ANCA相关小血管炎治疗的循证医学证据20分钟精

ANCAANCA相关小血管炎治疗相关小血管炎治疗的循证医学证据的循证医学证据-20-20分钟分钟(精精)ANCA相关小血管炎西方最常见的自身免疫性疾病之一我国：不少见l北大医院近7年共新诊断500例辛岗等。中华风湿病杂志辛岗等。中华风湿病杂志 2003;7(1):30-33Xin et al.Clin Diagn Lab Immunol.2004;11(3):559-62Wang et al.Experimental Gerontology 2004，In press我国ANCA相关小血管炎的特点显微镜下型多血管炎占70-80%肾受累：100%肺受累：391/478（82%）绝大多数误漏诊病情危重，BVAS积分高治疗？辛岗等。中华风湿病杂志辛岗等。中华风湿病杂志 2003;7(1):30-33于峰等。中华儿科杂志于峰等。中华儿科杂志 2003;41(11):831-834Xin et al.Clin Diagn Lab Immunol.2004;11(3):559-62Wang et al.Experimental Gerontology 2004，In pressv诱导缓解治疗（初始治疗）v强化免疫抑制治疗v维持缓解治疗v复发治疗vEUVAS-EuropeanVasculitisStudyGroupvwww.vasculitis.orgMP冲击的适应症新月体性肾炎纤维素样坏死肺出血血浆置换的适应症合并抗GBM抗体肺出血ARF依赖透析诱导治疗：糖皮质激素和CTX强的松l剂量：1mg/kgd，4-6周l10-15mg/d 维持CTXl口服：2-3mg/kg d l静点：0.5-1.0g/m上述剂量直到病情缓解lmonths to one to two years2003UpToDate6/03口服激素联合口服CTX一线诱导缓解治疗方案缓解率8590%l完全缓解：75%时间3-12个月，少数需要2年CTX毒副作用大2003UpToDate6/03其他诱导缓解治疗方案CTX静脉点滴MTX血浆置换A组组B组组CTX0.7g/m2 iv，q3w至缓解，至缓解，q4w,4m q5w,4m q6w至至2年年2mg/kg/d，至缓解，每，至缓解，每4m减减1/4病例数病例数27236m时缓解率时缓解率24/27（88.9%)18/23(78.3%)结束时缓解率结束时缓解率（60m）18/27(66.7%)13/23(56.5%)副反应发生率副反应发生率66.7%69.6%感染感染40.7%69.6%*卡氏肺囊虫感染卡氏肺囊虫感染11.1%30.4%死亡死亡9/27(33.3)10/23(43.5)复发复发59.2%13%*Guillevinetal.Arthritis&Rheum1997;40(12):2187-98CTX：静点：静点 vs 口服口服RCT（1）RCT（2）47名小血管炎病人（WG或MPA），随机分组l激素+每日口服CTX（2mg/kg）l激素+每月静点CTX（0.75g/m2）lCTX用至病情缓解至少6个月后停药，随访3年。两组存活率、缓解率、缓解时间、复发率、肾脏预后均无显著性差别CTX每月静点组lWBC减少发生率低（P0.01）l严重感染发生率低（P0.05）l性腺抑制发生率低（P0.05）l累积剂量小（16.43.7vs38.410.4，P 150 500)Randomisation(80 patients per limb)daily oral CTXpulse CTX(2mg/kg/day)(15mg/kg every 2-3 weeks)Induction phase(continue CTX until remission+3 months,minimum 6 months,maximum 12 months)Remission maintenance phase(start azathioprine,2mg/kg,at remission+3 months)(evaluations every 3 months)Study end(18 months)CYCLOPS研究的流程随访已完成，资料正在收集和整理中。部分研究结果捷克：18/28人完成实验，7人静点，11人口服l口服组死亡率高（4/11vs1/7）l缓解率相似，静脉组1人复发初步印象l静脉组累积量低（17gvs34g）l静脉组感染率低，但复发率高EUVAS-NORAM研究(Non-RenalWegenersgranulomatosistreatedAlternativelywithMethotrexate)RCT研究，无肾脏受累强的松：1mg/kg/d,4wMTX：1525mg/w，12个月CTX：2mg/kg/d，3-6M1.5mg/kg/dlCTX累积至少20g12m时停药，观察到18个月研究终点：诱导缓解率Lancet 2004(to be published)初步结果6个月的缓解率相似lMTX：83%lCTX：84%MTX的复发率高Lancet 2004(to be published)目前激素联合MTX诱导缓解的评价用于非致命性的血管炎肾功能正常或接近正常（Scr177mol/L）适用于CTX禁忌者补充叶酸Up To Date 2003血浆置换-HammersmithRCT48名ANCA相关小血管炎伴ARFlScr500但不用透析l依赖透析随机分为两组l药物：Pred60mg/d+CTX2-3mg/kg/d+AZA1mg/kg/dl药物+PE，每次4L，至少4次Pusey et al.Kidney Int 1991;40:757-763病例药物+PE药物Scr500但不用透析125/57/7依赖透析1910/113/8Pusey：Kidney-Int 