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全国高职高专药品类专业第二轮规划教材全国高职高专药品类专业第二轮规划教材 药物分析药物分析第三章第三章 杂质检查杂质检查Page 2药物中杂质的来源及其种类药物中杂质的来源及其种类一般杂质检查一般杂质检查特殊杂质检查特殊杂质检查Page 3无治疗作用无治疗作用：Cl-、SO42-影响药物的稳定性和疗效影响药物的稳定性和疗效：水分（青霉素钠）：水分（青霉素钠）对人体健康有害的物质对人体健康有害的物质：砷、重金属砷、重金属杂质的概念杂质的概念Page 4第一节第一节 药物中杂质的来源及其种类药物中杂质的来源及其种类Page 5（一）药物纯度及化学试剂纯度（一）药物纯度及化学试剂纯度 纯度：纯净程度纯度：纯净程度 杂质是影响纯度的主要因素杂质是影响纯度的主要因素 纯度检查纯度检查即杂质检查即杂质检查一、一、杂质的来源杂质的来源Page 6安全性安全性有效性有效性稳定性稳定性生理作用生理作用试剂规格试剂规格药用规格药用规格适用范围适用范围目的目的稳定性等稳定性等合合 格格不合格不合格化学纯化学纯CP分析纯分析纯AR优级纯优级纯GR基准试剂基准试剂光谱纯试剂光谱纯试剂色谱纯试剂色谱纯试剂一、一、杂质的来源杂质的来源考虑因素考虑因素级别级别Page 7一、一、杂质的来源杂质的来源硫酸钡（硫酸钡（BaSO4）试剂或药用试剂或药用检查项目检查项目试剂规格试剂规格氯化物、铁、灼烧失重等氯化物、铁、灼烧失重等药用规格药用规格酸溶性钡盐、重金属、砷盐等。酸溶性钡盐、重金属、砷盐等。存在可溶性钡盐则导致医疗事故存在可溶性钡盐则导致医疗事故 Page 8一、杂质来源一、杂质来源1.1.生产中引入生产中引入2.2.贮存中引入贮存中引入原料，中间体，副产物；原料，中间体，副产物；试剂，溶剂，催化剂；试剂，溶剂，催化剂；器皿，装置，管道；器皿，装置，管道；制剂过程中产生；制剂过程中产生；保管不当；贮藏时间过长；保管不当；贮藏时间过长；温度、湿度、光、空气；温度、湿度、光、空气；微生物作用；微生物作用；Page 9A.原料不纯或部分未反应完全的原料造成原料不纯或部分未反应完全的原料造成B.合成过程中产生的中间体或副产物分离不净造成合成过程中产生的中间体或副产物分离不净造成C.需加入的各种试剂产生吸附，共沉淀生成混晶等造成需加入的各种试剂产生吸附，共沉淀生成混晶等造成D.所用金属器皿及装置等引入杂质所用金属器皿及装置等引入杂质E.由于贮藏不当，日光曝晒使产品发生分解引入的杂质由于贮藏不当，日光曝晒使产品发生分解引入的杂质 互动：生产过程中引入杂质的途径为互动：生产过程中引入杂质的途径为Page 10二二、杂质的种类杂质的种类分类方法分类方法杂质种类杂质种类代表成分代表成分按性质分类按性质分类 影响药物稳定性影响药物稳定性 金属离子、水金属离子、水毒性杂质毒性杂质重金属、砷盐重金属、砷盐信号杂质信号杂质氯化物、硫酸盐氯化物、硫酸盐按来源分类按来源分类 一般杂质一般杂质广泛，附录广泛，附录特殊杂质特殊杂质特殊，正文特殊，正文Page 11三三、药物的杂质检查方法药物的杂质检查方法杂质限量：杂质限量：在不影响药物疗效、稳定性及不发生毒在不影响药物疗效、稳定性及不发生毒性的前提下性的前提下，药物中所含杂质的最大允许量药物中所含杂质的最大允许量。表示方法：表示方法：百分之几（百分之几（%）或百万分之几（）或百万分之几（ppm）杂质的限量检查杂质的限量检查：一般不要求测定其含量，而是检一般不要求测定其含量，而是检查杂质的量是否超过限量查杂质的量是否超过限量方法：方法：对照法对照法灵敏度法灵敏度法比较法比较法Page 12三三、药物的杂质检查方法药物的杂质检查方法（一）对照法（一）对照法取一定量待检杂质的取一定量待检杂质的对照液对照液与一定量与一定量供试品供试品液在液在相相同条件同条件下处理后，比较反应结果，从而判断供试品下处理后，比较反应结果，从而判断供试品中所含杂质是否超过限量中所含杂质是否超过限量仪器：纳氏比色管仪器：纳氏比色管Page 13三三、药物的杂质检查方法药物的杂质检查方法（一）对照法（一）对照法特点：需要对照品，不能准确测定杂质含量特点：需要对照品，不能准确测定杂质含量注意：注意：平行原则；平行原则；正确比浊、比色；结果不合格应正确比浊、比色；结果不合格应复检两份复检两份结果判断：结果判断：比色或比浊比色或比浊有色有色 白色沉淀或浑浊白色沉淀或浑浊白色衬底白色衬底 黑色衬底黑色衬底样品管样品管对照管对照管合格合格Page 14三三、药物的杂质检查方法药物的杂质检查方法（一）对照法（一）对照法限量计算：限量计算：注意单位统一！注意单位统一！Page 15取取本本品品2.0g，加加水水100ml，加加热热溶溶解解后后，冷冷却却、滤滤过过，取取 滤滤 液液 25ml，依依 法法 检检 查查，与与 标标 准准 硫硫 酸酸 钾钾 溶溶 液液1.0ml（100g/ml SO4）制制成成的的对对照照液液比比较较，不不得得更更浓浓。计算硫酸盐的限量。