最新：肝门部胆管癌外科治疗的研究进展

最新：肝门部胆管癌外科治疗的研究进展摘要肝门部胆管癌(HCCA)起病隐匿、预后不良,外科手术是可能治愈HCCA的唯一手段。分型系统与术前影像学检查结果影响着HCCA患者手术方式的选择与预后的判断。本文综述了有关HCCA的分型系统、影像学检查、胆道引流方式、功能性残肝体积不足的治疗、术后辅助治疗、肝移植手术、切除范围等热点问题的研究进展。肝门部胆管癌(hilarCholangiocarcinoma,HCCA)是起源于肝门部胆管上皮的恶性肿瘤。RO切除是HCCA最优的治疗方式，但是仅有不到40%的患者在确诊时能够获得RO切除的机会川。迄今为止，HCCA根治术仍是肝胆外科具有挑战性的手术之一，虽有个别中心报道其死亡率低于3%,但HeCA世界范围内的手术死亡率还是居高不下约为10%。此外,HCCA的手术相关并发症发生率在60%左右且其中三分之一为严重并发症口正因如此，HCCA根治术存在很多争议，本文对HCCA外科治疗的部分热点问题进行探讨。1 .HCCA常用的分型系统及各自特点：理想的HeCA分型系统应该能够在判断可切除性的同时,判断患者的预后。常用的分型系统包括Bismuth-Corlette分型系统、美国癌症联合委员会（AmericanJointCommissionforCancer,AJCC）分型系统和BlumgartT分型系统。BiSmUth-Corlette分型系统在1991年被提出，根据胆管侵3日程度进行分型，对术中胆道重建和吻合方式的预判有较大帮助，其中I型为肿瘤位于左右肝管分叉处以下的肝总管；II型为肿瘤侵）12左右肝管汇合部，但不超过汇合部位；ma型为肿瘤侵犯会合部及右肝管；mb型为肿瘤侵犯会合部及左肝管；IV型为肿瘤侵犯会合部及左右肝管，或左右肝管并多处肝脏转移2。但是，该分型没有考虑血管侵犯、淋巴结转移等问题，对患者预后评估的意义不大。AJCC第8版根据最终病理标本中肿瘤侵犯、淋巴结阳性及转移情况进行分型，由于需要在术后才能获得完整信息，因此对术前评估作用有限。凯特琳癌症中心对上面两种分型进行了综合改进，创建了BlumgartT分型系统，可兼顾可切除性和预后评估。根据BlumgartT分型系统,T1期为肿瘤侵犯胆管汇合处合并或不合并单侧二级胆管（起始部）侵犯，并且无血管侵犯或肝脏萎缩证据；T2期为肿瘤侵犯胆管汇合处合并或不合并单侧二级胆管（起始部）侵犯，并伴随同侧的门静脉侵犯伴或不伴肝叶萎缩；T3期为肿瘤侵犯双侧二级胆管（起始部）,或肿瘤侵3。单侧二级胆管（起始部）伴有对侧门静脉或肝叶萎缩，或门静脉主干或双侧门静脉受侵。但该系统仅仅考虑了肿瘤的位置和侵犯范围，而没有考虑到肿瘤的生物学特征对预后的影响，如分化程度、肿瘤大小、病理学类型、浸润深度等；也没有明确考虑淋巴结转移对癌症扩散和预后的影响，这些因素都是影响患者治疗策略和预后判断的重要因素，因此，在应用BlumgartT分型系统时，需要结合其他分期系统和临床实践进行综合评估，以制定更准确的治疗方案。总体说来，3种系统各有优缺点，在进行术前评估时可以综合利用。2 .术前影像学检查：HCCA的影像学评估方法包括：超声、增强CT、增强MRk磁共振胆胰管成像(magneticresonancecholangiopancreatographyzMRCP)x正电子发射计算机断层扫描-CT、数字减影血管造影、内窥镜逆行胰胆管造影等。常用的评估方法为增强CT和MRI检查，建议需要胆道引流的患者在胆道减压操作之前完成操作区域相关检查，以避免相关干扰。术前检查对血管侵犯评估的准确性是一个值得探讨的问题，研究发现，术前CT评估为门静脉闭塞、狭窄和管壁不规则与术中和术后病理情况的符合率分别为100%、83%和75%,肝动脉闭塞和狭窄的符合率为100%,其他表现的符合率70%,采用综合应用肿瘤接触180。、管腔狭窄、不规则及闭塞等多因素评估门静脉的符合率、灵敏度和特异度分别为85%、67%和94%;动脉系统的相应指标分别为53%、40%和75%4相关研究发现,高分辨率磁共振成像(high-resolutionenhancedmagneticresonanceimaging,HR-MRl)对胆道肿瘤侵犯诊断的准确率高于MRCP(97.2%比86.1%,P0.05)5oHR-MRI与MRCP对门静脉与肝动脉受侵犯的诊断一致性均较高,但增强MRl对于胆管癌血管侵犯的准确度低于CT6o除CT和MRl外，其余检查多为补充检查。