中外药品流通监管法规的对比

1赵林度 教授东南大学系统工程研究所中国医药设备工程协会专家委员会成员 2 内 容 简 介 3 医 药 供 应 链 设 计 规 划 的 关 键 概 念患者安全风险最小化；确保产品、生产过程和配送体系都“能够达到预期目的”。 4 4Brokers 分销商药店/药房 制药商Traders National retail pharmacy licenseGMPGood Manufacturing Practice GDPGood Distribution PracticeGTPGood Trade Practice GBPGood Brokerage Practice资料来源:Monika Derecque-Pois(GIRP Director General)国外发达国家监管标准体系 5 美国（FDA）联邦法第21篇211部“现行的成品药生产质量管理规范”包含11节：总则、组织与人员、厂房与设施、设备管理、容器及配料、产品与流程、包装与标识、储存与配送、实验室管理、记录与报告、退货与残料。与ISO标准类似，食品和药品管理局的规定也必须翻译成当地文字，应用在监管所需的主要可审核验证的生产工厂和供应链流程。 资料来源：Supply Chain ASIA 国外医药行业规范 6 欧洲委员会生产质量管理规范（GMP）指南第一部分是“医药产品的基本要求（ Basic Requirements for Medicinal Products）”，包括以下几个方面：品质管理、人员、厂房和设备、文件、生产、质量控制、合同生产、投诉与产品召回、自检。第二部分题为“活性成分作为原料使用的基本要求”，包括20项附录，其中一半以上为具体产品类型的生产规定，例如：药霜、药膏、血液制品等；有的附录列出了一些非测量性的总体指导；一些附录则对质量风险管理、信息化系统等方面的规定进行了更新修订。 资料来源：Supply Chain ASIA 国外医药行业规范 7 人用药品注册技术国际协调会议（ICH） ICH是由欧盟、美国、日本三方成员国共同发起，对三方成员国家的人用药品注册技术要求的现存差异进行协调的国际组织。其相关文件主要包括：药品品质（quality）、安全性（safety）、有效性（efficacy）和跨领域（multi-disciplinary）。其中在药品品质方面，有三项综合性文件规定涉及供应链管理。 ICH Q7：药品生产质量管理规范活性物质（API）。 ICH Q9：质量风险管理；涉及失效模型与影响分析（FMEA）、故障树分析（FTA）、危害分析与关键控制点（HACCP）、危险与可操作性分析（HAZOPS）等风险管理工具 。 ICH Q10：制药质量体系。 资料来源：Supply Chain ASIA 国外医药行业规范 8 国际药物工程协会（ISPE） ISPE规定的主要是生产自动化管理规范（GAMP），为行业提供IT系统、控制和应用方面的规范指导。最新的GAMP5在2008年出版对服从GXP计算机化系统的一种基于风险的方法（A risk based approach to compliant GXP computerized systems）。其中“X”指设计、工艺、制造、质量等因素。 资料来源：Supply Chain ASIA 国外医药行业规范 9 国际药品监察合作计划（PIC/S）美国材料试验标准（ASTM，ASTM 2500）各监管部门和独立机构合作重点：采用更高效的途径鼓励创新与技术改进科学的决策机制 资料来源：Supply Chain ASIA 国外医药行业规范 10 WHO GDP 2009：通过对医药产品流通全程采取的足够的控制手段保证产品的质量安全。