抗癫痫药物临床治疗指南新看点.ppt

抗癫痫药物临床治疗指南新看点华山医院俞丽云 制订临床指南的目的 应用指南是一种系统性阐述，用以帮助职业医师以及患者对于特定临床情况作出适当的医疗决定 临床指南的存在问题1.评估标准不统一2.缺乏证据不存在的证据3.时间局限性过时、更新4.受到药厂的影响，有一定的利益因素5.由少部分专家制定6.个体差异7.临床医生执行时困难Shorvon S. Epilepsia 2006,4).10913 制订指南原则透明：无利益驱动公平：所有数据采用同样的评估标准严格：评价方法严格可行动态：不断更新 抗癫痫治疗指南大事记发布机构 发布年限苏格兰临床指导协作组(SIG N) 2003英国临床优化研究所（NICE） 2004 美国神经学会（AAN）美国癫痫学会（AES）2004ILAE 2006 Payakachat et al. J Manag Care Pharma 2006 WelcometotheNationalInstituteforHealthandClinicalExcellencewebsiteNICEistheindependentorganizationresponsibleforprovidingnationalguidanceonthepromotionofgoodhealthandthepreventionandtreatmentofillhealth.On1April2005NICEjoinedwiththeHealthDevelopmentAgencytobecomethenewNationalInstituteforHealthandClinicalExcellence(alsotobeknownasNICE). ClinicalExcellencePublicHealthExcellence NICE指南对于抗癫痫药物使用的指证，药物选择，换药，停药等原则性问题均作出了相应推荐 Ref:NationalInstituteforHealthandClinicalExcellence.Technologyappraisalguidance76:newerdrugsforepilepsyinadults.Availableat:http:/www.nice.org.uk/TA076guidance.AccessedJuly5,2005. NICE在治疗中尽可能选择单药治疗不推荐常规监测看癫痫药物的血药浓度停药原则NICE指南 Ref:NationalInstituteforHealthandClinicalExcellence.Technologyappraisalguidance76:newerdrugsforepilepsyinadults.Availableat:http:/www.nice.org.uk/TA076guidance.AccessedJuly5,2005. NICE指南目前仍缺乏高质量的临床试验支持新药单药治疗比传统药物更有效研究中的药物副作用和耐受性并未提供足够多且一致的结果支持新药优于传统药物仅9项比较新药和老药单药治疗新诊断癫痫患者生活质量的研究，未提供强有力的证据支持新药提高患者生活质量传统抗癫痫药物单药治疗费用更便宜 Ref:NationalInstituteforHealthandClinicalExcellence.Technologyappraisalguidance76:newerdrugsforepilepsyinadults.Availableat:http:/www.nice.org.uk/TA076guidance.AccessedJuly5,2005. 首选单药治疗药物应为传统抗癫痫药物如丙戊酸钠或卡马西平，除如下原因:禁忌症与患者目前服用的药物有潜在的相互作用患者在既往治疗中对该药耐受性差患者处于准备生育期新型抗癫痫药物作为初始治疗的二线选择 Ref:NationalInstituteforHealthandClinicalExcellence.Technologyappraisalguidance76:newerdrugsforepilepsyinadults.Availableat:http:/www.nice.org.uk/TA076guidance.AccessedJuly5,2005. NICE指南 NICE缺点1.评定的证据标准和证据分类没有明确的描述2.传统抗癫痫药没有进行同样的评估NICE指南 AAN指南1. AAN指南有明确证据分类和证据评级2. 以有效性作为主要评估指标3. 