计算硫酸盐的限量。对乙酰氨基酚中硫酸盐的检查对乙酰氨基酚中硫酸盐的检查Page 16三三、药物的杂质检查方法药物的杂质检查方法（二）灵敏度法（二）灵敏度法以检测条件下反应的以检测条件下反应的灵敏度灵敏度来控制杂质限量来控制杂质限量特点：不需对照品特点：不需对照品纯化水中氯化物的检查纯化水中氯化物的检查50ml纯化水中加入硝酸纯化水中加入硝酸5滴及硝酸银试液滴及硝酸银试液1ml，要求不得发生浑浊要求不得发生浑浊Page 17三三、药物的杂质检查方法药物的杂质检查方法（三）对照法（三）对照法取供试品一定量依法检查，测得待检杂质的取供试品一定量依法检查，测得待检杂质的吸收度吸收度或或旋光度旋光度等与规定的限量比较，不得更大等与规定的限量比较，不得更大特点：不需对照品；能准确测定杂质含量特点：不需对照品；能准确测定杂质含量硫酸阿托品中莨菪碱的检查硫酸阿托品中莨菪碱的检查取本品，按干燥品计算，加水溶解并制成每取本品，按干燥品计算，加水溶解并制成每1ml中含中含50mg的溶液，依法测定，旋光度不得的溶液，依法测定，旋光度不得过过-0.40。Page 18三三、药物的杂质检查方法药物的杂质检查方法（二）灵敏度法（二）灵敏度法肾上腺素中肾上腺酮的检查肾上腺素中肾上腺酮的检查规定：规定：A310nm 0.05Page 19取取本本品品0.20g，置置100ml量量瓶瓶中中，加加盐盐酸酸溶溶液液(92000)溶溶解解，并并稀稀释释至至刻刻度度，摇摇匀匀，在在310nm处处测测定定吸吸光光度度，不得超过不得超过0.05，E为为453，求酮体的限量。，求酮体的限量。肾上腺素中肾上腺酮的检查肾上腺素中肾上腺酮的检查Page 20第第二二节节 一般杂质检查一般杂质检查Page 21一般杂质一般杂质：在自然界中分布较广，多数药物的生产在自然界中分布较广，多数药物的生产和贮存过程中容易引入的杂质和贮存过程中容易引入的杂质方法：多采用对照法方法：多采用对照法注意：遵循注意：遵循平行原则平行原则Page 22（一）检查原理（一）检查原理一、氯化物检查一、氯化物检查白色浑浊白色浑浊Page 23（二）检查方法（二）检查方法一、氯化物检查一、氯化物检查供试品供试品稀稀HNO310mlH2OAgNO31ml标准标准溶液溶液稀稀HNO310mlH2OAgNO31ml暗处放置暗处放置5min(避免避免AgCl分解分解)Page 24（三）注意事项（三）注意事项一、氯化物检查一、氯化物检查注意事项注意事项内内 容容标准氯化钠溶液标准氯化钠溶液临用现配，临用现配，浓度：浓度：10 gCl-/ml，用量：用量：5.08.0ml加入稀硝酸加入稀硝酸目的：加速氯化银混浊的生成目的：加速氯化银混浊的生成,避免产生碳避免产生碳酸银、氧化银、磷酸银沉淀。酸银、氧化银、磷酸银沉淀。稀硝酸稀硝酸10ml为宜为宜先中和为中性后再检查先中和为中性后再检查避免硝酸银在碱避免硝酸银在碱性条件下生成氢氧化银和氧化银。性条件下生成氢氧化银和氧化银。反应，观察方式反应，观察方式暗处反应，黑色背景，从上向下观察暗处反应，黑色背景，从上向下观察Page 25（三）注意事项（三）注意事项一、氯化物检查一、氯化物检查注意事项注意事项内内 容容供试品处理供试品处理药物不溶解：药物不溶解：有机氯：有机氯：溶液有颜色：内消色法溶液有颜色：内消色法水或水，加热水或水，加热使所含氯化物溶解使所含氯化物溶解过滤过滤除去不溶物除去不溶物药物药物取滤液检查取滤液检查适当的有机方法破坏适当的有机方法破坏药物药物无机氯，依法检查无机氯，依法检查Page 26供试品供试品2 2倍量倍量量量量量样品样品 过滤至澄清过滤至澄清对照对照二者平行试验，比较对照与样品的浑浊程度二者平行试验，比较对照与样品的浑浊程度内消色法（倍量法）：内消色法（倍量法）：20ml20ml稀硝酸稀硝酸1ml1ml硝酸银硝酸银标准标准ClCl-和和1ml1ml硝酸银硝酸银1ml1ml硝酸银硝酸银一、氯化物检查一、氯化物检查（三）注意事项：（三）注意事项：Page 271mlAgNO1mlAgNO3 3过滤过滤对照管对照管样品管样品管2 2倍倍HNOHNO3 31mlAgNO1mlAgNO3 31mlAgNO1mlAgNO3 32 2倍量样品倍量样品1/21/21/21/2一、氯化物检查一、氯化物检查（三）注意事项：（三）注意事项：内消色法示意图内消色法示意图标准标准ClCl-Page 28（三）注意事项（三）注意事项一、氯化物检查一、氯化物检查注意事项注意事项内内 容容碘（溴）化物中碘（溴）化物中氯化物的检查氯化物的检查Page 29A.所用比色管需配套所用比色管需配套B.稀硝酸酸性下稀硝酸酸性下(10ml/50ml)C.避光放置避光放置5分钟分钟D.用硝酸银标准溶液做对照用硝酸银标准溶液做对照E.