3 .HCCA术前胆道引流的方式及术后辅助治疗：伴有梗阻性黄疸的HCCA患者是否应该减黄、选择何种胆道引流的方式减黄、胆红素应控制到何种程度等问题一直是学科争议的焦点。广泛接受的胆道引流适应证包括合并胆管炎和术前辅助治疗需要川。众所周知，高胆红素血症患者进行大范围肝切术后的相关并发症与高胆红素血症相关，但胆道引流本身也可能导致胆管炎、脓肿及肿瘤种植等多种风险7。多数专家建议，胆道引流终点应是胆红素降至3mg/dL以下8。此外，胆道引流方式的选择也存在诸多争议，常用的胆道引流方式包括经皮经肝胆管引(percutaneoustranshepaticCholangialdrainage,PTCD)x内镜胆道引流(endoscopicbiliarydrainage,EBD)和内镜鼻胆管引流(endoscopicnasobiliarydrainage,ENBD)o针对不可切除胆管肿瘤，在小通量的医疗中心，EBD较PTCD的并发症发生率低，但是在大通量的医疗中心二者之间差异没有统计学意义9。对于可切除胆管癌，与EBD相比，PTCD作为HCCA的初始胆道引流手段，胰腺炎和胆管炎的发生率均较低，同时较少出现需要转换为其他胆道引流手段的情况；此外，在进行穿刺置管时，如果能够把管道通过狭窄的肿瘤段放置在远端而不通过乳头，可达到胆道减黄、内引流和降低胆道感染发生率等多重效果10。ENBD也是常用的胆道引流手段，能够达到与EBD类似的效果11。总之，HcCA患者术前胆道引流应根据各个中心的治疗经验和设备情况进行选择。在切除手术中，术后切缘状态是判断预后的重要指标之一。相较于R1切除，RO切除能提高患者的中位生存期12。Ro切缘状态表示手术切缘为阴性，即在手术中完全切除了癌瘤且切缘边缘没有癌细胞残留。研究表明，对于RO切缘状态的HCCA患者，进一步的辅助治疗并没有显著提高患者的中位生存期口引。R1切缘状态表示在手术中虽然尽可能地切除了癌瘤，但在切缘边缘检查中发现了癌细胞残留。对于R1切缘状态的HCCA患者,进行术后辅助化疗能提高术后生存期口4o4 .功能性残肝体积不足的围手术期处理方式：导致HCCA术后患者死亡的最主要原因是肝功能衰竭，一旦发生非常凶险。肝功能衰竭又分为原发性肝功能衰竭和继发性肝功能衰竭，继发性肝功能衰竭主要与术中出血和腹腔感染等相关，导致原发性肝功能衰竭的主要原因为残肝体积不足15o在术前界定残肝体积不足以及有效治疗残肝体积不足，是解决HCCA术后肝功能衰竭的关键。多数指南认为，功能性残肝体积40%是需要干预的界限。现有的能够增加功能性残肝体积的方法包括门静脉栓塞术（Portalveinembolization,PVE)x联合肝分隔和门静脉结扎的二步肝切除术(ass。Ciationofliverpartitionandportalveinligationforstagedhepatectomy,ALPPS)和肝静脉剥夺术(IiVervenousdeprivationzLVD)o早在1990年就有关于PVE治疗HCCA的相关报道16。PVE能够有效减少术后肝功能衰竭的发生率并降低相关并发症的发生率口刀。与PVE相比,ALPPS的并发症发生率较高，即使进行相关改进也无法达到与PVE相同的效果18。动态增长率(kineticgrowthrate,KGR)是指PVE之后肝脏每周增长的百分比,可作为预测术后肝功能衰竭和并发症发生率的有效指标zKGR2.66%可以作为术后并发症发生率降低的主要标志19。LVD在PVE的基础上增加了肝静脉栓塞，研究结果显示，LVD在加快肝脏增生速度的同时，并没有增加相关并发症的发生率，但他在临床上大范围的应用还需要更多探索和验证20,21。5 .手术微创化：HCCA根治术的微创方式包括腹腔镜HCCA根治术和机器人HCCA根治术两种。2003年,有学者报道了关于腔镜HCCA的研究，随后，该项术式在国内很多大中心广泛开展，但早期病例选择多为BismuthI型和11型HCCA患者22,23。随着技术逐渐成熟，BismuthIn型和IV型HcCA腔镜手术治疗的相关报道逐渐增多24,25,26。但是，由于HCCA根治术手术的复杂性，关于腔镜HCCA根治术的争议一直没有停歇。国内关于微创HCCA根治术的多项临床研究均在进行之中，总体说来，在高通量的医疗中心,腔镜HCCA根治术与开放手术的短期生存率基本一致,且具备住院时间短、出血量少等优点27。但也有研究认为，与开放手术相比，腔镜HCCA根治术无任何!