ProGRP临床价值课件(PPT 42页)

06 August 2023 _ 1胃泌素胃泌素释放放肽前体（前体（ProGRPProGRP）肺癌新型肺癌新型标志物，改善肺癌管理志物，改善肺癌管理July2013July2013第1页，共42页。06 August 2023 _ 2肺癌肺癌诊疗现状与挑状与挑战肺癌肺癌标志物志物新型新型标志物志物ProGRPProGRP内容内容第2页，共42页。06 August 2023 _ 3肺癌肺癌-全球性死亡率高的疾病全球性死亡率高的疾病过去几十年成为最常见的恶性肿瘤占所有新发恶性肿瘤的12.7%恶性肿瘤最常见的死亡原因，138万人死于肺癌（占所有死亡人数的18.2%）多数肺癌发生在发展中国家(55%)高致死率(死亡率/发病率=0.86)并且在发达国家和发展中国家差异不大吸烟是最主要的风险因素：83%肺癌来自吸烟人群或既往吸烟人群source:-Globocan database 2008 -World smoking facts:http:/ age-standardized incidence rate per 100.000第3页，共42页。06 August 2023 _ 4肺癌肺癌肺癌的诊断、分期、鉴别诊断以及监测侵袭性细针穿刺穿刺细胞学胞学检查CT或超声引导下 通过免疫组化的方法检查支气管支气管镜 检查大的气管和气道异常部位 免疫组化的方法 进行组织活检非侵袭性体格体格检查和病史，包括吸烟情况和病史，包括吸烟情况实验室室检验：-血液学检查-肝肾功能评估-离子水平(钠，钙)-尿酸，碱性磷酸酶和LDH和肿瘤瘤标志物志物痰痰细胞学胞学检查骨骨扫描描如果存在骨痛，血钙和碱性磷酸酶升高影像学影像学检查-胸片 X-ray-胸部，腹部CT扫描第4页，共42页。06 August 2023 _ 5肺癌的肺癌的组织学分型学分型不同的分型治疗方案不同非小非小细胞肺癌（胞肺癌（Non-small Non-small cell lung cell lung cancercancer）(NSCLC):85(NSCLC):85%小小细胞肺癌（胞肺癌（Small Small cell lung cell lung cancercancer，），）(SCLC):(SCLC):15-20%15-20%?第5页，共42页。06 August 2023 _ 6NSCLC80%的肺癌与吸烟明确相关早期，局限期NSCLC可通过手术成功切除，中晚期可通过化疗治疗组织学分类SCLCSCLC和和NSCLCNSCLC的比的比较SCLC20-25%肺癌 与吸烟明确相关肺部神经内分泌病变快速和侵快速和侵袭性生性生长广泛性坏死和淋巴结转移常见小的和散在肿瘤病灶，影像学难以f发现一般只采取化疗和放疗肿瘤分期:局限期(局限在胸腔）广泛期(扩展到胸腔外)鳞癌癌 (20%)(20%)来源于气道上皮细胞腺癌腺癌 (30-40%)(30-40%)来源于分泌粘液的细胞大大细胞癌胞癌(10-15%)10-15%)细胞形态较大，圆形，肿瘤超过 2.5 4 cm第6页，共42页。06 August 2023 _ 8肺癌肺癌诊断面断面临的挑的挑战NSCLC和SCLC的鉴别诊断非常重要但存在局限性肺部疑似肿块和肺部结节需要与肺癌进行鉴别诊断NSCLCNSCLC和和SCLCSCLC通常通通常通过活活检进行行鉴别诊断，但并非所有的患者断，但并非所有的患者均可均可进行活行活检-致死性-不稳定的临床状况-非局限性的肿瘤-错误的活检痰痰细胞学胞学检查 超过15%错误判断选择合适的治合适的治疗方案方案第8页，共42页。06 August 2023 _ 9肺癌肺癌诊断的挑断的挑战诊断方法的敏感性很大程度上依赖样本采集的方法和肿瘤的部位痰痰细胞学胞学检查气管气管镜检查细针穿刺活穿刺活检敏感性敏感性66%66%78-88%78-88%88-91%88-91%主要意主要意义适合中央型的肺癌取决于肿块的部位.中央型的诊断敏感性升高主要适合外周型的肺癌source:D.Morgensztern,Lung cancer:A clinical guide.Published by Lippincott Williams&Wilkins,2008.第9页，共42页。