在白色背景下观察在白色背景下观察 互动：下列哪些为药物中氯化物检查的必要条件互动：下列哪些为药物中氯化物检查的必要条件Page 30（一）检查原理（一）检查原理二、硫酸盐检查二、硫酸盐检查白色浑浊白色浑浊Page 31（二）检查方法（二）检查方法二、硫酸盐检查二、硫酸盐检查供试品供试品标准标准溶液溶液稀稀HCl 4ml稀稀HCl 4mlH2OH2O25%BaCl21ml25%BaCl21mlH2OH2O摇匀，放置摇匀，放置10minPage 32（三）注意事项（三）注意事项二、硫酸盐检查二、硫酸盐检查注意事项注意事项内内 容容标准标准硫酸钾溶液硫酸钾溶液标准硫酸钾溶液：标准硫酸钾溶液：0.1mgSO42-/ml比浊范围：比浊范围：0.1-0.5mg/50ml标准硫酸钾溶液取量：标准硫酸钾溶液取量：1.0-5.0ml酸性条件酸性条件加入盐酸，防止加入盐酸，防止CO32-、PO43-与与Ba2+生成沉生成沉淀干扰淀干扰，以，以50ml中含稀盐酸中含稀盐酸2ml为宜，酸为宜，酸度超过，灵敏度会下降度超过，灵敏度会下降Page 33A.标准氯化钡标准氯化钡B.标准醋酸铅溶液标准醋酸铅溶液C.标准硝酸银溶液标准硝酸银溶液D.标准硫酸钾溶液标准硫酸钾溶液 E.以上都不对以上都不对 互动：药物中硫酸盐检查时，所用的标准对照液互动：药物中硫酸盐检查时，所用的标准对照液Page 34三、铁盐检查法三、铁盐检查法 （一）原理：（一）原理：HClHCl防止防止Fe3+Fe3+水解水解氧化氧化FeFe2+2+为为FeFe3+3+防止硫氰酸铁受光照还原或分解防止硫氰酸铁受光照还原或分解 过量过量Page 35（二）检查方法（二）检查方法三、铁盐检查三、铁盐检查供试品供试品显色，立即与同法制显色，立即与同法制成的对照溶液比较成的对照溶液比较加水溶解加水溶解25ml稀稀HCl 4ml过硫酸铵过硫酸铵 50mg加水稀释加水稀释35ml30%硫氰酸铵溶液硫氰酸铵溶液3ml加水定容加水定容Page 36三、铁盐检查三、铁盐检查（三）注意事项（三）注意事项注意事项注意事项内内 容容标准标准铁溶液铁溶液用硫酸铁胺用硫酸铁胺FeNH4(SO4)212H2O配制贮备液，加配制贮备液，加入硫酸防止水解。入硫酸防止水解。标准铁溶液：标准铁溶液：10g/ml。10-50gFe/50ml为宜，应取为宜，应取1.0-5.0ml。酸性条件酸性条件盐酸盐酸4ml为宜，为宜，防止铁水解防止铁水解过硫酸胺过硫酸胺将将Fe2+氧化成氧化成Fe3+，防止硫氰酸铁光照还原，防止硫氰酸铁光照还原或分解或分解处理样品处理样品加硝酸加硝酸不再加过硫酸胺，但必须加热除去一氧化氮不再加过硫酸胺，但必须加热除去一氧化氮Page 37 A.使药物中铁盐都转变为使药物中铁盐都转变为Fe3+B.防止光线使硫氰酸铁还原或分解褪色防止光线使硫氰酸铁还原或分解褪色 C.使产生的红色产物颜色更深使产生的红色产物颜色更深 D防止干扰防止干扰 E便于观察、比较便于观察、比较 互动：互动：中国药典规定，硫氰酸铵法检查铁盐时，加入过硫酸铵的目的中国药典规定，硫氰酸铵法检查铁盐时，加入过硫酸铵的目的Page 38四、重金属检查四、重金属检查重金属：在实验条件下能与硫代乙酰胺或硫化钠试重金属：在实验条件下能与硫代乙酰胺或硫化钠试液作用而显色的金属杂质液作用而显色的金属杂质。以铅为代表。以铅为代表 方法方法适用范围适用范围硫代乙酰胺法硫代乙酰胺法无需有机破坏，在酸性条件下可溶解的无色无需有机破坏，在酸性条件下可溶解的无色药物中的重金属检查药物中的重金属检查炽灼法炽灼法含芳环、杂环以及不溶于水、稀酸及乙醇的含芳环、杂环以及不溶于水、稀酸及乙醇的有机药物中的重金属检查有机药物中的重金属检查硫化钠法硫化钠法溶于碱而不溶于稀酸或在稀酸中即生成沉淀溶于碱而不溶于稀酸或在稀酸中即生成沉淀的药物中重金属杂质的检查的药物中重金属杂质的检查Page 39四、重金属检查四、重金属检查黄色至棕黑色混悬液黄色至棕黑色混悬液（一）检查原理（一）检查原理第一法和第二法：第一法和第二法：第三法：第三法：Page 40四、重金属检查四、重金属检查（二）操作方法：第一法（二）操作方法：第一法供试品供试品标准标准溶液溶液醋酸盐缓冲溶液醋酸盐缓冲溶液2mlH2O硫代乙酰胺试液硫代乙酰胺试液2ml供供+标标醋酸盐缓冲溶液醋酸盐缓冲溶液2mlH2O醋酸盐缓冲溶液醋酸盐缓冲溶液2mlH2O甲甲乙乙丙丙当丙管中显当丙管中显出的颜色不出的颜色不浅于甲管时，浅于甲管时，乙管中显示乙管中显示的颜色与甲的颜色与甲管比较，不管比较，不得更深。如得更深。如丙管中显出丙管中显出的颜色浅于的颜色浅于甲管，应取甲管，应取样按第二法样按第二法重新检查重新检查Page 41四、重金属检查四、重金属检查（二）操作方法：第二法（二）操作方法：第二法 缓缓炽灼缓缓炽灼 放冷放冷 H2SO4 0.5-1.0ml供试品供试品 炭化炭化 加热加热 HNO3 500-600H2SO4 除尽除尽 放冷放冷 完全灰化完全灰化 蒸干蒸干HCl 2ml 水水15ml 中性中性 按第一法检查按第一法检查 蒸干蒸干 氨试液氨试液注意：注意：做空白试验做空白试验 Page 42四、重金属检查四、重金属检查（二）操作方法：第三法（二）操作方法：第三法供试品供试品标准标准溶液溶液NaOH5ml20mlH2O5滴滴Na2S试液试液摇匀摇匀NaOH5ml20mlH2O5滴滴Na2S试液试液Page 43（三）注意事项（三）注意事项注意事项注意事项内内 容容反应环境反应环境醋酸盐缓冲液醋酸盐缓冲液(pH 3.5)标准铅溶液标准铅溶液Pb(NO3)2 10g/ml炽灼温度炽灼温度在用第二法检查时在用第二法检查时,炽灼温度控制在炽灼温度控制在500600，温度太低灰化不完全，温度过高重，温度太低灰化不完全，温度过高重金属挥发损失金属挥发损失硫化钠临用现配硫化钠临用现配第三法中，显色剂硫化钠试液对玻璃有一第三法中，显色剂硫化钠试液对玻璃有一定的腐蚀性，而且久置会产生絮状物，应定的腐蚀性，而且久置会产生絮状物，应临用前配制临用前配制四、重金属检查四、重金属检查Page 44 A.