提供流通体系的安全保障，防范假药、未经许可的非法药、非法进口医药产品、盗取伪造假药、不合规范医药产品、次品医药产品以及乱贴商标医药产品。 11 GDP的内涵 分销商 制药商G MP 药店/药房 12 GDP的内涵每一次运送的质量控制每一次运送的质量控制 每一次运送的质量控制产品或生产的认证产品或生产的认证整个供应链的认证质量控制的发展 13 GDP的内涵1、在整个流通网络中质量水平（医药产品）必须保持 资料来源:Martin Melzer(GMP Training Course; 2 0 -2 1 October 2 0 0 9 ) 运输和仓储是可控的和适用的避免与其他产品的污染2、追溯系统能够发现任何缺陷产品3、必须具有有效的召回程序产品从哪里来？产品到哪里去？批次可追溯性识别供应链中的任何对象批次可追溯性库存进出和更新模拟召回演练 14 药 品 质 量 责 任 质 量 管 理 与 质 量 体 系 采 购 与 进 口 贮 存 发 运 与 出 库 运 输 投 诉 、 召 回 与 退 货 15 GDP中药品销售各方有责任保证药品的质量，强调药品从生产企业至负责向患者或其代理配送或供应药品机构的整个销售过程的完整性。由此可见，国外GDP在这方面的规定充分运用了供应链的特性，从供应链的各个环节入手加强责任监管，措施更加严密。GSP中规定药品经营企业是药品经营质量的第一责任人，即把主要责任仅归于供应链中的经营企业，忽视供应链的完整性，因此不乏片面性，在实际监管中也容易出现纰漏。 3.1 药品质量责任应强调责任的不可分割性：宏观上强调整个医药供应链的药品质量责任；微观上 强调药品经营企业内部人员的药品质量责任。 16 电子信息手段3.2 质量管理与质量体系差异反映了视角的不同：GDP面向整个供应链，通过供应链成员的销售建立成员之间的联系；GSP关注经营企业，针对经营企业的 购进、储存、销售等经营环节全过程。 要素GDP GSP要求确定的程序及适当的系统计算机管理信息系统目的保证药品质量的可追溯性和可靠性控制质量管理，保证药品质量适用阶段销售的各个阶段购进、储存、销售等经营环节全过程 17 人员GDP中指出应有正规阐述药品质量目标和要求的书面质量方针文件，从根本上保证了药品质量。GSP只是通过限定人员资质的方式以确保其所负责的药品质量安全，未在源头上解决问题。3.2 质量管理与质量体系 18 药品供应 GDP为保证药品供应商的可靠性，要求对购销所需的所有管理性和技术性程序做明确规定并批准，此规定更具有连续性与持续性，制度更加完善。GSP要求企业定期对供货单位和采购品种进行质量评价，对不符合要求的停止进货。 3.2 质量管理与质量体系 19 药品运输GDP对药品运输过程中涉及的运输工具和设备、发运容器等作了详细的规定，要求有与保障运输中产品完整性相应的管理措施，如加封，通过运送和收获时检查封签号的办法保障运输中产品的完整性。GSP规范了药品批发过程中的运输过程，包括运输车辆的使用、运输过程中的保温与冷藏等较为详细；需要补充运送和收获时检查封签号的办法，以保障运输中产品的完整性，并增强防伪能力。3.2 质量管理与质量体系 20 可追溯性 GDP提出了可追溯性的详细规范，提出应制订并与供应链成员合作开发一个适当的、在可能情况下具有国际兼容性的产品编码和识别系统。尽管不同产品和地区可能需要的产品编码和识别系统尚未有统一标准，但可追溯记录和/或追踪技术为保证可追溯性提供了可能的选择。GSP要求建立计算机管理信息系统，以控制药品购进、储存、销售等环节质量管理的全过程，该系统在追溯性方面并未具备国际兼容性，因此有待继续完善；而且可追溯单元定义过小会加大药品经营管理成本，需要科学地权衡可追溯性和成本之间的关系。