06 August 2023 _ 10肺癌的肺癌的诊疗流程流程1st 线患者:肿瘤标志物是活检和影像学检查的有力补充呼吸呼吸科科/胸外科胸外科呼吸系统症状检查存在症状的患者存在症状的患者肿瘤瘤专科医院科医院活活检存在影像学疑似占位实验室检查：包括肿瘤标志物项目CEA(腺癌)NSE(神经内分泌肿瘤和SCLC)CYFRA21-1(大细胞癌和鳞癌)SCC(鳞癌)ProGRPProGRP(SCLC)确确诊和和分期分期NSCLCNSCLCCTCTSCLCSCLC早期患者手早期患者手术放放疗和化和化疗第10页，共42页。06 August 2023 _ 11肺癌的肺癌的诊疗流程流程1st 线肺癌患者中国诊疗指南 Zhi et al.J Thorac Dis 2011,4,88-101 第11页，共42页。06 August 2023 _ 12肺癌的肺癌的诊疗流程流程肿瘤标志物是疗效监测的有效工具接受治接受治疗的肺的肺癌患者癌患者NSCLCNSCLCI/II期:每3-6月III期:每3个月IV期:每4-6周治治疗是否是否有效有效?SCLC SCLC(多数为广泛期)每4-6周疗效效评估估source:Oral communication by a Cancer Center participating in the Roche MCE study第12页，共42页。06 August 2023 _ 13肺癌的肺癌的诊疗流程流程2nd 线肺癌患者:肿瘤标志物辅助是否需要改变治疗方案NSCLC：由于再分化为神经内分泌肿瘤发生了耐药更更换治治疗方案方案是必要的是必要的治治疗无效的患者无效的患者SCLC：治疗期间转化成内分泌肿瘤或混合型肿瘤NSE,ProGRPNSE,ProGRPCEA,CYFRACEA,CYFRA血清学血清学肿瘤瘤标志物志物检测方便、快速、方便、快速、费用低，与活用低，与活检相比相比对患者患者创伤较小小判断是否需要更判断是否需要更换治治疗方案，方案，组织学信息是必要的学信息是必要的第13页，共42页。06 August 2023 _ 14CYFRA21-1CYFRA21-1和和NSENSE是肺癌目前常用的是肺癌目前常用的标志物志物CYFRA21-1CYFRA21-1NSENSE生理和生化特性生理和生化特性细胞骨架蛋白细胞角蛋白片段-19(CYFRA 21-1)形成上皮性中间丝的亚单位糖酵解神经元特异性烯醇化酶的同工酶由,和亚单位形成不同结构的二聚体生物学功能生物学功能保证上皮细胞的稳定性细胞内信号转导参与葡萄糖代谢的酶肺部疾病的意肺部疾病的意义肺癌患者常释放入血(特别在NSCLC）神经元和神经内分泌细胞内可检测到高水平以及上述细胞来源的肿瘤如SCLC和神经母细胞瘤第14页，共42页。06 August 2023 _ 15肺癌的肺癌的肿瘤瘤标志物志物NSCLC的标志物：CYFRA21-1病理生理功能病理生理功能诊断断监测预后后CYFRA21-1CYFRA21-1NSCLCNSCLC经常常释放入血放入血肺部不明肺部不明结节且且CYFRACYFRA 30 30 ng/mLng/mL，原，原发性性NSCLCNSCLC的可能性非常高的可能性非常高治治疗有效的患者，血清有效的患者，血清CYFRACYFRA快速下降快速下降治治疗后仍后仍为高水平提示疾病高水平提示疾病进展或展或预后不良后不良source:Molina R.et al.Clinical value of tumor markers-Current status and future prospects III.Roche 2011 and references cited therein第15页，共42页。06 August 2023 _ 16病理生理病理生理诊断断监测预后后NSENSE神神经元，神元，神经内分泌内分泌组织和和SCLCSCLC存在高存在高浓度表达度表达血清高水平血清高水平 (100 ng/mL)+(100 ng/mL)+肺部疑似肺部疑似肿块提示提示SCLCSCLC高度可能高度可能NSENSE可用于判断化可用于判断化疗的的疗效效NSENSE是提示是提示疗效和生存的独立效和生存的独立预后因子后因子肺癌的肺癌的肿瘤瘤标志物志物SCLC的标志物:NSEsource:Molina R.et al.Clinical value of tumor markers-Current status and future prospects III.Roche 2011 and references cited therein第16页，共42页。