : 2-3 g/kg最 优 : 4-5 g/kg最 大 : 750g/d, 以 200300g/d为 宜提 供 能 量 占 总 热 卡 : 50-60% 三 大 营 养 物 质2、 脂 肪 乳 ( 9 kcal/g)减 轻 高 血 糖 、 减 轻 脂 肪 肝 、 减 轻 呼 吸 负 荷 ;提 供 必 需 脂 肪 酸最 大 : 2.5 g/kg/day危 重 病 人 : 1 g/kg/day 提 供 能 量 占 总 热 卡 : 30-50 % 三 大 营 养 物 质3、 氨 基 酸 ( 4 kcal/g)蛋 白 质 合 成 底 物 , 不 用 来 提 供 热 量 ;提 供 必 需 氨 基 酸肝 、 肾 功 能 衰 竭 , 应 调 整 氨 基 酸 的 量 和 种 类氨 基 酸 需 要 量 : 1-1.5 g/kg/day, 折 合 氮 : 0.15-0.25 g/kg/day ( 氨 基 酸 : 氮 = 6.25:1 ) 病 人 能 量 和 蛋 白 质 需 要 量病 人 条 件 能 量 kcal/kg/d 蛋 白 质 g/kg/d NPC:N正 常 -中 度 营 养不 良( 低 度 应 激 ) 20-25 0.6-1.0 150: 1中 度 应 激 25-30 1.0-1.5 120: 1高 代 谢 、 应 激 30-35 1.5-2.0 90-120: 1烧 伤 35-40 2.0-2.5 90-120: 1 微 量 营 养 物 质1. 电 解 质 : 钠 : 生 理 需 要 量 612g/d, 大 量 引 流 时 需 额 外 增 加 。 钾 : 生 理 需 要 量 36g/d, 尿 少 时 减 少 输入 量 钙 、 镁 、 磷 适 量 微 量 营 养 物 质2. 维 生 素 : 维 生 素 有 基 本 需 要 量 的 复 合 制 剂 , 某 些组 份 可 能 不 足 水 溶 性 维 生 素 易 出 现 缺 乏 , 需 额 外 添 加剂 量 或 单 一 制 剂 脂 溶 性 维 生 素 短 期 不 会 缺 乏 , 微 量 营 养 物 质3. 微 量 元 素 : 微 量 元 素 制 剂 提 供 基 础 需 要 量 特 殊 临 床 病 人 须 加 量 , 如 : 烧 伤 或 胃 肠 道 瘘病 人 总 液 体 量 保 证 各 营 养 组 分 稳 定 1500-3000ml, 根 据 溶 质 量 调 整 保 证 液 体 渗 透 压 适 中 不 用 来 维 持 体 液 平 衡 患 者 丢 失 的 液 体 量 , 通 过 常 规 晶 体 及胶 体 液 完 成 营 养 处 方 要 点1、 合 适 的 热 卡 20 30 Kcal / kgd 2、 合 适 的 热 氮 比 NPC: 氮 100 150Kcal: 1g3、 合 适 的 糖 脂 比 糖 : 脂 6: 4 or 5: 54、 合 理 补 充 维 生 素 、 微 量 元 素 、 电 解 质5、 适 当 补 充 谷 氨 酰 胺6、 水 分 : 1500 2500ml/d, 30-40ml/kg/d7. 考 虑 配 伍 稳 定 性 影 响 因 素( 8、 胰 岛 素 量 : 葡 萄 糖 量 1单 位 : 5-10g) 热 卡 转 换 葡 萄 糖 : 1克 4千 卡 脂 肪 : 1克 9千 卡 20%力 能 250ml 500千 卡 30%英 脱 250ml 750千 卡l 氨 基 酸 : 1克 4千 卡 营 养 处 方 案 例 : 7 0 Kg1、 合 适 的 热 卡 20 30 Kcal/kg d 热 卡 : 1800 Kcal2、 合 适 的 热 氮 比 热 : 氮 150 Kcal: 1g ( 氮 12g)3、 合 适 的 糖 脂 比 糖 : 脂 6: 4 or 5: 5 糖 : 脂 900 Kcal: 900 Kcal 4、 合 理 补 充 维 生 素 、 微 量 元 素 、 电 解 质5、 适 当 补 充 谷 氨 酰 胺 营 养 处 方 案 例 : 7 0 Kg 药 品 剂 量10%葡 萄 糖 液 1500ml (600Kcal)50%葡 萄 糖 液 150ml (300Kcal)30 英 脱 利 匹 特 250ml (750Kcal)8.5%乐 凡 命 750ml (10.5g氮 )力 太 ( 丙 氨 酰 谷 氨 酰 胺 ) 100ml15 氯 化 钾 ( 10ml) 5支10 氯 化 钠 ( 10ml) 15支10 葡 萄 糖 酸 钙 ( 10ml) 1支格 利 福 斯 、 水 乐 维 它维 他 利 匹 特 、 安 达 美 各 1支 卡 文 注 射 液 不 能 再 添 加 : 葡 萄 糖 脂 肪 乳 卡 文 1920 ml 可 加 最 大 量总 能 量 ( kcal) 1400葡 萄 糖 ( g) 130氨 基 酸 ( g) 7.2脂 肪 ( g) 68钠 ( mmol) 43 90 ml10 NaCl钾 ( mmol) 32 51 ml 10 KCl钙 ( mmol) 2.7 镁 ( mmol) 5.3
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