硫化氢试液硫化氢试液 B.硫代乙酰胺试液硫代乙酰胺试液 C.硫化钠试液硫化钠试液 D.氰化钾试液氰化钾试液 E.硫氰酸铵试液硫氰酸铵试液互动：重金属检查法中，所使用的显色剂互动：重金属检查法中，所使用的显色剂Page 45A.用硫代乙酰胺为标准对照液用硫代乙酰胺为标准对照液B.用用10ml稀硝酸稀硝酸/50ml酸化酸化C.在在pH3.5醋酸盐缓冲溶液中醋酸盐缓冲溶液中D.用硫化钠为试液用硫化钠为试液E.结果需在黑色背景下比较结果需在黑色背景下比较互动：葡萄糖中进行重金属检查时，适宜的条件互动：葡萄糖中进行重金属检查时，适宜的条件Page 46 现现有有一一药药物物为为苯苯巴巴比比妥妥，欲欲进进行行重重金金属属检检查查，应应采采用用中国药典中国药典上收载的重金属检查的哪种方法？上收载的重金属检查的哪种方法？互动：重金属检查方法选择互动：重金属检查方法选择Page 47（一）古蔡法（一）古蔡法 五、砷盐检查法五、砷盐检查法 ：毒性杂质：毒性杂质1 1、原理：、原理：三价三价AsAs五价五价AsAsZn+HClZn+HClAsHAsH3 3HgBrHgBr2 2试纸试纸砷斑砷斑五价砷的反应较慢，需先还原为三价砷五价砷的反应较慢，需先还原为三价砷 古蔡法古蔡法 二乙基二硫代氨基甲酸银法（二乙基二硫代氨基甲酸银法（Ag-DDCAg-DDC法）法）黄棕色黄棕色中国药典中国药典 Page 48醋酸铅棉花醋酸铅棉花药物药物避免避免硫化物硫化物的干扰的干扰HgBrHgBr2 2试纸试纸HCl+SnClHCl+SnCl2 2+KI+KI5min5min+ZnAsH+ZnAsH3 3砷斑砷斑（一）古蔡法（一）古蔡法 2.2.操作方法操作方法Page 49五、砷盐检查五、砷盐检查（一）古蔡法（一）古蔡法3.3.注意事项注意事项注意事项注意事项内内 容容碘化钾碘化钾、氯化亚锡氯化亚锡作用作用As5+还原成还原成As3+，加快反应速度，加快反应速度醋酸铅棉花醋酸铅棉花排除硫化物的干扰排除硫化物的干扰标准砷溶液标准砷溶液三氧化二砷，三氧化二砷，1g/ml，取用量，取用量2mlPage 50五、砷盐检查五、砷盐检查（一）古蔡法（一）古蔡法3.3.注意事项注意事项注意事项注意事项内内 容容砷斑遇光、热、湿褪色砷斑遇光、热、湿褪色反应完毕立即比色反应完毕立即比色供试品若为硫化物供试品若为硫化物加加HNO3处理，使氧化成硫酸盐处理，使氧化成硫酸盐 供试品若为铁盐供试品若为铁盐 事前处理，先加酸性事前处理，先加酸性SnCl2试液，使试液，使Fe3+成成Fe2+环状药物环状药物有机破坏有机破坏Page 51（二）二乙基二硫代氨基甲酸银法（二）二乙基二硫代氨基甲酸银法（Ag-DDCAg-DDC法）法）1 1、原理：、原理：加入有机碱三乙胺有利于反应向右进行加入有机碱三乙胺有利于反应向右进行 红色胶态银红色胶态银三价三价AsAs五价五价AsAsZn+HClZn+HClAsHAsH3 3五、砷盐检查五、砷盐检查目视比色法目视比色法510nm 510nm 测定测定A A值值Page 52（二）（二）二乙基二硫代氨基甲酸银法（二乙基二硫代氨基甲酸银法（Ag-DDC法）法）2.检查方法检查方法Ag(DDC)红色胶态银红色胶态银五、砷盐检查五、砷盐检查Page 53（二）（二）二乙基二硫代氨基甲酸银法（二乙基二硫代氨基甲酸银法（Ag-DDC法）法）3.优点：优点：（1）灵敏度高）灵敏度高（2）Sb干扰小：实验条件下，干扰小：实验条件下，500g锑不干扰锑不干扰（3）可限量（对照法）、可定量（比较法）可限量（对照法）、可定量（比较法）五、砷盐检查五、砷盐检查Page 54A.除去除去I2 B.除去除去AsH3C.除去除去H2S D.除去除去HBrE.除去除去SbH3互动：互动：在用古蔡法检查砷盐时，导气管中塞入醋酸铅棉花的目的在用古蔡法检查砷盐时，导气管中塞入醋酸铅棉花的目的Page 55 A将将As5+还原为还原为As3+B有利于有利于AsH3生成反应生成反应 C抑制抑制SbH3的生成的生成 D形成形成Zn-Sn齐以均匀而连续地发生氢气齐以均匀而连续地发生氢气 E催化加速生成催化加速生成AsH3互动：互动：Ag-DDC法检查砷盐时，加入碘化钾和酸性氯化亚锡的作用法检查砷盐时，加入碘化钾和酸性氯化亚锡的作用Page 56干燥失重干燥失重：药物在规定的条件下，经干燥至恒重后药物在规定的条件下，经干燥至恒重后所减失的重量，通常以百分率表示。