维甲酸类药物一皮肤病汕头大学医学院临床技能实验教学….ppt

维甲酸类药物与皮肤病西 安 交 通 大 学 第 二 医 院 皮 肤 科彭 振 辉 1920s 维 生 素 A 1970s 维 甲 酸 1986 tRA 白 血 病 1990s 维 甲 酸 受 体 抗 肿 瘤 抗 衰 老 皮 肤 科 治 疗 学 的 三 个 里 程 碑1945 抗 组 胺 药 苯 海 拉 明 首 次 合 成1952 皮 质 类 固 醇 药 物 在 皮 肤 科 临 床 应 用1970s 维 甲 酸 类 药 物 的 应 用 目 前 人 工 合 成 维 甲 酸 类 药 物 约 2500余 种 ， 对 约 120余 种 皮 肤 病 有 效 -胡 萝 卜 素 天 然 维 生 素 A 维 甲 酸全 反 式 tRA顺 式 9ciRA, 13ciRA 维 甲 酸 类 药 物 分 类第 一 代 维 甲 酸 类 药 物 （ 非 芳 族 维 甲 酸 ） 维 甲 酸 （ tretinonin) 异 维 甲 酸 （ isotertinoin) 维 胺 酯 （ viatninati) 第 二 代 维 甲 酸 类 药 物 （ 单 芳 族 维 甲 酸 ） 阿 维 A酯 （ etretinate,Tigason) 阿 维 A （ acitretin)第 三 代 维 甲 酸 类 药 物 （ 多 芳 族 维 甲 酸 ） 芳 香 维 甲 酸 （ arotinoid) 芳 香 维 甲 酸 乙 酯 （ arotinoid ethylester) 甲 磺 基 芳 香 维 甲 酸 (arotinoid methylsulfone) 他 扎 罗 汀 （ tazarotene) 阿 达 帕 林 （ adapalene ) 维 甲 酸 治 疗 指 数 （ 毒 性 量 /治 疗 量 ）毒 性 量 （ 引 起 维 生 素 A过 多 症 的 最 低 药 物 剂 量 ）治 疗 量 （ 50%乳 头 瘤 消 退 的 药 物 剂 量 ） 药 物 治 疗 指 数 TRA 0.2 13-顺 维 甲 酸 0.5 阿 维 A酯 2.0 阿 维 A 2.0 芳 香 维 甲 酸 乙 酯 2.0 维 甲 酸 类 药 物 的 作 用 机 理 受 体 二 类 六 种 RAR： .(87%) RXR： (90%). . 受 体 为 二 聚 体 三 种 形 式 ： RAR-RAR （ 未 证 实 ） RXR-RXR （ 未 证 实 ） RAR-RXR （ 异 二 聚 体 ） 配 位 体 （ 维 甲 酸 ） 受 体 特 异 性 TRA RAR 顺 式 维 甲 酸 RXR TRA与 顺 式 维 甲 酸 为 几 何 异 构 体 ，在 体 内 可 互 相 转 化 配 位 体 （ 维 甲 酸 ） + 特 异 受 体 DNA反 应 元 件 靶 基 因 表 达 调 控 细 胞 增 殖 、 分 化 等 配 位 体 （ 维 甲 酸 ） + 特 异 受 体 影 响 AP-1 转 录 因 子 抗 炎 、 抗 增 生 等 维 甲 酸 类 药 物 对 细 胞 增 殖 的 影 响标 志 物 调 节表 皮 生 长 因 子 及 其 受 体 （ EGF， -R） 下 调AP-1转 录 因 子 下 调K： 67 下 调PCNA 下 调 维 甲 酸 类 药 物 对 细 胞 分 化 的 影 响 标 志 物 调 节转 谷 酰 胺 酶 （ Tgnase-I) 下 调 转 移 抑 制 相 关 因 子 蛋 白 （ MPR-8） 下 调抗 白 细 胞 蛋 白 酶 （ SKALP） 下 调封 膜 蛋 白 （ involucrin) 下 调小 脯 氨 酸 蛋 白 （ Spr) 下 调K6、 10、 16 下 调丝 聚 合 蛋 白 （ Filaggrin) 上 调 维 甲 酸 类 药 物 的 抗 炎 作 用 标 志 物 调 节 HLA-DR 下 调 ICAM-1 下 调 IL-6 下 调 维 甲 酸 类 药 物 的 双 向 调 节对 一 些 细 胞 因 子 的 调 节生 理 状 态 上 调病 理 状 态 下 调 维 甲 酸 类 药 物 的 作 用非 受 体 调 节其 它 作 用 维 甲 酸 类 药 物 的 生 物 效 应调 控 表 皮 细 胞 增 殖 、 分 化 影 响 增 殖 ， 终 未 分 化 、 凋 亡免 疫 调 节 辅 助 抗 体 产 生 ， 抑 制 淋 巴 细 胞 增 殖抑 制 皮 脂 腺 分 泌 延 长 细 胞 成 熟 过 程抗 炎 作 用 抑 制 花 生 四 烯 酸 及 其 代 谢 物 产 生抗 增 生 及 抗 肿 瘤 作 用 抑 制 鸟 氨 酸 脱 羧 酶 活 性抗 黑 素 作 用 抑 制 酪 氨 酸 酶 活 性抗 衰 老 抑 制 胶 原 纤 维 酶 活 性 维 甲 酸 类 药 物 对 皮 肤 细 胞 的 作 用角 质 形 成 细 胞 诱 发 表 皮 （ 棘 层 、 颗 粒 层 ） 增 厚 抑 制 皮 脂 腺 导 管 角 化 过 度 抑 制 皮 脂 产 生成 纤 维 细 胞 刺 激 基 质 合 成 抑 制 胶 原 纤 维 降 解 刺 激 成 纤 维 细 胞 增 生 维 甲 酸 类 药 物 对 皮 肤 细 胞 的 作 用黑 素 细 胞 抑 制 酪 氨 酸 酶 活 性 减 少 黑 素 颗 粒 形 成 、 传 递免 疫 细 胞 增 加 郎 格 汉 斯 细 胞 数 目 抑 制 T细 胞 增 殖 维 甲 酸 类 药 物 在 皮 肤 科 的 适 应 症第 一 代 （ 非 芳 族 ） 痤 疮 、 银 屑 病 、 鱼 磷 病第 二 代 （ 单 芳 族 ） Darrier病 、 毛 发 红 糠 疹 脓 胞 型 银 屑 病 、 红 皮 病 型 银 屑 病 、 鱼 磷 病 等第 三 代 （ 多 芳 族 ） 银 屑 病 、 鱼 磷 病 、 Darrier病 角 化 棘 皮 瘤 、 SCC、 T淋 巴 细 胞 癌 、 扁 平 苔 藓 等 维 甲 酸 类 药 物 在 皮 肤 科 的 临 床 应 用内 用 （ 以 阿 维 A为 例 ）适 应 症 各 型 银 屑 病 角 化 异 常 性 皮 肤 病 毛 襄 角 化 病 、 鱼 磷 病 、 毛 发 红 糠 病 、 汗 孔 角 化 病 、 毛 发 苔 藓 、 红 斑 角 化 病 等 其 它 皮 肤 病 红 斑 狼 疮 、 扁 平 苔 藓 、 天 疱 疮 、 疮 疹 样 皮 炎 、 大 疮 性 表 皮 松 解 、 皮 肤 乳 头 瘤 病 等 皮 肤 肿 瘤 （ 辅 助 治 疗 ） BCC、 SCC、 淋 巴 瘤 、 黑 素 瘤 、粘 膜 白 斑 、 日 光 角 化 等病 毒 性 疣 扁 平 疣 （ 泛 发 ） 、 寻 常 疣 、 跖 疣 、 疣 状 表 皮 发 育 不 良 、 巨 大 尖 锐 湿 疣 等 。 推 荐 剂 量 及 疗 程 病 名 剂 量 （ mg/天 ) 疗 程 （ 周 ）重 症 寻 常 型 银 屑 病 10-50 8泛 发 脓 疱 型 银 屑 病 30-35 12红 皮 病 型 银 屑 病 10-50 12毛 囊 角 化 病 10-30 12鱼 磷 病 10-50 8掌 跖 角 化 病 10-35 7毛 发 红 糠 疹 10-75 12扁 平 苔 藓 20-50 4 推 荐 用 法银 屑 病 开 始 ： 20-30mg/天 ， 单 剂 ， 同 主 餐 4周 后 ： 可 据 疗 效 及 不 良 反 应 ， 最 大 剂 量 70mg/天 维 持 ： 每 天 20-50mg 停 药 ： 皮 损 消 退 联 合 ： PUVA， 疗 效 高 ， 复 发 低 ， 不 良 反 应 少 用 皮 质 类 固 醇 制 剂 ， 提 高 疗 效 ， 减 少 不 良 反 应 。 