3.2 质量管理与质量体系 21 质量体系 GDP强调质量体系、质量体系完善，以及电子商务（e-commerce）应用时，应有确定的程序及适当的系统，来保证药品质量的可追溯性和可靠性。只有经批准的个人或组织才能采用电子商务的方式（包括通过互联网）从事药品的销售。GSP强调通过年度内部评审不断完善质量管理体系，并且对内部评审的组织、实施、程序、文件、报告等做出指导性规定，但是没有明确具体评审的标准或依据等；未对新型业务模式采用电子商务（包括通过互联网）方式从事药品销售做出规定。3.2 质量管理与质量体系 22 药品进口GDP强调“WHO药品进口程序指南”，提出要特别关注7个方面的内容，其中包括港口的限制和指定、要求海关、执法机构和监管机构应建立合作和信息交换机制等。GSP将药品进口放在采购环节进行规范。3.3 采购与进口 23 药品进口GDP20.2条20.6条对进口药品的港口数量限制、药品进口港的指定、港口的贮存条件和药品处理手段以及海关清关等操作做出规定，保证港口的验收以及药品的安全流转。GSP对企业的购进合法资格和进口药品质量检测等做了相关规定，还规定“进口药品的包装、标签应以中文注明品名、主要成分以及注册证号，并有中文说明书”。仅仅面向企业来设定标准，而没有针对港口做出任何的限制和指定，视角狭窄，不利于供应链整合。 3.3 采购与进口 24 药品进口GDP20.7条规定“应采用WHO国际贸易药品质量认证管理办法，为进口药品的质量评估提供参考依据。”GSP只有双方签订的质量保证协议，没有明确的质量认证管理办法，在进口药品质量评估方面也缺乏标准规程。3.3 采购与进口 25 假冒药品防范 GDP19条对在销售过程中发现的假冒药品制定了详细的处理规程。GDP20.8条要求相应的机关和监督机构建立合作和信息交换机制，有利于对药品进口进行全面监控，便于及时发现问题并做出相应的处理。GSP在质量评价方面，要求“企业应定期对供货单位和采购品种进行质量评价，对不符合要求的应停止进货”。3.3 采购与进口 26 假冒药品防范 GDP中由多个机构相互合作共享信息来进行药品的质量监管。GSP中只由企业对供货单位和采购品种进行质量评价，缺乏必要的信息交换机制和管理机制，监控范围和力度有所欠缺，降低了对药品质量安全性的保障。3.3 采购与进口 27 贮存区与取样区 GDP9.2条规定“须采取预防性措施，防止未经批准人员进入贮存区。”强调贮存区人员的严格进入，防止对药品安全性造成不必要的影响，加强药品在贮存区的正品保证。GSP中只有关于药品储存的要求，没有任何规范非工作人员进入贮存区的相关规定，药品安全性面临潜在风险。3.4 贮存 28 贮存区与取样区 GDP9.3条规定“贮存区应具有足够的能力以便有序存放各种药品”，9.4和9.5条对贮存区的贮存条件做出相关规定，其中提到对虫害的控制。GSP对贮存区的储存条件做出了比较细致的要求，但没有提出控制虫害的计划安排，并且对药品的分类不够细致，没有对待检药品、退回药品或召回药品以及涉嫌假冒药品做出相应要求。3.4 贮存 29 贮存区与取样区 GDP9.6条规定取样区应有适当的清洁规程，并应避免污染和交叉感染。GSP中没有指出取样区的具体卫生要求，没有强调对药品取样可能造成的污染和交叉感染的控制。3.4 贮存 30 不合格药品 GDP9.10条规定“除另有其他适当替代系统可防止待检药品、不合格药品、退回药品、召回药品或涉嫌假冒药品随意或未经批准使用，应选定一个单独的贮存区域，临时存放这些产品，直至对这些产品做出处理决定。”GSP没有对以上所有分类的产品做出要求，GSP仅描述了对不合格药品的管理。3.4 贮存 31 危险药品 GDP9.11条规定“应在有额外安全保障措施的专用区域贮存放射药品、麻醉药和其他有害的、敏感和/或有危险性的药品，以及易滥用、易燃或易爆（如易燃/易爆的液体和固体，和压缩气体等）风险的药品。”