所减失的重量，通常以百分率表示。控制对象：控制对象：药物中水分以及挥发性物质，如乙醇等药物中水分以及挥发性物质，如乙醇等六、干燥失重测定法六、干燥失重测定法Page 57（一）常压恒温干燥法（一）常压恒温干燥法适用范围：受热较稳定的药物适用范围：受热较稳定的药物操作方法：扁形称量瓶操作方法：扁形称量瓶(W1)、干燥箱（烘箱）、干燥箱（烘箱）供试品（研细）平铺于扁形称量瓶中，厚度不超过供试品（研细）平铺于扁形称量瓶中，厚度不超过5mm，精密称定，精密称定(W2)。干燥温度一般为。干燥温度一般为105，达指定温度，达指定温度后干燥后干燥24小时，取出置干燥器中放冷至室温小时，取出置干燥器中放冷至室温,称重，再称重，再干燥（干燥（1h），直至恒重，称重），直至恒重，称重W3。六、干燥失重测定法六、干燥失重测定法Page 58（一）常压恒温干燥法（一）常压恒温干燥法六、干燥失重测定法六、干燥失重测定法 干燥失重干燥失重%=W2-W3W2-W1100%Page 59六、干燥失重测定法六、干燥失重测定法（一）常压恒温干燥法（一）常压恒温干燥法1.药物含有较大量的水分，熔点又低药物含有较大量的水分，熔点又低硫代硫酸钠硫代硫酸钠Na2S2O35H2O先在先在4050加热，使结晶水缓缓释去；然后逐渐升高加热，使结晶水缓缓释去；然后逐渐升高温度，在温度，在105干燥至恒重，减失重量不得超过干燥至恒重，减失重量不得超过32.0 37.0%2.药物含有较大量的水分，熔点较高药物含有较大量的水分，熔点较高枸橼酸钠（枸橼酸钠（2个结晶水）：个结晶水）：180 干燥干燥特殊情况特殊情况Page 60六、干燥失重测定法六、干燥失重测定法（二二）干燥剂干燥剂干燥法干燥法适用范围：适用范围：受热易分解或易挥发的药物受热易分解或易挥发的药物操作方法：将供试品置于干燥器内，利用干燥器内操作方法：将供试品置于干燥器内，利用干燥器内的干燥剂（的干燥剂（变色硅胶，硫酸和五氧化二磷变色硅胶，硫酸和五氧化二磷）吸收供）吸收供试品中的水分，干燥至恒重试品中的水分，干燥至恒重Page 61六、干燥失重测定法六、干燥失重测定法（三三）减压减压干燥法干燥法1.减压恒温干燥法减压恒温干燥法适用范围：适用范围：熔点低，受热不稳定、能耐受一定温度熔点低，受热不稳定、能耐受一定温度及水分难赶除的药物及水分难赶除的药物2.减压室温干燥法减压室温干燥法适用范围：适用范围：熔点低并且不能加热的熔点低并且不能加热的药物药物Page 62六、干燥失重测定法六、干燥失重测定法（三三）减压减压干燥法干燥法减压干燥器减压干燥器真空干燥箱真空干燥箱Page 63甲睾酮，熔点：甲睾酮，熔点：163167Ch.P规规定定取取本本品品，在在105干干燥燥2h，减减失失重重量量不不得得超超过过1.0%。苯佐卡因，熔点：苯佐卡因，熔点：8891Ch.P规规定定在在五五氧氧化化二二磷磷干干燥燥器器中中干干燥燥至至恒恒重重，减减失失重量不得超过重量不得超过0.5%。布洛芬，熔点：布洛芬，熔点：74.577.5Ch.P规规定定在在五五氧氧化化二二磷磷干干燥燥器器中中减减压压干干燥燥至至恒恒重重，减失重量不得超过减失重量不得超过0.5%。互动：干燥失重测定方法选择互动：干燥失重测定方法选择Page 64六、干燥失重测定法六、干燥失重测定法（四四）热重分析法热重分析法热重法是在程序控制温度下，测量物质质量与温度热重法是在程序控制温度下，测量物质质量与温度关系的一种技术关系的一种技术记录质量变化对温度的关系曲线即热重曲线。记录质量变化对温度的关系曲线即热重曲线。GPage 65七、水分测定法七、水分测定法干燥失重与水分测定区别干燥失重与水分测定区别项目项目概念概念对象对象干燥失重干燥失重药品在规定条件下干燥至恒药品在规定条件下干燥至恒重后所减重后所减 失重量的百分率失重量的百分率吸湿水、结晶水吸湿水、结晶水和挥发性物质和挥发性物质水分测定水分测定 测定供试品中的水分测定供试品中的水分水水Page 66（一一）测定原理：费休法测定原理：费休法非水溶液中的氧化还原滴定非水溶液中的氧化还原滴定费休试液：碘、二氧化硫、吡啶和甲醇费休试液：碘、二氧化硫、吡啶和甲醇终点指示：自身指示法（终点指示：自身指示法（I2浅黄色出现）浅黄色出现）永停法永停法 七、水分测定法七、水分测定法Page 67（二二）操作方法操作方法 七、水分测定法七、水分测定法A:供试品消耗滴定液体积，供试品消耗滴定液体积，mlB:空白实验消耗滴定液体积，空白实验消耗滴定液体积，mlW:供试品取样量供试品取样量F:滴定度滴定度Page 68（三三）注意事项注意事项吡啶和甲醇的作用：吡啶和甲醇的作用：由于反应是可逆的，为使反应向右进行完全，加入无水吡啶由于反应是可逆的，为使反应向右进行完全，加入无水吡啶定量地吸收定量地吸收HI和和SO3，形成氢碘酸吡啶（，形成氢碘酸吡啶（C5H5NHI）和硫酸）和硫酸酐吡啶（酐吡啶（C5H5NSO3）但生成的硫酸酐吡啶不够稳定，加入无水甲醇可使其转变成但生成的硫酸酐吡啶不够稳定，加入无水甲醇可使其转变成稳定的甲基硫酸氢吡啶（稳定的甲基硫酸氢吡啶（C5H5NHSO4CH3）七、水分测定法七、水分测定法Page 69 精精密密称称取取本本品品0.7540g，置置干干燥燥具具塞塞玻玻瓶瓶中中，加加无无水水甲甲醇醇5ml充充分分振振摇摇后后，用用费费休休试试液液滴滴至至溶溶液液由由浅浅黄黄色色变变为为红红棕棕色色，消消耗耗费费休休试试液液2.15ml；另另取取无无水水甲甲醇醇5ml，同同法法测测定定，消消耗耗费费休休试试液液0.15ml，求求青青霉霉素素钠钠的含水量（已知每的含水量（已知每1ml费休试液相当于费休试液相当于3.52mg的水）。