优势28。一项小样本随机对照研究结果显示,开放手术与接受腔镜HCCA根治术患者的短期生存期相当，但腔镜HCCA根治术的长期生存期较差29。一项真实世界的研究结果显示，接受微创手术HCCA患者的术后1、2年总生存率分别为72.2%、57.9%,而接受开腹手术的HCCA患者术后1、2年总生存率分别为64.6%、48.0%,相较于开腹手术而言,接受微创手术HCCA患者的相关并发症发生率降低30o但是目前尚无关于微创手术与开腹手术相比，术后相关并发症发生率与生存情况的大样本随机对照研究的相关报道。腹腔镜HCCA根治术在处理解剖复杂的胆管和小结构重建时,手术精确度与灵活度受到限制31机器人手术相对于腹腔镜手术可以提供更精确的三维视野、额外的操作自由度、更精细稳定的操作控制，提高操作的灵活性32。有学者于2010年进行达芬奇机器人RO切除HCCA,结果显示,与开放式手术相比，机器人手术降低了相关术后并发症的发生率33。-项全国队列研究显示，机器人方法相较于开放式手术可缩短患者的住院时间，但两者在术后90d的死亡率与术后总生存期方面差异无统计学意义34。但目前仍缺乏大型前瞻性研究证据支持在治疗HeCA方面，达芬奇机器人手术技术优于开放式手术或腹腔镜手术。我们相信，随着技术的成熟和经验的积累，达芬奇机器人手术技术的适应证会不断扩大，优势也会逐渐显现出来。6 .肝移植治疗HCCA:虽然根治性手术切除为绝大部分HCCA患者提供了长期生存的机会旭由于部分患者早期诊断困难、肝内外胆管受累广泛、病变位置特殊，传统的外科手术可能无法切除全部病变组织，因此肝移植成为了一个供选择的治疗方式。但由于肝移植手术难度大、风险高、供肝资源有限，HCCA患者肝移植的指征需被探讨与研究。在本世纪早期，有学者对胆管癌患者进行肝移植治疗，其术后五年生存率仅为23%,2年复发率为84%35o因治疗效果不理想，一度认为胆管癌是肝移植治疗的绝对禁忌证。梅奥诊所提出了基于新辅助放化疗联合肝移植治疗HCCA,纳入患者的标准包括：确诊为HCCA；(2)肿瘤糖类抗原19-9100U/ml;没有胆道感染；(4)肿瘤长径3cm；(5)没有远处转移与淋巴结转移36。相关研究发现，新辅助治疗联合肝移植方案与根治性肝切除相比，提高了患者术后1、3、5年的累积生存率37,38。对于区域淋巴结受侵(NI)的Ro切缘患者，肝移植联合新辅助治疗者比肝切除治疗者的术后生存更佳，在选择移植方法时，需要考虑患者的病情、肝功能、肝移植资源、医院现有的手术技术与方案等多个因素。相关研究表明，活体供肝的围手术期死亡率与已故供肝的围手术期死亡率相当，但活体供肝可以缩短患者的等待时间，避免患者因等待时间过长而退出治疗39。肝移植术后并发症也非常值得关注,包括晚期肝动脉与门静脉吻合口并发症、胆道吻合口并发症等40。术后抗排斥反应治疗与肿瘤的复发与检测也值得重视，虽然肝移植治疗HCCA仍然存在一些争议，但是随着技术的不断改进和对肝移植治疗认识的不断加深，肝移植仍然是治疗HCCA的重要手段之一。7.BismuthI、II型HCCA患者手术切除范围的选择：BismuthIx11型HCCA患者的手术切除范围一直存在争议。争议的焦点在于肝切除范围：部分专家认为，肝门部肝脏局部切除合并形卜胆道切除即可达到根治效果41旦另一些专家认为，包含尾状叶的半肝切除是另一项选择，在不必切除右半肝时，左半肝切除可以在达到高质量切除的同时，保证手术的安全性和患者术后的生活质量42。右半肝切除是主流观点，这主要是因为左肝管肝外部分更长，更易达到RO切除，右肝动脉位于肝总管后方易于受侵，右半肝切除时全尾状叶切除较易达到。也有研究认为,BismuthI、11型HcCA患者的手术方式应该根据病理类型来决定：对于结节型和浸润型HCCA,右半肝及尾状叶切除是必需的；对于乳头型HCCA,联合或不联合局部肝切除的单纯肝外胆道切除即可达到根治43。8.HCCA合并动脉或静脉切除重建：在HCCA患者存在肝门部血管侵犯的情况下，如何处理侵犯血管也是HCCA手术过程中的一个棘手问题。近年来，随着PVE及新辅助治疗手段的广泛应用，肝门部血管的切除、重建等问题有所减少，但仍无法避免。HCCA动脉侵犯患者切除后重建手术难度较大，早期的死亡率及并发症发生率较高，近年来呈现下降趋势44,45。对于不能进行动脉重建的患者，部分专家采用静脉动脉化的处理，即动脉门静脉短路，该方式成功解决了无法重建的问题，但是也可能导致肝硬化、门静脉高压、肝脓肿形成等问题46。