缺点： 未评估传统药物 生活质量和成本效益未作为参考指标 抗癫痫临床治疗指南比较总结评价指标NICE指南AAN指南有效性 安全性 生活质量 成本效益 Payakachat et al. J Manag Care Pharma 2006 Payakachat et al. J Manag Care Pharma 2006 AEDsasMonotherapyofPartial/MixGeneralizedTonic-ClonicSeizure ANN* NICE SIGNPhenobarital 1st - -Carbamazepine(genericTegretol)TegretolXR 1st 1st 1stPhenytoin(genericDilantin) 1st 1st -Valproicacid(genericDepakene)Divalproex(Depakote)Divalproex(DepakoteER) 1st 1st 1stPrimidone(genericMysoline) - - -Gabapentin(genericNeurontin) 1st - - Zonisamide)Zonegran) - - -Tiagabine(Gabitril) - - -Oxcarbazepine(Trileptal) 1st 2nd 1stTopiramate(Topamax) 1st 2nd -Levetiracetam(Keppra) - - -Lamotrigine(Lamictal) 1st 2nd 1st Lancet Neurol 2004;3:61821NoneofthedrugsisrecommendedasfirstchoiceinnewlydiagnosedepilepsybytheUKguidelines(seetext).NA=notavailable.*PatientsUnresponsivetostandarddrugsinWhomtherisk/benefitratiosupportsuse;onlypatients18years;onlypatients4yearswithLennox-Gastautayndrome;indicationnotapprovedFDA;onlypatients6years;|onlypatients12years;*onlypatients2years;onlypatients16years;onlygeneralizedtonic-clonicseizures;intheUKtheindicationsarelimitedtoadjunctiveuseafterfailureofallotherappropriatedrugcombinations;onlyWestayndrome;|onlyadulte. LancetNeurol2004;3:61821 上述各抗癫痫药治疗指南的差异在于单药治疗的推荐上（新药与传统药） 原因：1.证据的评估标准 2. 制定指南的目的差异临床医生在应用指南时特别注意 临床医生在应用指南时特别注意要特别注意癫痫药物加重癫痫发作 药物综合症可能加重的情况卡马西平失神癫痫肌阵挛、失神发作青少年肌阵挛癫痫肌阵挛性发作进行性肌阵挛癫痫肌阵挛中央回癫痫CSWS. 肌阵挛苯巴英钠失神癫痫失神发作进行性肌阵挛癫痫小脑综合症，肌阵挛苯巴比妥失神癫痫大剂量时失神发作苯二氮卓类药物LG S强直性发作氨已烯酸失神癫痫失神发作伴肌阵挛的癫痫肌阵挛 加巴喷丁失神癫痫失神发作伴肌阵挛的癫痫肌阵挛拉莫三嗪严重的肌阵挛癫痫大剂量时 G TCS青少年肌阵挛癫痫肌阵挛性发作 Ref:Epilepsia.39(Suppl.3):S15-S18,1998 TopiramateVigabatrin 0 2 4 6 8 10ClonazepamClobazamCarbamazepineBarbexaclonePrimidonePhenobarbitalEthosuximideSulthiameOxcarbazepinePhenytoinLamotrigineGabapentin Elger等对1006例局灶性癫痫（包括单药和添加治疗）荟萃分析抗癫痫药物恶化发作 癫痫患者发作增加的百分比 临床医生在应用指南时特别注意治疗要个体化,要特别关注特殊人群:儿童、妇女、老人 临床医生在应用指南时特别注意 认识的更新 SANAD试验发现丙戊酸和其它新抗癫痫药在癫痫治疗的综合作用中明显优于其它药物 CBZ(n=378) GBP(n=377) LTG(n=378) OXC(n=210) TPM(n=378) Total(n=1721) 性别, n (%) 男女208 (55)170 (45) 207 (55)170 (45) 208 (55)170 (45) 111 (53)99 (47) 208 (55)170 (45) 942 (55)779 (45)治疗史, n (%)未治疗单药治疗 (效果差)发作较少后最近发作309 (81.8)60 (15.9)9 (2.4) 306 (81.2)60 (15.9)11 (2.9) 308 (81.5)61 (16.1)9 (2.4) 181 (86.2)25 (11.9)4 (1.9) 308 (81.5)60 (15.9)10 (2.7) 1412 (82.1)266 (15.5)43 (2.5)病史, n (%)高热惊厥 其他急性症状性发作 1o 级亲属患癫痫 27 (7.1)6 (1.6)39 (10.3) 16 (4.2)15 (4.0)44 (11.7) 25 (6.6)18 (4.8)38 (10.1) 7 (3.3)8 (3.8)24 (11.4) 