06 August 2023 _ 17病理生理功能病理生理功能诊断断监测预后后ProGRPProGRP肺癌的肺癌的肿瘤瘤标志物志物ProGRP是SCLC的重要标志物?.继续关注关注第17页，共42页。06 August 2023 _ 18GRP GRP 和和ProGRPProGRPGRP对胃肠和中枢神经系统发挥多种调节功能GRP=胃泌素释放肽 初始作为胃肠激素检测迷走神经节后纤维释放GRPGRPGRP的生理学功能的生理学功能:刺激胃的G细胞分泌胃泌素 参与平滑肌细胞的收缩 促进细胞间的相互作用 上皮细胞增殖、转移和细胞扩散中发挥重要作用 SCLC肺癌分泌 SCLC存在高浓度的GRP 但：稳定性差，半衰期短，难以检测第18页，共42页。06 August 2023 _ 19GRP在成人和胎儿肺组织和SCLC中发现(Yamaguchi et al.)ProGRP ProGRP 发现里程碑里程碑GRP成为SCLC的标志物第一ELISA方法的ProGRP上市(Yamaguchi et al.)1983201319891995Elecsys ProGRPElecsys ProGRP第19页，共42页。06 August 2023 _ 20ProGRP ProGRP 是是GRPGRP稳定的前体定的前体page 20 2012 ROche*aa=amino acid 115,118,125 115,118,125 三个三个亚型型带有信号有信号肽的蛋白裂解的蛋白裂解产物物PreproGRPPreproGRP1 271 27GRPGRPProGRPProGRPaa*aa*未被未被识别的序列的序列半衰期半衰期血液中不稳定 t1/2 2 minGRPGRP稳定的前体定的前体ProGRPProGRPEleElecsyscsys ProGRP ProGRP可用血清或血可用血清或血浆样本本检测多个裂解产物氨基酸氨基酸链第20页，共42页。06 August 2023 _ 21ProGRPProGRP生理学功能生理学功能SCLC高度表达和释放ProGRP是什么?哪里可以哪里可以检测?有何作用?神经内分泌激素神经系统胃肠道呼吸系统刺激释放胃泌素 呼吸道血管舒张正常上皮组织良性肺疾病ProGRPProGRP的的释放放:上皮来源的肿瘤组织小细胞肺癌显著升高(SCLC)ProGRPProGRP具有很好具有很好鉴别作用作用第21页，共42页。06 August 2023 _ 22ProGRPProGRP对SCLCSCLC诊断有很高的特异性断有很高的特异性SCLC存在ProGRP显著释放和升高source:Petra Stieber,Inst.F.Klin.Chemie,Klinikum der Universitt Mnchen Grosshadern,2010cut-off ProGRP:30 pg/mLProGRPProGRP在各种在各种肿瘤升高的瘤升高的频率率SCLCSCLC第22页，共42页。06 August 2023 _ 23ProGRPProGRP与其他与其他标志物的比志物的比较ProGRP在SCLC敏感性最高，CYFRA21-1在NSCLC敏感性最高!肺癌标志物SCLC和NSCLC的敏感性.结果来自Molina et al.2009等人的研究.Copied from a book from Molina R et al.Clinical value of tumormarkers current status and future prospects“(Roche 2011)!第23页，共42页。06 August 2023 _ 24ProGRPProGRP与其他与其他标志物的比志物的比较ProGRP与其他标志物相比ROC曲线下面积最大source:Molina et al.Tumor Biol.2008;30,121129ProGRPProGRP对肺癌的肺癌的鉴别诊断价断价值最高最高第24页，共42页。06 August 2023 _ 25ProGRPProGRP对肺癌的肺癌的鉴别诊断断组织学分型的有效工具为什么要什么要检测ProGRPProGRP?