1991（40）：）：757-7631个月后个月后肾功能改善肾功能改善的情况的情况RCT小血管炎伴Scr大于500umol/L的患者血浆置换vsMP冲击?l实验组：接受7次血浆置换l对照组：MP冲击3次，15mg/kgl研究终点：病情诱导缓解EUVAS-MEPEX研究ANCA-associatedWGorMPAwithsevereGNEntryafterinformedconsentStratificationaccordingtoseverityofrenaldysfunctionRandomisationoliguria/dialysis/Scr500+oliguria/dialysis/Scr500+IVMPx3pulsesdays1-3PEx7within14daystogetherwithstandardinductionregimen(OCS+CTX)ProgressiveOCSreductionChangeCTXtoAzaat6months(3monthsifage40)Studyendsat12monthsMEPEX研究的流程研究的流程初步结果：随访3个月l两组病人死亡率均为16%l血浆置换组肾脏存活率高（36.5%vs14.8%）进展：资料正在最后的分析中卡氏肺囊虫（PCP）的预防TMP-SMX（160+800mg，Tiw）Arthritis&Rheum 1995,38(5):608-613Up To Date 2003Arthritis&Rheum 1999,42(12):2666-2673诱导缓解治疗总结激素和CTX为一线方案l不推荐单独使用激素l激素应及时减量激素联合MTX可以用于轻型患者血浆置换有助于ARF患者脱离透析注意卡氏肺囊虫感染v诱导缓解治疗（初始治疗）v维持缓解治疗v小剂量激素v细胞毒药物v复发治疗依赖免疫抑制药物CTXAZAMTXMMF莱氟米特其它：CsA等CTX:0.6-0.8g静点，每2-3月一次，1-2年CTX维持缓解减少复发鉴于其副作用，不建议在维持缓解期长期应用免疫抑制药物的选择CTXAZA：目前用于维持期证据最强的药物MTXMMF莱氟米特其它：CsA等EUVAS-CYCAZAREM研究RCT以AZA替代CTX维持缓解入选病人：在应用激素+CTX治疗36个月后达到诱导缓解的血管炎患者Jayne et al.N Engl J Med 2003;349:36-44诱导缓解治疗（3-6m）lCTX：2mg/kg/dx3-6mlPred：1/mg/d-12周0.25mg/kg/d维持治疗1（-12m）-分组lCTX：1.5mg/kg/dx6-9mlAZA:2.0mg/kg/dx6-9mlPred:10mg/d维持治疗2（-18m）lAZA:1.5mg/kg/dlPred:7.5mg/d随访18个月研究终点：复发Jayne et al.N Engl J Med 2003;349:36-44CTX累计累计9-27gCTX再累计再累计9-27g研究结果：144/155（93%）缓解，8例死亡（7例在3个月内）维持期AZACTXNo.7173复发(%)11(15.5)10(13.7)p=0.65严重副作用(%)8(11)7(10)P=0.94结论：在维持缓解阶段，应用AZA的复发率与继续应用CTX的复发率相似Jayne et al.N Engl J Med 2003;349:36-44关于MTX用于维持期的总体评价可以应用于维持治疗限于Scr177mol/L者补充叶酸。Up To Date 2003EUVAS-IMPROVERCT研究入选病人：激素+CTX诱导缓解的病人实验组：激素+MMF对照组：激素+AZA；观察4245个月研究终点：复发率研究进展：正在收集病人Entry and randomisationInduction regimen=OCS+CTX(daily oral or pulse)(3-6 months)Remission treatment as randomised(36 months)OCS+MMFOCS+AZAEvaluations(every 3 months)stop MMFstop AZA(42-45 months)(42-45 months)Study end(48-51 months)免疫抑制药物的选择CTXAZAMTXMMF莱氟米特其它：CsA等德国的临床观察12例WG莱氟米特维持（3050mg/d）缓解随访15（1224）个月11例保持缓解l活动积分进一步下降lc-ANCA滴度下降Metzieretal.ClinExpImmunol1998;112(S1):56维持缓解的持续时间一般认为应维持2年，也有作者认为应延长到4年EUVAS正在进行REMAIN研究l是否需要将维持治疗延长到4年REMAIN研究RCT研究入选病人：处于稳定缓解状态的肾脏血管炎病人实验组：激素+AZA4年对照组：激素+AZA2年研究终点：复发研究进展：正在收集病人，进展缓慢维持缓解治疗总结维持缓解治疗可以控制复发激素：小剂量或停用除CTX外，证据最为充分的是AZAl2年以上l不合并使用别嘌呤醇交替应用细胞毒药物？l重症、不能达到完全缓解者v诱导缓解治疗（初始治疗）v维持缓解治疗v复发治疗vEUVAS-EuropeanVasculitisStudyGroupvwww.vasculitis.org缺乏循证医学证据。建议：病情出现小的波动（minorrelapse）时，可适当增加激素和免疫抑制剂的剂量病情出现大的反复（majorrelapse）时，重新开始诱导缓解治疗。Up To Date 2003复发的治疗谢谢谢谢结束结束