从ARMYDA系列研究看他汀多效性与PCI患者获益

从从ARMYDA系列研究看他系列研究看他汀多效性与汀多效性与PCI患者获益患者获益ACS患者的病理生理特点：不稳定易损斑块,伴随活跃的炎症反应n内皮受损内皮受损n炎症反应炎症反应n氧化应激氧化应激n易损斑块易损斑块nRUSSELL ROSS.The New England Journal of Medicine.1999;340;115PCIPCI术增加了什么？术增加了什么？非心脏手术围手术期的心血管事件发生率非心脏手术围手术期的心血管事件发生率505014140 0101020203030404050506060间隔间隔3030天天间隔为间隔为3030天天-3-3个月个月围手术期围手术期MACEs(%)MACEs(%)353513130 05 51010151520202525303035354040间隔间隔3030天天间隔为间隔为3030天天-3-3个月个月裸金属支架裸金属支架(n=174)药物洗脱支架药物洗脱支架(n=376)Am J Cardiol 2009;104:1229 1234 注：以上所有P值均0.001;围手术期MACE包括：死亡、心肌梗死、支架血栓形成、重复血运重建 PCI PCI手术还加重了什么？手术还加重了什么？加重了炎症反应加重了炎症反应前前 24h 48h 7days1412108640IL-6(pg/ml)支架支架植入植入3.02.52.01.51.00.0前前 24h 48h 7days支架支架植入植入CRP(mg/ml)58名PCI术患者，评估术后各炎症因子情况Clin Chem Lab Med 2002;40:769774.*与基线相比p0.05,*与基线相比p0.01*与基线相比p0.05,*与基线相比p0.001 PCIPCI术再增加了什么？术再增加了什么？加重了血管内皮损伤加重了血管内皮损伤Chest 2007;132;1920-1926 CAG vs.PCI：观察内皮损伤：观察内皮损伤/异常异常 -CAG(n=15)：造影前和后15分钟查血 -PCI (n=38)：PCI术前、术后15分钟及24小时查血 检测CECs、vWF、sEsel三种内皮标志物vWF:血管性血友病因子sEsel:可溶性E选择素CECs:循环内皮细胞项目查血时间p值前后15分钟后24小时PCI组(n=38)CEC,每ml6.0(3.9)10.8(8.8)9.3(6.4)0.0006vWF,IU/dl122.0(16.3)130.2(18.7)132.4(19.6)0.0007sEsel,ng/ml40.7(15.1)42.7(15.4)43.3(14.9)0.024CAG组(n=15)CEC,每ml5.6(3.6)5.9(4.4)0.69vWF,IU/dl118.1(20.4)111.4(26.0)0.23sEsel,ng/ml39.1(12.1)36.5(11.9)0.051*显示数据为平均值(SD)两组各阶段三种内皮标志物的变化两组各阶段三种内皮标志物的变化前与后15分钟相比前与24小时相比后15分钟与后24小时相比不断尝试，力求最大程度提高患者不断尝试，力求最大程度提高患者PCI术术后生存率和生存质量后生存率和生存质量改善改善PCI预预后的尝试后的尝试远端保护装置远端保护装置的应用的应用IIb/IIIa受体阻断受体阻断剂的应用剂的应用他汀他汀氯吡格雷：氯吡格雷：服用时间：服用时间：3-6个月9-12个月 2年以上或长期负荷剂量：负荷剂量：300mg 600mg肝素肝素普通肝素低分子肝素对比剂：对比剂：离子型对比剂非离子性对比剂AMYDAAMYDA系列研究：揭示了系列研究：揭示了PCIPCI围术期强化他汀围术期强化他汀干预能降低术后心脏事件干预能降低术后心脏事件2004200520062007ARMYDA2:(CIRCULATION)术前术前4-8小时高剂量氯吡格雷小时高剂量氯吡格雷是否减是否减少介入治疗患者术后少介入治疗患者术后30天的死亡、天的死亡、心梗和血管重建？心梗和血管重建？ARMYDA-3:(JACC)之前未使用他汀的之前未使用他汀的CHD患患者，术前服用阿托伐他汀者，术前服用阿托伐他汀40mg/日共日共7天，天，是否减少是否减少心脏手术患者的房颤发生心脏手术患者的房颤发生率？率？