在临床工作中，动脉切除后即使不进行重建，部分患者也没有发生严重的并发症，可见相关机制还需要进一步探讨，一般认为满足以下两个条件可以尝试不进行动脉重建：术中超声检查明确肿瘤侵3巳动脉血流已经消失或者明显减少；阻断动脉5min未见肝脏颜色明显改变。综上所述，外科手术切除是HCCA达到根治效果的常用手段,虽然难度较大，但是随着技术的进步及经验的积累，无论从术前评估、手术技术还是术后恢复方面均有了长足发展,相信能够为更多的HCCA患者带来更好的治疗效果。参考文献IUFrankenLC,SchreuderAM,RoosE,etal.Morbidityandmor-talityaftermajorliverresectioninpatientswithperihilarCholangiocarcinoma:asystematicreviewandmeta-analysisJ.Surgery,2019,165：918-928.DOI:10.1016j.surg2019.01.010.2BismuthH,NakacheR,Diamond!ManagementstrategiesinresectionforhilarcholangiocarcinomaJ.AnnSurg11992,215(1):31-38.DOI:10.1097/00000658-199201000-00005.3JarnaginWR,FongY；DeMatteoRRetal.Staging,resectability,andoutcomein225patientswithhilarcholangiocarcinomaJ.AnnSurgl2001f234(4):507-517;discussion517-519.DOI:10.1097/00000658-200110000-00010.4FrankenLC,CoeIenR,ErdmannJI,etal.MultidetectorcomputedtomographyassessmentofvascularinvolvementinperihilarcholangiocarcinomaJ.QuantImagingMedSurg,2021,11(11):4514-4521.DOI:10.21037qims-20-1303.5XinXLiuQ,ZhangJfetal.HilarCholangiocarcinoma:valueofhigh-resolutionenhancedmagneticresonanceimagingforpreoperativeevaluationJ.JCancerResTheri2020,16(7):1634-1640.DOI:10.4103/jcrtJCRT_140_20.6ToumiN,AbidH,HenchirS,etal.RoleofmagneticresonanceimaginginpreoperativeassessementofhilarcholangiocarcinomaJ.PresseMed,2018,47(11-12Pt1):950-960.DOI:10.1016j.lpm.2018.06.012.7vanderGaagNA,vanGuIikTM,GoumaDJ.RoleofpreoperativebiliarydrainageinjaundicedpatientswhoarecandidatesforpancreatoduodenectomyorhepaticresectionJ.AnnSurg,2014,259(4):e74-75.DOI:10.1097/SLA.0000000000000401.8MansourJC,AIoiaTA,CraneCH,etal.HilarCholangiocardnoma:expertconsensusstatementJ.HPB(Oxford),2015,17(8):691-699.DOI:10.1111hpb.12450.91InamdarSfSIatteryE,BhaIIaR,etal.ComparisonofadverseeventsforendoscopicvspercutaneousbiliarydrainageinthetreatmentofmalignantbiliarytractobstructioninaninpatientnationalcohortJ.JAMAOncolf2016