的水）。互动：注射用青霉素钠水分测定互动：注射用青霉素钠水分测定Page 70炽灼残渣：检查非金属有机药物中的非挥发性无机炽灼残渣：检查非金属有机药物中的非挥发性无机杂质杂质(主要是金属氧化物、无机盐主要是金属氧化物、无机盐)八、炽灼残渣检查法八、炽灼残渣检查法炽灼至完全炭化炽灼至完全炭化 加硫酸，加硫酸，700800炽炽灼使完全灰化灼使完全灰化 Page 71八、炽灼残渣检查法八、炽灼残渣检查法注意事项：注意事项：1.重金属在高温下易挥发，如供试品需将残渣重金属在高温下易挥发，如供试品需将残渣留作重留作重金属检查，金属检查，则炽灼温度须控制在则炽灼温度须控制在5006002.含含氟氟药物对瓷坩埚有腐蚀，需用药物对瓷坩埚有腐蚀，需用铂坩埚铂坩埚0.1%0.2%Page 72检查药物中遇检查药物中遇H2SO4易炭化或易被氧化呈色的微量有易炭化或易被氧化呈色的微量有机杂质机杂质方法：药物加方法：药物加H2SO4炭化后与对照液比较，同置白色炭化后与对照液比较，同置白色背景前，平视观察比较背景前，平视观察比较对对照照液液：“溶溶液液颜颜色色检检查查”项项下下的的标标准准比比色色液液；由由比比色色用用氯氯化化钴钴液液，比比色色用用重重铬铬酸酸钾钾液液，比比色色用用硫硫酸酸铜液按规定方法配成的对照液；高锰酸钾液铜液按规定方法配成的对照液；高锰酸钾液九、九、易炭化物检查法易炭化物检查法Page 73 控控制制药药物物在在生生产产过过程程或或贮贮藏藏过过程程中中产产生生有有色色杂杂质质限限量的方法量的方法（一）目视比色法（一）目视比色法K2CrO7、CoCl2、CuSO4溶液溶液5种色调标准贮备液种色调标准贮备液5种色调各种色调各10个色号标准比色液个色号标准比色液十、溶液颜色检查法十、溶液颜色检查法 不同比例不同比例不同量水稀释不同量水稀释Page 74十、溶液颜色检查法十、溶液颜色检查法 对乙酰氨基酚乙醇溶液的颜色检查对乙酰氨基酚乙醇溶液的颜色检查 取本品取本品1.0g，加乙醇，加乙醇10ml溶解后，如显色，与溶解后，如显色，与棕红色棕红色2号或橙红色号或橙红色2号标准比色液比较，不得号标准比色液比较，不得更深更深Page 75（二）分光光度法（二）分光光度法单一波长定量单一波长定量（三）色差计法（三）色差计法全波长范围定量全波长范围定量本本法法是是通通过过色色差差计计直直接接测测定定溶溶液液的的透透视视三三刺刺激激值值，对其颜色进行定量表述和分析的方法对其颜色进行定量表述和分析的方法测色仪器一般为光电积分型色差计测色仪器一般为光电积分型色差计 十、溶液颜色检查法十、溶液颜色检查法 Page 76检检查查药药物物中中的的微微量量不不溶溶性性杂杂质质，用用作作注注射射剂剂的的原原料料药一般应作此项检查药一般应作此项检查检查方法：对照法检查方法：对照法对照液：浊度标准液对照液：浊度标准液十一、澄清度检查法十一、澄清度检查法 Page 77（一）酸碱滴定法（一）酸碱滴定法十二、酸碱度检查法十二、酸碱度检查法 NaCl酸碱度检查酸碱度检查溴麝香草酚兰溴麝香草酚兰2dNaCl5g水水50mlpH=6.07.6黄色黄色蓝色蓝色NaOH（0.02M）0.10ml蓝色蓝色HCl（0.02M）0.2ml黄色黄色Page 78（二二）指示剂指示剂法法十二、酸碱度检查法十二、酸碱度检查法 纯化水的酸碱度检查纯化水的酸碱度检查10ml纯化水纯化水甲基红甲基红2滴滴溴麝香草酚兰溴麝香草酚兰2滴滴pH=4.2-6.2不得显红不得显红pH=6.0-7.6不得显蓝不得显蓝10ml纯化水纯化水Page 79（三三）pH测定法测定法 药药典典中中规规定定注注射射液液、注注射射用用水水、灭灭菌菌注注射射用用水水必必须须用酸度计测定用酸度计测定pH值值 5%葡萄糖注射液葡萄糖注射液pH值应为值应为3.26.5 而原料药规定用滴定法而原料药规定用滴定法十二、酸碱度检查法十二、酸碱度检查法 Page 80残残留留溶溶剂剂：原原料料药药或或辅辅料料生生产产以以及及制制剂剂制制备备过过程程中中使用的、在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂使用的、在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂测定方法：测定方法：GC十三、残留溶剂测定法十三、残留溶剂测定法 