ARMYDA-ACS:(CIRCULATION)ACS患者术前患者术前12小时阿托伐他汀小时阿托伐他汀80mg（术前（术前2小时小时40mg）及大剂量氯吡格雷治疗，）及大剂量氯吡格雷治疗，是否是否改善术后改善术后30天时的预后？天时的预后？Pasceri V,et al.Circulation.2004;110:674-678Patti G,et al.Circulation.2005;111:2099-2106Patti G,et al.Circulation.2006;114:1455-1461Patti G,et al.J Am Coll Cardiol 2007;49:1272127820082009ARMYDA-RECAPTURE:(2009 ACC)之前服用他汀的之前服用他汀的CHD或或ACS患患者，术前者，术前12小时阿托伐他汀小时阿托伐他汀80mg(术前术前2小时小时40mg)是否减是否减少术后少术后30天的死亡、天的死亡、MI、TVR？ARMYDA-1:(CIRCULATION)之前未使用他汀的之前未使用他汀的SAP患患者，术前服用阿托伐他汀者，术前服用阿托伐他汀40mg/日共日共7天，天，是否显著是否显著减少介入治疗患者的心肌减少介入治疗患者的心肌损伤？损伤？PCI患者阿托伐他汀强化治疗患者阿托伐他汀强化治疗的获益机制何在？的获益机制何在？他汀早期/快速获益机制假设：多效性？Ray KK et al.Ray KK et al.J Am Coll CardiolJ Am Coll Cardiol.2005;46:1425-1433.2005;46:1425-1433.降脂以外作用机制降脂以外作用机制 (早期早期/快速作用快速作用)血脂相关血脂相关 (较慢较慢/长期作用长期作用)内皮功能不全内皮功能不全 /激活激活高凝高凝/血小板激活血小板激活抑制抑制抑制抑制抑制抑制抑制抑制炎症炎症/免疫激活免疫激活他汀他汀肝脏肝脏肝脏肝脏胆固醇胆固醇胆固醇胆固醇合成合成合成合成斑块破裂斑块破裂/血栓栓塞血栓栓塞富含脂质的斑块富含脂质的斑块血栓血栓血栓血栓脂核脂核脂核脂核他汀他汀降血脂不应是降血脂不应是他他汀早期汀早期/快速快速获益获益主要机制主要机制他汀在他汀在PCIPCI围手术期获益的机制围手术期获益的机制之一之一1.1.促进内皮祖细胞（促进内皮祖细胞（EPCsEPCs）分化，增加循）分化，增加循环环EPCsEPCs，修复受损内皮，改善内皮功能，修复受损内皮，改善内皮功能，改善冠脉微循环改善冠脉微循环J Am Coll Cardiol 2009;54:000000ARMYDA-EPCsARMYDA-EPCs：探索：探索PCIPCI围术期他汀治疗获益是否与围术期他汀治疗获益是否与加速内皮损伤修复有关加速内皮损伤修复有关Poster in ESC 2009 P3175 安慰剂组安慰剂组n=31ARMYDA-RECAPTURE试验亚组分析试验亚组分析稳定型心绞痛及稳定型心绞痛及NSTEACS患者患者n=64；择期；择期PCI；以往服他汀；以往服他汀阿托伐他汀组n=33术前12小时80mg/天术前2小时40mg/天PCI术后30天接受阿托伐他汀40mg/天PCI术前即时、术前即时、术后术后8小时及小时及24小时分别小时分别测定测定EPC水平水平主要终点：主要终点：PCI围术期心肌梗死围术期心肌梗死次要终点：术后次要终点：术后24小时小时CK-MB及及cTnl超过正常值上限超过正常值上限ARMYDA-EPCsARMYDA-EPCs：大剂量阿托伐他汀显著增加外周血大剂量阿托伐他汀显著增加外周血EPCsEPCs数量数量Poster in ESC 2009 P3175 EPCs计数（%）P=NSP=0.004P=0.005P=0.002Vasa M,et al.Circulation.2001;103:2885-2890.ARMYDA-EPCs结果与以前研究结果一致结果与以前研究结果一致010020030040050060070007142128治疗天数治疗天数EPCs/mm2n=15n=13n=12n=14n=12*P 0.05 vs.day 0*大剂量阿托伐他汀增加稳定型大剂量阿托伐他汀增加稳定型CAD患者的循环患者的循环EPCs稳定型心绞痛患者，稳定型心绞痛患者，N=27，随机给予安慰剂或普伐他汀（单剂量，随机给予安慰剂或普伐他汀（单剂量40mg）。）