快速快速获得得检测结果果辅助患者开始治助患者开始治疗的准的准备工工作作（术前，其他检测）方法的确方法的确认，如果发生肿瘤标志物提示的结果与病理医师诊断的病理类型不符时肺癌的治疗和预后与组织学类型关系密切病理医师需要对组织学结果进行确认source:Molina,R.2009,EJCMO 1,29-32.第25页，共42页。06 August 2023 _ 26source:Sunaga et al.Oncology 1999,57,143148ProGRPProGRP可以反映治可以反映治疗期期间疾病的病程，同疾病的病程，同时辅助助选择合适的治合适的治疗方案方案!如果治疗有效，ProGRP水平显著下降，如果治疗无效ProGRP保持稳定或升高ProGRP ProGRP 对SCLCSCLC的治的治疗监测价价值反映治疗是否有效第26页，共42页。06 August 2023 _ 27ProGRP ProGRP 评估估SCLCSCLC的复的复发反映患者是否出现疾病的复发复发的患者，ProGRP显著升高ProGRPProGRP可早期可早期发现疾病的复疾病的复发!ProGRP是复发监测敏感性最高的标志物（74%）source:Sunaga et al.Oncology 1999,57,143148第27页，共42页。06 August 2023 _ 28ProGRPProGRP对SCLCSCLC的的预后后评估估SCLC独立的预后因子 可对高危患者进行密切的监测！SCLC的生存与治疗后ProGRP的水平存在相关性如果如果SCLCSCLC治治疗后后ProGRPProGRP升高，提示升高，提示ProGRPProGRP是生存不佳的独立是生存不佳的独立预后因子。后因子。source:Shibayama et al.Lung Cancer 2001,32,6169第28页，共42页。06 August 2023 _ 29ProGRP vs.NSEProGRP vs.NSE在在SCLCSCLC鉴别诊断的作用断的作用NSE是SCLC重要的标志物但也存在缺陷NSENSE的局限性的局限性在局限期SCLC具有低敏感性神经内分泌肿瘤特异的肿瘤标志物，其他恶性肿瘤也可出现一场升高，10-15%的NSCLC升高红细胞和血小板含有NSE 溶血易出现假阳性溶血的样本检测没有意义血清快速分离是必须的标本需快速储存在+4C(短期储存，不能超过1h)或-30C(长期储存）source:Molina R.EJCMO 2009,1,25-32 and references cited therein第29页，共42页。06 August 2023 _ 30ProGRP vs.NSEProGRP vs.NSE在在SCLCSCLC鉴别诊断的作用断的作用ProGRP显著优于NSENumber ofpatients 472 175 79 96ProGRPProGRP的的优势在正常人和SCLC人群存在较大差异在SCLC的中位值显著高于NSE临床更容易进行决策比NSE敏感性高，包括对局限期溶血样本不会出现假阳性其他恶性肿瘤也有更高的特异性limited tolimited toThoraxThoraxextendedextendeddiseasediseasesource:Molina R.EJCMO 2009,1,25-32 and references cited therein第30页，共42页。06 August 2023 _ 31ProGRP vs.NSEProGRP vs.NSE在在SCLCSCLC鉴别诊断的作用断的作用ProGRP和NSE具有互补性同同时使用两个使用两个标志物志物 局限期敏感性增加约13%广泛期的敏感性增加约15%source:Molina R.EJCMO 2009,1,25-32 and references cited thereinProGRPProGRP不能替代不能替代NSENSE在在SCLCSCLC的的应用价用价值第31页，共42页。06 August 2023 _ 32病理生理学病理生理学诊断断监测预后后ProGRPProGRPSCLCSCLC比其他正常比其他正常组织或良性疾病或良性疾病释放放显著升高著升高ProGRPProGRP在在SCLCSCLC比在其他比在其他类型的型的肿瘤瘤显著升高，与其他著升高，与其他标志物相比在志物相比在SCLCSCLC具有最具有最高的敏感性高的敏感性ProGRPProGRP的水平反映治的水平反映治疗疗效和疾病效和疾病进展或消退展或消退ProGRPProGRP在在SCLCSCLC治治疗后水平升高是生存不佳的独立后水平升高是生存不佳的独立预后因素后因素肺癌的肺癌的肿瘤瘤标志物的志物的临床意床意义ProGRP作为SCLC的标志物第32页，共42页。