角 化 性 皮 肤 病开 始 ： 20mg/天 ， 单 剂 ， 同 主 餐 4周 后 ， 最 大 剂 量 50mg/天维 持 ： 每 天 10mg停 药 ： 皮 损 消 退 药 动 学 亲 水 性 ： 主 要 与 血 浆 蛋 白 结 合 （ 98%）清 除 快 ： 原 药 半 衰 期 约 49小 时不 易 蓄 积 ： 停 药 三 周 后 ， 完 全 排 出 体 外 毒 性 作 用一 般 毒 性 无 致 突 变 与 致 癌 作 用特 殊 毒 性 致 畸 明 显 ， 孕 妇 、 哺 乳 妇 女 禁 用 避 孕 ： 治 疗 期 间 及 2年 内 男 性 ： 对 精 子 、 精 液 数 量 及 质 量 均 无 影 响长 期 毒 性 骨 、 韧 带 组 织 不 可 逆 损 害 其 它 不 良 反 应 及 解 决 方 法不 良 反 应 解 决 方 法血 脂 升 高 定 期 检 测 、 升 高 停 药 或 应 用 降 脂 药 、 低 脂 饮 食肝 功 能 异 常 定 期 检 测 、 如 异 常 大 于 2倍 以 上 ， 停 药 、 忌 酒 、 低 脂 饮 食 ， 禁 止 同 时 应 用 四 环 素 、 MTX等 合 用骨 、 韧 带 系 统 儿 童 不 用 ， 长 期 维 持 者 定 期 监 测 骨 生 长 指 标 其 它 不 良 反 应 及 解 决 方 法不 良 反 应 解 决 方 法皮 肤 、 粘 膜 干 燥 一 般 可 耐 受 ， 必 要 可 内 服 生 脉 养 津 中 药 ， 外 用 保 湿 剂 ， 需 避 免 暴 晒 ， 过 度 洗 烫 ， 不 戴 隐 形 眼 镜中 枢 神 经 系 统 改 变 头 痛 、 步 态 不 稳 等眼 疼 痛 、 流 泪 、 夜 视 差 等消 化 道 恶 心 、 腹 痛 、 消 化 不 良 等全 身 症 状 不 适 、 发 热 、 无 力 等血 、 尿 常 规 改 变 血 象 升 高 或 下 降 、 尿 酸 等 以 上 均 为 轻 、 中 度 可 逆 反 应 ， 停 药 后 可 肖 失 ， 如 症 状 严 重 可对 症 处 理 。 维 甲 酸 类 药 物 在 皮 肤 科 的 临 床 应 用外 用 (以 他 扎 罗 汀 为 例 ) 适 应 症 主 要 治 疗 型 斑 块 型 银 屑 病 也 治 疗 痤 疮 鱼 鳞 病 角 化 异 常 等 高 受 体 选 择 性受 体 亲 和 力 :RAR RAR RAR选 择 性 结 合 占 人 皮 肤 优 势 的 RAR几 乎 不 与 RXRS结 合降 低 毒 副 作 用提 高 治 疗 指 数 主 要 作 用 机 制 下 调 分 化 标 志 物 ,抗 分 化 异 常 下 调 增 生 标 志 物 ,抑 制 过 度 增 生 抑 制 炎 症 标 志 物 ,抗 炎 作 用 临 床 疗 效 用 药 1周 见 效 ,12周 达 峰 值 有 效 率 0.1 %他 扎 罗 订 70% 0.05%他 扎 罗 订 59% 维 持 12周 疗 效 与 肤 轻 松 、 大 力 士 相 仿 复 发 率停 药 24周 后 随 访 药 名 复 发 率 0.1 %他 扎 罗 汀 18% 0.05 %他 扎 罗 汀 37% 肤 轻 松 55%Weinstein, Br J Dermatol.1996,135:32-36 联 合 用 药与 皮 质 类 固 醇 制 剂 联 用 提 高 有 效 率 延 长 缓 解 期 减 少 复 发 率 抗 不 良 反 应 （ 表 皮 萎 缩 等 ）与 UVB联 用 第 14天 始 UVB照 射 ， 每 周 三 次 皮 损 厚 度 减 薄 优 于 单 用 UVB 不 良 反 应 仅 为 轻 微 刺 激 不 良 反 应 系 统 毒 性 实 验 阴 性 特 殊 毒 力 实 验 阴 性 主 要 表 现 为 可 逆 、 轻 微 、 局 部 反 应 不 良 反 应 及 解 决 方 法不 良 反 应 解 决 方 法致 畸 妊 娠 及 哺 乳 女 性 禁 用 ， 停 药 一 年 内 避 孕皮 肤 、 粘 膜 刺 激 一 般 可 耐 受 ， 低 剂 量 ， 小红 斑 、 烧 灼 感 面 积 开 始 ， 涂 少 量 润 肤 剂皮 肤 干 燥 ， 脱 屑 隔 日 用 药 或 暂 停 用 药 治 疗 开 始 后 2、 3天 发 生 推 荐 用 法每 日 一 次 ， 临 睡 前 清 洗 患 处 ， 待 干 燥 后 用 药均 匀 涂 布 后 轻 轻 揉 擦用 药 面 积 20%， 20mg/10cm2不 要 搔 抓 、 包 扎避 免 接 触 正 常 皮 肤 ， 用 药 后 洗 手减 少 日 晒 ， 不 使 用 易 使 皮 肤 干 燥 的 化 妆 品患 其 它 急 、 慢 性 皮 肤 病 者 勿 用 41 阿 维 A与 MTX治 疗 泛 发 性 脓 疱 型银 屑 病 的 疗 效 比 较西 安 交 通 大 学 第 二 医 院 皮 肤 科 材 料 与 方 法 病 例 入 选 标 准 入 院 诊 断 为 泛 发 性 脓 疱 型 银 屑 病 无 心 、 肝 、 肾 等 脏 器 疾 病 主 要 同 时 应 用 激 素 （ 地 塞 米 松 或 泼 尼 松 ） 和MTX或 皮 质 激 素 与 阿 维 A进 行 系 统 治 疗 治 愈 出 院 ， 随 访 1月 者 病 例 来 源 我 科 自 1995年 1月 至 2001年 10月 的 泛 发 性 脓 疱型 银 屑 病 的 住 院 病 历 激 素 合 用 阿 维 A的 病 例 10例 ， 激 素 合 用 MTX的病 例 20例 以 皮 损 受 累 体 表 面 积 估 算 病 情 严 重 程 度 ， 平 均 受 累 面 积 阿 维 A组 （ 69.00+/-8.54%) MTX组 (72.45+/-7.06%) P0.05 治 疗 方 案 系 统 用 药 中 ， 激 素 合 用 MTX组 ， 激 素 平 均 用量 为 泼 尼 松 （ 57+/-12.3mg)或 当 量 的 地 塞 米 松 ，MTX用 量 为 5mg每 周 2次 静 脉 滴 注 。 激 素 合 用 阿 维 A组 ， 激 素 平 均 用 量 为 泼 尼 松（ 58+/-14.8mg),或 当 量 的 地 塞 米 松 ， 阿 维 A用量 为 10mg， 每 天 3次 外 用 药 以 单 纯 乳 为 主 两 组 激 素 用 量 统 计 处 理 t=0.20, P0.05 统 计 指 标 发 热 、 红 斑 和 脓 疱 的 完 全 消 退 时 间 随 访 1月 的 复 发 病 例 数统 计 方 法 t检 验 两 组 症 状 平 均 消 退 时 间 确 切 概 率 法 检 验 两 组 复 发 率 疗 效 比 较 结 果组 别 发 热 消 退 时 间 脓 疱 消 退 时 间 红 斑 消 退 时 间 （ 天 ） （ 天 ） （ 天 ）激 素 +阿 维 A 4.40+/-2.17 18.80+/-3.58 28.90+-3.81激 素 +MTX 4.70+/-2.45 21.05+/-4.26 34.75+-4.90t 0.32 1.43 3.29p 0.05 0.05 0.05可 能 原 因 ： 例 数 较 少 ， 随 访 时 间 短