。服药服药24小时时，乙酰胆碱介导的血管收缩显著减弱小时时，乙酰胆碱介导的血管收缩显著减弱。治疗前治疗前24 小时后小时后302010010基线基线 0.010.11管径变化管径变化(%)乙酰胆碱乙酰胆碱(mol/L)他汀他汀*P 0.05*302010010基线基线 0.010.11管径变化管径变化(%)乙酰胆碱乙酰胆碱(mol/L)安慰剂安慰剂Wassmann S,et al.Circ Res.2003;93:e98-103.他汀改善冠脉血管舒张功能他汀改善冠脉血管舒张功能无无CAD病史的患者，病史的患者，N=32 随机给予安慰剂随机给予安慰剂 或或 阿托伐他汀（单次剂量阿托伐他汀（单次剂量40mg）经胸壁多普勒评估经胸壁多普勒评估LAD内径内径(基线和基线和1小时小时)冠脉血流速度储备冠脉血流速度储备(充血性充血性/基础的峰舒张期血流）基础的峰舒张期血流）P0.01Hinoi T,et al.Am J Cardiol 2005阿托伐他汀改善冠脉微血管舒张功能阿托伐他汀改善冠脉微血管舒张功能他汀在他汀在PCIPCI围手术期获益的机制围手术期获益的机制之二之二2.2.降低血管炎症反应降低血管炎症反应局部内皮局部内皮整体血管床整体血管床CRPCRP水平与水平与PCIPCI术后术后3030天死亡或天死亡或MIMI显著相关显著相关Chew DP,et al.Circulation.2001;104:974-975.3.9%3.9%10.1%10.1%11.2%11.2%4.1%4.1%0.6%0.6%0%0%0%0%14.2%14.2%0%0%5%5%10%10%15%15%20%20%0.161.011.01死亡死亡死亡死亡/MI/MI(n=181)(n=181)(n=189)(n=189)(n=188)(n=188)(n=169)(n=169)*2 2 for trend=0.002 for trend=0.002*2 2 for trend0.001 for trend0.001*CRP CRP 分组分组 (mg/L)(mg/L)前瞻性队列研究中，共入选了前瞻性队列研究中，共入选了727727名即将接受名即将接受PCIPCI手术的患者，手术的患者，评价基线评价基线CRPCRP水平（水平（PCIPCI术前水平）与术后术前水平）与术后3030天死亡率或心肌梗死发生率间的关系。天死亡率或心肌梗死发生率间的关系。ARMYDA-CAMsARMYDA-CAMs：探索：探索PCIPCI围术期他汀治疗获益是围术期他汀治疗获益是否与降低炎症反应有关否与降低炎症反应有关研究目的：研究目的：调查围手术期阿托伐他汀治疗的心肌保护作用是否与降低内皮炎症反应有关。J Am Coll Cardiol 2006;48:15606ARMYDA-CAMsARMYDA-CAMs：阿托伐他汀显著降低内皮炎症反应阿托伐他汀显著降低内皮炎症反应J Am Coll Cardiol 2006;48:15606术后术后24小时基线增长小时基线增长%020406080100ICAM-1E-selectinVCAM-1P=0.0001P=0.0001P=0.20阿托伐他汀阿托伐他汀安慰安慰剂阿托伐他汀阿托伐他汀10mg阿托伐他汀阿托伐他汀80mgUSPIO增强型增强型MRI信号强度差值信号强度差值（SI）USPIO(ultrasmall superparamagnetic iron oxide)增强型增强型MRI MRI 信号强度越高，代表巨噬细胞活性越低信号强度越高，代表巨噬细胞活性越低巨巨噬噬细细胞胞活活性性低低高高大剂量阿托伐他汀的抗炎症作用更强大剂量阿托伐他汀的抗炎症作用更强P=0.3039P0.000180mg阿托伐他汀显著抑制巨噬细胞活性，减少浸润，阿托伐他汀显著抑制巨噬细胞活性，减少浸润，10mg未能抑制巨噬细胞活性未能抑制巨噬细胞活性J Am Coll Cardiol 2009;53:00000他汀在他汀在PCIPCI围手术期获益的机制围手术期获益的机制之三之三3.