17 (4.5)13 (3.4)34 (9.0) 92 (5.4)60 (3.5)179 (10.0)癫痫综合征, n (%) 特发性部分性症状性或隐源性部分性特发性全面性其他综合征未分类4 (1.1)338 (89.4)3 (0.8)2 (0.5)31 (8.2) 5 (1.3)333 (88.6)3 (0.8)0 (0)35 (9.3) 6 (1.6)330 (88.0)4 (1.1)0 (0)35 (9.3) 3 (1.4)180 (85.7)5 (2.4)1 (0.5)21 (10.0) 6 (1.6)322 (85.4)7 (1.9)1 (0.3)41 (10.9) 24 (1.4)1503 (87.6)22 (1.3)4 (0.2)163 (9.5)平均年龄 标准差, 岁39.2 18.3 37.8 17.9 36.8 18.3 40.1 18.0 38.4 18.6 38.3 18.3 Ref: SANAD研究结果 Log-Rank Chi-square=22.150, df= 3, p0.0001-O-LTG-O-CBZ-O-TPM-O-GBP 时 间 (天 )Ref: SANAD研究结果 结论 研究 A拉莫三嗪治疗无效的比例显著低于卡马西平, 加巴喷丁, 托吡酯拉莫三嗪的疗效与卡马西平相似且并不低于卡马西平拉莫三嗪对于部分性发作的患者可考虑为第一线药物 Ref: SANAD研究结果 LTG(n=239) TPM(n=239) VPS(n=238) Total(n=716) 性别, n (%) 男女142 (59)97 (41) 142 (59)97 (41) 143 (60)95 (40) 427 (60)289 (40)治疗史, n (%)未治疗单药治疗 (效果差)发作较少后最近发作210 (87.9)19 (8.0)10 (4.2) 209 (87.5)20 (8.4)10 (4.2) 209 (87.8)21 (8.8)8 (3.4) 628 (87.7)60 (8.4)28 (3.9)病史, n (%)高热惊厥 其他急性症状性发作 1o 级亲属患癫痫 16 (6.7)9 (3.8)53 (22.2) 22 (9.2)6 (2.5)38 (15.9) 21 (8.8)6 (2.5)38 (16.0) 59 (8.2)21 (2.9)129 (18.0)癫痫综合征, n (%) 特发性部分性症状性或隐源性部分性特发性全面性其他综合征未分类1 (0.4)18 (7.5)145 (60.7)9 (3.8)66 (27.6) 2 (0.8)11 (4.6)147 (61.8)12 (5.0)66 (27.7) 0 (0)20 (8.4)150 (63.0)9 (3.8)59 (24.8) 3 (0.4)49 (6.9)442 (61.8)30 (4.2)191 (26.7)平均年龄 标准差, 岁22.8 14.3 22.3 13.3 22.5 14.5 22.5 14.0Ref: SANAD研究结果 Log-Rank Chi-square=10.117, df= 2, p=0.006-O-VPS-O-LTG-O-TPM 时 间 (天 )Ref: SANAD研究结果 结论 研究 B丙戊酸的疗效显著高于拉莫三嗪和托吡酯丙戊酸和拉莫三嗪的耐受性高于托吡酯丙戊酸对于全身发作或未分类的发作的患者可考虑为第一线药物 传统抗癫痫药与新型抗癫痫药在疗效上无显著差异 KwanP,BrodieMJ.N Engl Med.2000;342:314-315 0%10% 20%30%40%50%60%70%80%Patientsseizurefreefor1year TraditionalAED(n=289) NewAED(n=134)Patientstreatedwith1AEDP=NS67% 69%70%10%0% Persistentseizures Seizurefreefor1yearPatientswithepilepsy(n-525)60%50%40%30%20%Patients 63%37%289 were receiving an established drug (155 were receiving carbamazepine, 125 valproate sodium, 8 phenytoin, and 1 ethosuximide), 134 were taking one of the newer antiepileptic drugs (99 were receiving lamotrigine, 15 gabapentin, 7 oxcarbazepine, 9 tiagabine, 3 topiramate, and 1 vigabatrin). NEnglJMed2000;342:314-9. 总结传统抗癫痫药物如丙戊酸钠、卡马西平、苯妥英钠仍旧是新诊断癫痫患者的首选单药治疗药物除非新药在疗效、成本效益和生活质量上能显示出其优越性，否则他们仍将作为二线用药 Payakachat et al. J Manag Care Pharma 2006