Page 81中国药典中国药典规定：某些中药及其制剂需要进行灰规定：某些中药及其制剂需要进行灰分检查分检查生理灰分：将纯净而无杂质的中药或其制剂经粉碎生理灰分：将纯净而无杂质的中药或其制剂经粉碎后高温炽灼至灰化，其细胞组织及其内含物（各种后高温炽灼至灰化，其细胞组织及其内含物（各种盐类盐类 ）成为灰烬而残留）成为灰烬而残留在生理灰分相对稳定的前提下，如果总灰分含量超在生理灰分相对稳定的前提下，如果总灰分含量超限，则说明药品含有过多的泥沙（主含硅酸盐）等限，则说明药品含有过多的泥沙（主含硅酸盐）等外来杂质外来杂质十四、灰分检查法十四、灰分检查法 Page 82 灰分检查：总灰分和酸不溶性灰分灰分检查：总灰分和酸不溶性灰分总灰分：主要为生理灰分和少量允许存在的外来无总灰分：主要为生理灰分和少量允许存在的外来无机杂质（泥沙等）机杂质（泥沙等）酸不溶性灰分：总灰分加盐酸处理后，得到的不溶酸不溶性灰分：总灰分加盐酸处理后，得到的不溶于盐酸的灰分于盐酸的灰分十四、灰分检查法十四、灰分检查法 Page 83按按化化学学成成分分分分为为：有有机机氯氯化化合合物物、有有机机磷磷化化合合物物、氨氨基基甲甲酸酸酯酯、有有机机氮氮化化合合物物、拟拟除除虫虫菊菊酯酯、有有机机氟氟化合物、有机锡化合物等化合物、有机锡化合物等采采用用气气相相色色谱谱法法测测定定中中药药及及其其制制剂剂中中部部分分有有机机氯氯类类、有机磷类和拟除虫菊酯类农药的限量有机磷类和拟除虫菊酯类农药的限量十五、农药残留量检查法十五、农药残留量检查法 Page 84第第三三节节 特殊杂质检查特殊杂质检查Page 85（一）杂质检查项目确定的原则（一）杂质检查项目确定的原则1.1.新药中的杂质检查项目新药中的杂质检查项目 新药质量标准中杂质检新药质量标准中杂质检查的项目应包括经质量研究和稳定性考察检出的，查的项目应包括经质量研究和稳定性考察检出的，并在批量生产中出现的杂质和降解产物。制剂中主并在批量生产中出现的杂质和降解产物。制剂中主要控制在制备和贮藏过程中产生的降解产物等杂质，要控制在制备和贮藏过程中产生的降解产物等杂质，一般不再检查原料中已检查的杂质一般不再检查原料中已检查的杂质。一、一、杂质检查项目与限度杂质检查项目与限度Page 86（一）杂质检查项目确定的原则（一）杂质检查项目确定的原则2.2.仿制药中的杂质检查项目仿制药中的杂质检查项目 根据已有标准确定，根据已有标准确定，如发现其杂质检查模式与其原始开发药品不同或与如发现其杂质检查模式与其原始开发药品不同或与已有法定质量标准不同，需增加新的杂质检查项目，已有法定质量标准不同，需增加新的杂质检查项目，并申报并申报一、一、杂质检查项目与限度杂质检查项目与限度Page 87（一）杂质检查项目确定的原则（一）杂质检查项目确定的原则3.3.确定药品中的杂质检查项目的原则确定药品中的杂质检查项目的原则 （1 1）对于表观含量在）对于表观含量在0.1%0.1%及其以上的杂质以及表观及其以上的杂质以及表观含量在含量在0.1%0.1%以下的具强烈生物作用的杂质或毒性杂以下的具强烈生物作用的杂质或毒性杂质，予以定性或确证其结构质，予以定性或确证其结构。一、一、杂质检查项目与限度杂质检查项目与限度Page 88（一）杂质检查项目确定的原则（一）杂质检查项目确定的原则3.3.确定药品中的杂质检查项目的原则确定药品中的杂质检查项目的原则 （2 2）共存的异构体和抗生素多组分一般不作为杂质）共存的异构体和抗生素多组分一般不作为杂质检查项目，作为共存物质，必要时规定其比例。对检查项目，作为共存物质，必要时规定其比例。对于单一对映体，其可能共存的其他对映体应作为杂于单一对映体，其可能共存的其他对映体应作为杂质检查。消旋体药物，当已有其单一对映体药物的质检查。消旋体药物，当已有其单一对映体药物的法定质量标准时，应在该消旋体药物的质量标准中法定质量标准时，应在该消旋体药物的质量标准中设旋光度检查项目。设旋光度检查项目。一、一、杂质检查项目与限度杂质检查项目与限度Page 89（一）杂质检查项目确定的原则（一）杂质检查项目确定的原则3.3.确定药品中的杂质检查项目的原则确定药品中的杂质检查项目的原则 （3 3）对残留的毒性溶剂，应规定其检查项目）对残留的毒性溶剂，应规定其检查项目一、一、杂质检查项目与限度杂质检查项目与限度Page 90（二）质量标准中杂质限度制订依据（二）质量标准中杂质限度制订依据1.1.应考虑的因素应考虑的因素 杂质及含一定限量杂质的药品的毒理杂质及含一定限量杂质的药品的毒理学研究结果；给药途径；每日剂量；给药人群；杂质药学研究结果；给药途径；每日剂量；给药人群；杂质药理学可能的研究结果；原料药的来源；治疗周期；在保理学可能的研究结果；原料药的来源；治疗周期；在保证安全有效的前提下，药品生产企业对生产高质量药品证安全有效的前提下，药品生产企业对生产高质量药品所需成本和消费者对药品价格的承受力所需成本和消费者对药品价格的承受力一、一、杂质检查项目与限度杂质检查项目与限度Page 91（二）质量标准中杂质限度制订依据（二）质量标准中杂质限度制订依据2.2.