抗血小板聚集、抗凝血阿托伐他汀具有阿托伐他汀具有一定的抗栓作用一定的抗栓作用高胆固醇血症患者，高胆固醇血症患者，N=30 随机给予饮食控制或阿托伐他汀随机给予饮食控制或阿托伐他汀(10 mg/d，治疗，治疗3天天)Sanguigni V,et al.Circulation 2005P0.014343+15154545+12124646+15153232+6 6血小板血小板CD40L表达表达(AU)2 2+1 12 2+1 12 2+1 11.41.4+0.40.4P0.05凝血酶原片段凝血酶原片段 F1+2(nM)安慰剂安慰剂阿托伐他汀阿托伐他汀安慰剂安慰剂阿托伐他汀阿托伐他汀治疗前治疗前治疗后治疗后治疗前治疗前治疗后治疗后大剂量阿托伐他汀的抗血小板作用更强大剂量阿托伐他汀的抗血小板作用更强LDL-C降幅相同，大剂量阿托伐他汀组血小板选择素表达显著降低，降幅相同，大剂量阿托伐他汀组血小板选择素表达显著降低，10mg组未降低组未降低J Am Coll Cardiol 2007;49:103542阿托伐他汀阿托伐他汀40mg阿托伐他汀阿托伐他汀10mg+依依折麦布折麦布阿托伐他汀阿托伐他汀40mg阿托伐他汀阿托伐他汀10mg+依依折麦布折麦布阿托伐他汀在阿托伐他汀在PCI围手术期心脏保护的机制围手术期心脏保护的机制-迅速出现的多效性迅速出现的多效性他汀他汀多效性多效性抗炎抗炎抗栓抗栓扩张冠脉微血管扩张冠脉微血管改善内皮功能改善内皮功能ARMYDA-EPCs：2EPC（服药後术前，术后（服药後术前，术后8小时、小时、12小时）小时）持续持续TXA2TXA2合成：合成：3阿司匹林阿司匹林+阿托伐他汀阿托伐他汀 阿司匹林阿司匹林 (P=0.03)(P=0.03)扩张冠脉微血管：扩张冠脉微血管：4冠脉血流速度储备冠脉血流速度储备ARMYDA-CAMs：1ICAM-1 E-Selection 1 J Am Coll Cardiol 2006;48:15606;2 Poster in ESC 2009 P3175 3 Am J Cardiol 2009;104:1618-1623;4 Am J Cardiol 20055 Mol Cell Biochem 2003;246:45-50；6 Lab Invest 2000;80:1095-1100；7 Circ Res.2003;93:e98103;8 Circulation 1998;97:1129-1135;2.（24小时以内）小时以内）5,6（3小时以内）小时以内）8（3-24小时）小时）3（24小时以内）小时以内）7他汀在他汀在PCIPCI围手术期获益的机制围手术期获益的机制之四之四4.4.减少减少CINCIN发生、增加手术成功、减少发生、增加手术成功、减少术后死亡术后死亡AMYDA-RENALAMYDA-RENAL：前瞻性研究，评估：前瞻性研究，评估PCIPCI术前他术前他汀治疗对造影剂肾病和远期预后的影响汀治疗对造影剂肾病和远期预后的影响准备行PCI的患者N=434PCI他汀治疗组他汀治疗组（n=260）无他汀治疗组无他汀治疗组（n=174）PCI术前测定血清肌酐术前测定血清肌酐PCI术后术后24小时测定血清肌酐小时测定血清肌酐造影剂肾病发生率造影剂肾病发生率随访随访4年年终点：术后终点：术后1 1，3 3，6 6，1212个月及以个月及以后每年的主后每年的主要心血管事要心血管事件（死亡、件（死亡、MIMI、TVRTVR）Am J Cardiol 2008;101:279285PCIPCI术前他汀治疗，术前他汀治疗，CINCIN发生率显著降低发生率显著降低Am J Cardiol 2008;101:279285造造影影剂剂肾肾病病发发生生率率他汀治疗他汀治疗无他汀治疗无他汀治疗 随访随访4 4年，他汀治疗且无造影剂肾病的患者年，他汀治疗且无造影剂肾病的患者无主要心血管事件存活率显著提高无主要心血管事件存活率显著提高Am J Cardiol 2008;101:279285A.他汀治疗，无他汀治疗，无CINB.他汀治疗，有他汀治疗，有CINC.无他汀治疗，无无他汀治疗，无CIND.