06 August 2023 _ 33ProGRPProGRP为SCLC提供更多临床指导价值ProGRPProGRP是是SCLCSCLC特异性的特异性的标志物，志物，可可辅助用于助用于SCLCSCLC的早期的早期诊断断ProGRPProGRP用于肺癌的用于肺癌的组织学学的的鉴别诊断断ProGRPProGRP单独或独或联合合NSENSE有助有助于于SCLCSCLC治治疗疗效的效的监测为是否需要更是否需要更换治治疗方案的方案的快速决策提供依据快速决策提供依据为是否是否进行手行手术，放，放疗/化化疗的的快速决策提供依据快速决策提供依据为肺部肺部结节判断是否判断是否为肺癌提供肺癌提供早期信息早期信息*Key clinician messages incl.supporting references are also available as a separate document第33页，共42页。06 August 2023 _ 34ProGRPProGRP目前的目前的临床床应用价用价值小结治治疗和复和复发的的监测用于SCLC的监测(以及神经内分泌肿瘤)用于用于鉴别诊断断肺部不明结节?疑似支气管肺癌?SCLC的鉴别诊断?甲状腺髓甲状腺髓样癌的癌的标志物志物可与降钙素（Calcitonin）联合使用第34页，共42页。06 August 2023 _ 35ProGRP,CYFRA21-1ProGRP,CYFRA21-1和和NSENSE在肺癌的在肺癌的应用用联合应用提供更完整的信息NSCLCNSCLC最敏感的最敏感的标志物志物 与组织学类型相关性低 CYFRA21-1CYFRA21-1SCLC的辅助诊断敏感性低溶血标本存在假阳性不能用血浆样本NSENSESCLCSCLC的的标志物志物ProGRP和NSE具有互补性联合应用可提升敏感性和特异性可使用血清和血浆ProGRPProGRP唯有唯有联合合应用方可更清晰地了解肺癌的状用方可更清晰地了解肺癌的状态第35页，共42页。06 August 2023 _ 36肺癌肺癌标志物的价志物的价值改善肺癌管理的有效工具辅助助组织学学诊断断为治治疗方案的快速决策提供支持方案的快速决策提供支持减少医减少医疗费用用降低死亡率降低死亡率治治疗监测判断治判断治疗方案是否有效或是否需要更方案是否有效或是否需要更换治治疗方案方案患者患者监测，早期，早期发现复复发第36页，共42页。06 August 2023 _ 37肺癌肺癌标志物志物临床指南床指南NACB推荐ProGRPsource:Stieber P.et al.Cancer Biomarkers 2009/2010,6,221224第37页，共42页。06 August 2023 _ 38肺癌肺癌标志物志物临床指南床指南NACB推荐组织学学治治疗前前治治疗后和随后和随访未知CYFRA 21-1,NSE,ProGRPProGRP,CEA术后：根据组织学结果选择标志物晚期肿瘤：选择首选的标志物腺癌CYFRA 21-1 和 CEACYFRA 21-1和/或 CEA鳞癌CYFRA 21-1 和 CEA(and SCC)CYFRA 21-1和/或 CEA大细胞癌CYFRA 21-1 和 CEACYFRA 21-1和/或 CEA小细胞癌NSE 和 ProGRPProGRPNSE 和/或 ProGRPProGRPsource:NACB:Practice Guidelines And Recommendations For Use Of Tumor Markers In The Clinic:Lung Cancer(Section 3P)第38页，共42页。06 August 2023 _ 39肺癌肺癌标志物志物临床指南床指南NACB推荐细则1.目前CYFRA 21-1,CEA,NSE,和ProGRP不能用于肺癌的筛查2.依据组织学不同:CYFRA21-1,CEA,NSE和/或ProGRP:初次治疗前是肺癌有效的标志物如术前缺少组织学结果，检测所有相关的标志物是必须的，用于判断优势标志物（通常表现为水平最高的标志物）3.