GSP没有针对这些药品的具有额外安全保障措施的专用区，而且对于危险品的贮存，只提到“危险品按国家有关规定存放”。3.4 贮存 32 药品有效期 GDP9.13条规定“应制定制度，确保有效期短的药品先销售，有效期长的后销售（FEFO）。如有充分的控制措施防止失效产品的销售，允许例外处理。”GSP提到“计算机管理信息系统应对库存药品的有效期进行自动跟踪和控制，具备自动催销、近效期或超有效期自动锁定及停售等功能。”，没有提出药品FEFO销售模式，对于成本控制有所欠缺。3.4 贮存 33 药品审核 GDP9.21条规定“应定期核对库存，将实际库存数和记录库存数进行比较。应规定库存盘点的间隔时间。”GSP在养护工作内容中只规定针对个别药品进行检查；在养护计划中也没规定有序进行检查的时间间隔。GSP没有提出对库存的监控和检查，对于药品的库存管理有待提高。3.4 贮存 34 发运容器及标签 GDP条款11.1规定：“所有药品都应该在存放发运的容器中销售，这类容器对药品质量无不良影响并足以防止污染等外部影响”。条款11.2规定：“发运容器应有标识，标识上应有装运、贮存条件以及保证药品在任何情况下都能适当并安全处理的足够信息。应能从发运容器识别发运的药品及来源”。此外，GDP中还规定：“有特殊运输和或贮存条件时，应在装运标签上注明”。GSP要求发运车辆应为符合条件的封闭式车辆，没有强调发运容器对药品质量的保证作用，以及发运容器的标识作用，降低了药品的可追溯性。3.5 发运与出库 35 确认购货单位的合法资质和流向的真实性 GDP12.1条款规定：“药品只能出售和/或销售给经国家、地区和国际法规批准的个人或组织”。GSP规定：“企业应将药品销售给合法的药品生产企业、经营企业和使用单位”。 由此可见，GDP与GSP中均要求药品生产企业在销售药品的过程中要确认购买药品的个体或组织的合法资质。同时，GDP和GSP均对药品流向的真实性做了相关的规定。3.5 发运与出库 36 确认购货单位的合法资质和流向的真实性 GDP12.3条款规定：“只有在收到有效的发货指令或物料补给计划后，方能发运商品”。GSP规定：“对销售客户的业务人员、提货人员进行核实，确保药品销售渠道的合法性和流向的真实性”。 药品生产企业只有在确认购货单位的合法资质的同时，并保证药品流向的真实性，才能使药品销售在源头上避免医药市场的混乱现象，杜绝不法的医药销售组织。3.5 发运与出库 37 药品发运的书面规程 GDP中提出应制定药品发运的书面规程，GDP12.4条款规定：“该规程应考虑药品的性质，以及任何需遵守的特殊注意事项”。GSP仅对冷藏药品的发货规程进行了详细规定。对于其他的一些发运时需要特别注意的药品如易燃易爆药品、有毒药品、易污染药品等，没有做出相应的书面规程。 当药品发运过程中缺乏必要的药品发运书面规范时，发运人员可能会忽视药品发运的特殊注意事项，势必给药品甚至工作人员的安全带来一定的隐患。3.5 发运与出库 38 发运记录 GDP中规定发运记录中应至少包括发运时间、运输单位的全称和地址、收货单位的全称和地址、产品的名称、产品的剂型、产品量化标准、产品数量、指定的批号和有效期、适当的运输和储存条件。发货记录应包含足以使药品具有可追溯性的信息。GSP规定“企业应做好药品销售出库记录。记录应该包括通用名称、剂型、规格、批号、有效期、生产厂家、购货单位、出库数量、销售日期、出库日期等内容”。“发运药品时，应检查运输工具，并记录发运方式和运输工具、发运时间等。 GSP的发运记录在一定程度上能够通过药品销售出库记录保证药品的可追溯性，但是没有对药品的可追溯性作出应有的强调，实际操作中存在被忽略的风险。