药品质量标准对毒性杂质和毒性残留溶剂应严格药品质量标准对毒性杂质和毒性残留溶剂应严格规定限度规定限度3.3.药品质量标准中一般应有单个杂质限量和总杂质药品质量标准中一般应有单个杂质限量和总杂质限量的规定限量的规定一、一、杂质检查项目与限度杂质检查项目与限度Page 92杂质限量：杂质限量：专属性强、灵敏度和准确度高专属性强、灵敏度和准确度高杂质定量：杂质定量：准确度、精密度、专属性、定量限、线准确度、精密度、专属性、定量限、线性、范围和耐用性性、范围和耐用性二、二、检查方法的选择与要求检查方法的选择与要求Page 93（一）物理法（一）物理法1.臭味及挥发性的差异臭味及挥发性的差异（乙醇中检查杂醇油乙醇中检查杂醇油）2.颜色的差异颜色的差异（维生素（维生素C溶液颜色检查：加水溶解应溶液颜色检查：加水溶解应澄清无色）澄清无色）三、常用的三、常用的检查方法检查方法3.3.溶解行为的差异溶解行为的差异 4.4.旋光法差异旋光法差异（硫酸阿托品中莨菪碱的检查）（硫酸阿托品中莨菪碱的检查）Page 94（二）化学法（二）化学法1.1.酸碱性的差异酸碱性的差异三、常用的三、常用的检查方法检查方法硫酸阿托品中其他生物碱的检查硫酸阿托品中其他生物碱的检查阿托品的碱性大于其他碱：阿托品山莨菪碱东莨菪碱、阿托品的碱性大于其他碱：阿托品山莨菪碱东莨菪碱、樟柳碱樟柳碱要求：不得出现浑浊要求：不得出现浑浊Page 95（二）化学法（二）化学法2.2.氧化还原性的差异氧化还原性的差异三、常用的三、常用的检查方法检查方法葡萄糖亚铁中高铁盐的检查葡萄糖亚铁中高铁盐的检查Na2S2O3滴定滴定5g本品本品10mlHCl(100ml水水)3g KII2淀粉指示剂淀粉指示剂蓝色消失蓝色消失含含Fe3+0.1%Page 96（二）化学法（二）化学法3.3.杂质与一定试剂产生颜色杂质与一定试剂产生颜色三、常用的三、常用的检查方法检查方法盐酸吗啡中罂粟酸的检查盐酸吗啡中罂粟酸的检查取本品取本品0.15g，加水，加水5ml溶解后，加稀盐酸溶解后，加稀盐酸5ml与三与三氯化铁试液氯化铁试液2滴，不得显红色。滴，不得显红色。Page 97（三）分光光度法（三）分光光度法1.紫外紫外-可见分光光度法可见分光光度法（肾上腺素中肾上腺酮检查）（肾上腺素中肾上腺酮检查）2.原子吸收分光光度法原子吸收分光光度法（维生素（维生素C中铁、铜检查）中铁、铜检查）3.红外分光光度法红外分光光度法（甲苯咪唑中甲苯咪唑中A晶型晶型）三、常用的三、常用的检查方法检查方法Page 98（四）色谱法（四）色谱法 1.薄层色谱法薄层色谱法（1）灵敏度法）灵敏度法三、常用的三、常用的检查方法检查方法异烟肼中游离肼的检查异烟肼中游离肼的检查药物前方与硫酸肼相同药物前方与硫酸肼相同R Rf f值处，值处，不得有黄色斑点不得有黄色斑点显色：对二甲氨基苯甲醛显色：对二甲氨基苯甲醛Page 99（四）色谱法（四）色谱法 1.薄层色谱法薄层色谱法（2）限量法（杂质对照法）限量法（杂质对照法）三、常用的三、常用的检查方法检查方法杂质对照法杂质对照法杂质斑点不得比对照品斑点更深杂质斑点不得比对照品斑点更深Page 100（四）色谱法（四）色谱法 1.薄层色谱法薄层色谱法（3）供试品溶液自身稀释对照法供试品溶液自身稀释对照法三、常用的三、常用的检查方法检查方法供试品溶液自身稀释法供试品溶液自身稀释法比较：供试品溶液所显杂质斑点颜色比较：供试品溶液所显杂质斑点颜色不得深于对照溶液所显主斑点颜色不得深于对照溶液所显主斑点颜色（或荧光强度）（或荧光强度）Page 101（四）色谱法（四）色谱法 2.高效液相色谱法高效液相色谱法（1）内标加校正因子法）内标加校正因子法三、常用的三、常用的检查方法检查方法S：内标：内标 R：对照品：对照品 X：样品：样品Page 102（四）色谱法（四）色谱法 2.高效液相色谱法高效液相色谱法（2）外标法）外标法三、常用的三、常用的检查方法检查方法R：对照品对照品 X：样品样品Page 103（四）色谱法（四）色谱法 2.高效液相色谱法高效液相色谱法（3）不加校正因子的主成分自身对照法）不加校正因子的主成分自身对照法三、常用的三、常用的检查方法检查方法Page 104（四）色谱法（四）色谱法 2.高效液相色谱法高效液相色谱法（4）面积归一化法面积归一化法三、常用的三、常用的检查方法检查方法适合于所有杂质都能出峰，适合于所有杂质都能出峰，粗略测定杂质峰面积粗略测定杂质峰面积可求出各峰（各组分）占可求出各峰（各组分）占总量的百分数总量的百分数Page 105（四）色谱法（四）色谱法 3.气相色谱法气相色谱法主要用于药物中挥发性杂质及有机溶剂残留量的检查主要用于药物中挥发性杂质及有机溶剂残留量的检查三、常用的三、常用的检查方法检查方法 Thank you拯畏怖汾关炉烹霉躲渠早膘岸缅兰辆坐蔬光膊列板哮瞥疹傻俘源拯割宜跟三叉神经痛-治疗三叉神经痛-治疗
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