非手术患者，但缺少组织学结果NSENSE和和P ProGRP:roGRP:水平升高高度提示水平升高高度提示 SCLC SCLCSCC升高:提示鳞状细胞癌4.初治后无症状的肺癌患者的随访仍存争议,然而连续检测合适的肿瘤标志物可有助于：评估手估手术是否完全切除是否完全切除早期提示早期提示肿瘤复瘤复发5.反映全身性治疗的疗效，证明疾病进展CEA 和CYFRA 21-1用于NSCLCNSE 和 ProGRP用于SCLC6.6.注意分析前因素是必注意分析前因素是必须的的.NSE:样本应该在采血厚60分钟内分离，不能使用溶血的样本 CYFRA21-1:应避免样本冻融后剧烈混匀第39页，共42页。06 August 2023 _ 40RocheRoche肿瘤瘤标志物志物项目目 更好的改善肿瘤患者的管理CYFRA21-1CYFRA21-1S100S100CA15-3CA15-3CA72-4CA72-4HE4HE4CA125CA125CA19-9CA19-9TGTGAFPAFPhCG+hCG+FerritinFerritinCEACEAPSAPSAfPSAfPSANSENSEProGRPProGRPCalcitoninCalcitoninSCC*SCC*hs TGhs TGprostatebreastcervicalthyroidlungcolonliverPSAfPSACEACA15-3CEASCC*AFPCEATgCalcitoninCA 19-9CEACEACYFRA 21-1NSEProGRPSCC*skinS100*in developmenthead and neckCEASCC*germ cellAFPhCG+ovarianHE4CA125 CA72-4stomachCA72-4CEApancreasCA19-9neuroblastomaNSElymphoma2-microglobulin(CC)第40页，共42页。06 August 2023 _ 41RocheRoche致力于肺癌的完整解决方案致力于肺癌的完整解决方案ProGRP在患者管理具有重要的价值Elecsys CEAElecsys NSEElecsys CYFRAElecsys proGRPH&E stain(lung)RPDRTDanti-Cytokeratin 5/6anti-p63anti-TTF1anti-Napsin ARMDElecsys NSEElecsys CYFRAElecsys proGRPcobas EGFRmutation testanti-SP 11anti-NSEanti-Chromogranin Aanti-CD56anti-CEAanti-Cytokeratin 5/6anti-p63anti-TTF1anti-Napsin Aanti-SP 11anti-NSEanti-Chromogranin Aanti-CD56anti-CEAElecsys NSEElecsys CYFRAElecsys proGRPcobas EGFRmutation testElecsys CEAElecsys NSEElecsys CYFRAElecsys proGRP第41页，共42页。06 August 2023 _ 42Thank you for your attentionThank you for your attentionRoche Diagnostics International Ltd CH-6343 Rotkreuz SwitzerlandThis presentation is our intellectual property.Without our written consent,it shall neither be copied in any manner,nor used for manufacturing,nor communicated to third parties.COBAS,ELECSYS and LIFE NEEDS ANSWERS are trademarks of Roche.All other trademarks are the property of their respective owners.第42页，共42页。