3.5 发运与出库 39 出库复核 GDP没有对药品出库复核进行规定，而是将其融入整个药品流通过程中。GSP规定“按照销售信息对实物进行复核。发现异常情况不得出库，应查明原因并做好记录，报质量管理机构处理”。主要包括：药品包装内有异常响动或液体渗漏；包装出现破损、封口不牢、衬垫不实、封条损坏等异常情况，包装或标签模糊不清或脱落，所示内容与实物不符；药品已超过有效期。3.5 发运与出库 40 电子监管码扫码上传 GDP对于“运输和转运中的产品”专门列出一个章节（第13章），细致地规定药品在途的各项管理工作以及对于特殊情况的处理，另外条款14.12也提出应有一个便于信息交换的机制，对于药品监督工作十分重视，有利于保障药品运输和转运过程中的安全性。GSP规定：“对列入国家电子监管入网药品目录的药品，应当在出库时进行扫码采集数据，并及时将发货数据上传药品监督管理部门”。通过电子监管码扫码上传，药品监督管理部门可对上传药品数据进行集中管理。 电子监管码扫描上传为我国药品监管部门提供了一个药品监管平台，但GSP就药品运输和转运中的监督管理规范亟待细化和提高。3.5 发运与出库 41 运输协议 GDP条款10.7中规定：“如果是用第三方的运输工具，销售商应与承运单位签订书面协议保证其采取适当的安全措施来保护药品”。GSP规定：“企业与供货方签订明确药品质量责任的运输协议”，并针对委托运输进行了规定，要求在委托运输时，应“签订明确质量责任的委托运输协议”，“委托铁路、民航、邮政等部门运输药品时，委托协议中应明确运输条件”。在运输过程中，买卖双方应该通过书面的运输协议来规范各自的责任，确保药品的质量和安全。 GDP和GSP中都强调供货方要与承运单位签订明确的运输协议，以确定运输过程中双方的责任。3.6 运输 42 运输工具与设备 GDP条款10.4、条款10.5和条款10.8分别规定“可能条件下，应使用专用车辆和器具运送药品”、“如采用非专用车辆和器具运输药品，应制定规程保证药品质量不受影响。应进行必要的清洁、检查并记录在案”、“不应使用废残的运输车辆和器具”。GSP规定：“企业运输药品应使用封闭式运输车辆”，并针对冷链运输设施与设备做出了要求，“运输冷藏药品的设施与设备应符合药品温度控制的特性要求”等。 GDP与GSP中关于运输工具与设备的规定均体现了运输工具与设备应保持洁净、干燥的要求。3.6 运输 43 运输期间所需的特殊贮存条件 对于运输途中药品的贮存条件，GDP中10.14条与GSP第81条中均规定应提供所需的贮存条件，如保温和冷藏。10.14条明确规定要在运输过程中进行检查、监测并有相应的记录，10.15条规定“用于监测运输工具和容器内的贮存条件的设备，如温度计、湿度计，应定期校准”。GSP中没有要求在运输过程中进行检查、监测和记录。运输过程中的检查、监测和记录能及时发现和调整贮存条件存在的偏差，以保障药品质量和安全，也便于药品监管部门检查。3.6 运输 44 运输安全 GDP条款10.3和条款13.1分别规定了药品运输过程的安全措施。同时， 13.7针对危险药品的运输进行了详细的规定。GSP中无关于运输安全的具体规定，只是针对特殊管理的药品运输给出了一条规定“麻醉药品、第一类精神药品、医疗用毒性药品和危险品的运输应按国家有关规定执行”。 药品运输途中的安全是药品运输过程中一个不容忽视的问题。近年来频发的药品被盗事件表明：提供一定的安保措施是必要的。3.6 运输 45 搬运与装卸 GDP条款12.10规定：“车辆和集装箱装货应小心并有条理”。同时GDP中还明确规定了应采用先卸后装的方式，并特别注意纸箱的装卸，避免损坏。GSP规定：“搬运、装卸药品应轻拿轻放，严格按照外包装图示标志的要求装卸、码放并采取有效防护措施”。