无他汀治疗，有无他汀治疗，有CINPCI术后随访时间（月）术后随访时间（月）无主要心血管事件存活率无主要心血管事件存活率无主要心血管事件存活率无主要心血管事件存活率炎症反应炎症反应最高峰最高峰PCI对比剂对比剂肾病肾病围手术期围手术期心梗心梗阿阿托托伐伐他他汀汀阿阿托托伐伐他他汀汀阿阿托托伐伐他他汀汀术后关键的术后关键的48小时小时2009 PROVEIT-PCI亚组研究亚组研究为他汀多效性作用再添新证为他汀多效性作用再添新证Gibson CM,et al.J Am Coll Cardiol 2009;54:22905TVRNon-TVROR:0.92，P=0.55阿托伐他汀普伐他汀OR:0.74，p=0.015161284011.4%15.4%8.0%10.5%202009 PROVEIT-PCI亚组研究：亚组研究：他汀降低他汀降低TVR事件不依赖于事件不依赖于LDL-C和和CRP降低降低注：1.TVR=靶血管血运重建；2.OR的计算是基于他汀治疗30天后对LDL-C和CRP水平进行校正的基础上进行Gibson CM,et al.J Am Coll Cardiol 2009;54:229052009 PROVEIT-PCI2009 PROVEIT-PCI亚组：亚组：他汀降低他汀降低TVRTVR事件与他汀多效性作用有关事件与他汀多效性作用有关他汀的多效性作用包括抗他汀的多效性作用包括抗炎症、稳定斑块、改善内炎症、稳定斑块、改善内皮功能和一些研究中看到皮功能和一些研究中看到的无法用单纯的无法用单纯LDL-C来解来解释的巨大获益。释的巨大获益。Gibson CM,et al.J Am Coll Cardiol 2009;54:22905总结炎症反应和内皮功能是影响预后重要因素PCI操作加重炎症和内皮损伤、近期MACE发生率高他汀多效性起效迅速，减少围手术期MI和MACE：减轻炎症反应减轻炎症反应改善内皮功能改善内皮功能改善冠状动脉微循环改善冠状动脉微循环减少减少CINCIN抗栓、抗血小板作用抗栓、抗血小板作用对所有PCI患者术前 :上游负荷他汀（上游负荷他汀（80mg80mg立普妥）治疗立普妥）治疗术后1-2个月 :下游强化他汀（下游强化他汀（40mg40mg立普妥）治疗立普妥）治疗术后至少两年:延续强化他汀（延续强化他汀（40mg40mg立普妥）治疗立普妥）治疗进入夏天，少不了一个热字当头，电扇空调陆续登场，每逢此时，总会想起进入夏天，少不了一个热字当头，电扇空调陆续登场，每逢此时，总会想起那一把蒲扇。蒲扇，是记忆中的农村，夏季经常用的一件物品。记忆中的故那一把蒲扇。蒲扇，是记忆中的农村，夏季经常用的一件物品。记忆中的故乡，每逢进入夏天，集市上最常见的便是蒲扇、凉席，不论男女老少，个个手持乡，每逢进入夏天，集市上最常见的便是蒲扇、凉席，不论男女老少，个个手持一把，忽闪忽闪个不停，嘴里叨叨着一把，忽闪忽闪个不停，嘴里叨叨着“怎么这么热怎么这么热”，于是三五成群，聚在大树，于是三五成群，聚在大树下，或站着，或随即坐在石头上，手持那把扇子，边唠嗑边乘凉。孩子们却在周下，或站着，或随即坐在石头上，手持那把扇子，边唠嗑边乘凉。孩子们却在周围跑跑跳跳，热得满头大汗，不时听到围跑跑跳跳，热得满头大汗，不时听到“强子，别跑了，快来我给你扇扇强子，别跑了，快来我给你扇扇”。孩。孩子们才不听这一套，跑个没完，直到累气喘吁吁，这才一跑一踮地围过了，这时子们才不听这一套，跑个没完，直到累气喘吁吁，这才一跑一踮地围过了，这时母亲总是，好似生气的样子，边扇边训，母亲总是，好似生气的样子，边扇边训，“你看热的，跑什么？你看热的，跑什么？”此时这把蒲扇，此时这把蒲扇，是那么凉快，那么的温馨幸福，有母亲的味道！蒲扇是中国传统工艺品，在是那么凉快，那么的温馨幸福，有母亲的味道！蒲扇是中国传统工艺品，在我国已有三千年多年的历史。取材于棕榈树，制作简单，方便携带，且蒲扇的表我国已有三千年多年的历史。取材于棕榈树，制作简单，方便携带，且蒲扇的表面光滑，因而，古人常会在上面作画。古有棕扇、葵扇、蒲扇、蕉扇诸名，实即面光滑，因而，古人常会在上面作画。古有棕扇、葵扇、蒲扇、蕉扇诸名，实即今日的蒲扇，江浙称之为芭蕉扇。六七十年代，人们最常用的就是这种，似圆非今日的蒲扇，江浙称之为芭蕉扇。六七十年代，人们最常用的就是这种，似圆非圆，轻巧又便宜的蒲扇。蒲扇流传至今，我的记忆中，它跨越了半个世纪，圆，轻巧又便宜的蒲扇。蒲扇流传至今，我的记忆中，它跨越了半个世纪，也走过了我们的半个人生的轨迹，携带着特有的念想，一年年，一天天，流向长也走过了我们的半个人生的轨迹，携带着特有的念想，一年年，一天天，流向长长的时间隧道，袅长的时间隧道，袅结束