,2(1):112-117.DOI:10.1001jamaoncol.2015.3670.HOAlMahjoubA,MenahemB,FohIenA,etal.PreoperativebiliarydrainageinpatientswithresectableperihilarCholangiocarcinoma:ispercutaneoustranshepaticbiliarydrainagesaferandmoreeffectivethanendoscopicbiliarydrainage?Ameta-analysisJ.JVascIntervRadiolf2017,28(4):576-582.DOI:10.1016j.jvir.2016.12.1218.KawakuboK,KawakamiH,KuwataniM,etal.LowerincidenceofcomplicationsinendoscopicnasobiliarydrainageforhilarcholangiocarcinomaJ.WorldJGastrointestEndosc12016,8(9):385-390.DOI:10.4253wjge.v8.i9.385.12HwangSfLeeYJ,SongGWfetal.Prognosticimpactoftumorgrowthtypeon7thAJCCstagingsystemforintrahepaticCholangiocarcinoma:asingle-centerexperienceof659casesJ.JGastroin-testSurg12015,19(7):1291-1304.DOI:10.1007s11605-015-2803-6.13冯铭彬，余先焕，许磊波，等191例手术治疗肝门部胆管癌患者预后的多因素分析J肝胆外科杂志，2019,27(1):21-27.DOI:103969j.issn.1006-4761.2019.01.006.14Ben-JosefE,GuthrieKA,EI-KhoueiryAB,etal.SWOGS0809:aphase11intergroptrialofadjuvantCapecitabineandgemcitabinefollowedbyradiotherapyandconcurrentCapecitabineinextrahepaticCholangiocarcinomaandgallbladdercarcinomaJ.JClinOncol,2015,33(24):2617-2622.DOI:10.1200JC0.2014.60.2219.15vanKeuIenAM,BuettnerS,BesseIinkMG1etal.PrimaryandsecondaryliverfailureaftermajorliverresectionforperihilarcholangiocarcinomaJ.Surgery,2021,170(4):1024-1030.DOI:10.1016j.surg.2021.04.013.16MakuuchiM,ThaiBLrTakayasuK1etal.Preoperativeportalembolizationtoincreasesafetyofmajorhepatectomyforhilarbileductcarcinoma:apreliminaryreportJ.Surgery,1990,107(5):521-527.17OIthofPB,AIdrighettiL,AIikhanovR,etal.Portalveinembolizationisassociatedwithreducedliverfailureandmortalityinhigh-riskresectionsforperihilarcholangiocarcinomaJ.AnnSurgOncol,2020,27：2311-2318.DOI:10.1245s10434-020-08258-3.18MaruyamaM,YoshizakoT1YoshidaR1etal.Increasedfutureliverfunctionaftermodifiedassociatingliverpartitionandportalveinli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