3.6 运输 46 受损处理 GDP中有多处提到关于药品运输过程中的受损处理问题，条款13.9和条款13.14分别规定：“为防止对药品可能的污染、交叉污染和危险，应尽快清理药品的溢出部分。应有处理这类情况的书面规程”、“运输过程中有容器损坏、发生某种事件或问题，都必须记录，向有关部门、组织、主管部门报告并进行调查”。GSP对药品的交叉污染做出了规定，指出药品拆零销售时，“使用的拆零调配工具应清洁和卫生，防止交叉污染”。 交叉污染对药品的损害是巨大的，当受损药品不能及时处理时，可能会导致一些药品的交叉污染，严重影响药品质量和安全，因此在GSP中应增加药品运输过程中受损处理的条款。3.6 运输 47 投诉处理 在GDP中第16章明确规定了投诉处理的方法，针对药品投诉中可能涉及的各类问题进行了详细规定。GSP中没有关于投诉处理规程的详细规定，只是指出质量管理结构的职能包括“负责药品质量投诉和质量事故的调查、处理和报告”，在管理制度内容中指出质量管理制度包括“质量事故、质量投诉的管理”。此外还在质量管理职能和质量管理制度中提到了药品投诉，但均没有详细规定。 3.7 投诉、召回与退货 48 投诉处理 GDP中对有关药品缺陷等各种原因造成的投诉处理和记录进行了规定（16.316.5）。16.6条还针对可能出现的假药问题进行了相关规定。GSP主要强调药品批发的质量管理和药品零售的质量管理，在这两方面分别提到了投诉管理。但是，GSP中没有说明投诉是否进行分类管理，以及投诉过程中如何保护投诉人的权益等细节问题略显笼统，不具有可操作性。从根源上讲，GSP缺乏面向顾客的、“以客户为中心”的理念和思想。 3.7 投诉、召回与退货 49 药品召回 GDP中第17章针对药品召回中涉及的规程、相关责任人、召回信息的共享、召回产品的储存等各方面问题进行了说明。 GDP中17.1条指出药品召回“应建立一个系统并有书面规程指定人员负责召回产品”。17.2条规定“应定期对规程进行检查并视需要进行更新”。17.3条对产品召回的相关负责人和召回信息等进行了规定，指出“如发生产品召回，应立即通知原生产企业和/或上市许可证持有人”，“召回信息应与国家或地区的主管机构区共享”等等。GSP规定质量管理机构应“负责药品召回的管理”，在管理制度内容中指出质量管理制度包括“药品召回的管理”，并未涉及有关召回系统建立的问题。3.7 投诉、召回与退货 50 药品召回 GDP中的17.4、17.5、17.6分别对召回药品的隔离、运输、贮存条件等进行了规定。17.7、17.8、17.9分别从消费者的知情权和召回记录等方面进行了详细规定。GSP指出“经营企业应该按照有关规定，配合生产企业或政府主管部门对存在质量安全隐患的药品进行召回”，并未对具体的召回细节、标准规程等做出规定，对召回过程中各供应链成员的责任划分也没有明确界定，缺乏实际的可操作性。 3.7 投诉、召回与退货 51 退货管理 GDP在第18章中对退货的各个流程进行了严格规定。18.1、18.2和18.3分别从“退货管理、退货评估、退货运输”三个方面对退货的流程进行规定。18.4条规定了退货药品的标识和处理。18.6中强调“药品销毁应按国际、国家和地区有关药品处理的规定执行，并充分考虑环保因素”。18.7中要求“所有退回药品、不合格和/或销毁药品的相关记录，均应归档保存”。GDP要求退货过程中销售商和接收方都应负责退货过程的管理，保证该过程每个环节的安全并防止假冒产品混入。在GSP中对退回药品的“验收开箱抽样”做出了规定。同时，GSP在药品退回中对退货也做了详细的阐述，但并未确认药品退货过程管理的主体、进行追溯的书面规范、不合格药品安全运输的标准规程以及如何杜绝假冒产品混入。3.7 投诉、召回与退货 52http:/2021-5-16