抗磷脂抗体综合征副本

抗 磷 脂 抗 体 综 合 征 (APS) 抗 磷 脂 抗 体 综 合 征 (antiphospholipid syndrome，APS)是 指 由 抗 磷 脂 抗 体 (antiphospholipid antibody， APL抗 体 )引 起 的 一 组 临 床 征 象 的 总 称 。 APL抗 体是 一 组 能 与 多 种 含 有 磷 脂 结 构 的 抗 原 物 质 发 生 免疫 反 应 的 抗 体 ， 主 要 有 狼 疮 抗 凝 物 (lupus anti-coagulant， LA)、 抗 心 磷 脂 抗 体 (anti-cardiolipid antibody， ACL抗 体 )、 抗 磷 脂 酸 抗 体 和 抗 磷 脂 酰 丝氨 酸 抗 体 等 。 与 APL抗 体 有 关 的 临 床 表 现 ， 主 要 为血 栓 形 成 、 习 惯 性 流 产 、 血 小 板 减 少 和 神 经 精 神症 状 等 。 APS是 SLE病 人 中 常 见 的 临 床 表 现 。 发 病 机 制 APL抗 体 引 起 APS的 确 切 机 制 尚 不 清 楚 。 APS中 血 栓 形 成 机制 与 APL抗 体 有 关 。 磷 脂 本 身 是 正 常 抗 凝 系 统 中 的 成 分 之一 ， 因 APL抗 体 与 抗 凝 系 统 中 某 些 蛋 白 ， 有 交 叉 反 应 而 造成 了 血 凝 异 常 。 2 糖 蛋 白 (2 -glycoprotein ， 2 GP ，一 种 载 脂 蛋 白 )本 身 通 过 抑 制 凝 血 酶 原 的 激 活 而 具 有 抗 凝作 用 ， 当 它 和 APL抗 体 或 抗 2 GP 抗 体 结 合 后 则 促 使 了 血凝 作 用 。 引 起 血 小 板 减 少 是 由 于 IgG型 APL抗 体 对 位 于 血 小板 膜 内 侧 面 的 磷 脂 酰 丝 氨 酸 (PTC)的 作 用 。 当 血 小 板 被 激 活时 PTC就 被 暴 露 并 与 APL抗 体 结 合 而 使 血 小 板 破 坏 、 聚 集 ，APL抗 体 也 可 与 红 细 胞 的 PTC结 合 而 引 起 溶 血 性 贫 血 。 此 外， APL抗 体 对 内 皮 细 胞 、 前 列 环 素 的 作 用 及 与 补 体 受 体 、细 胞 表 面 黏 附 分 子 等 的 交 叉 反 应 ， 也 可 能 是 发 病 机 制 的 一部 分 。 病 理 病 因 抗 磷 脂 抗 体 是 指 狼 疮 抗 凝 物 质 (lupus anti-coagulant， LA)、抗 心 磷 脂 抗 体 (anti-cardiolipid antibody， ACL)或 针 对 其 他 磷脂 或 磷 脂 复 合 物 的 一 组 自 身 抗 体 。 抗 磷 脂 抗 体 产 生 的 原 因尚 不 清 楚 。 用 细 菌 免 疫 动 物 可 诱 发 抗 磷 脂 抗 体 的 产 生 ， 说明 感 染 因 素 可 能 起 一 定 作 用 。 另 外 ， 还 可 能 与 遗 传 因 素 有关 ， 有 研 究 报 道 HLA-DR7 及 DR4 在 抗 磷 脂 抗 体 综 合 征 最 基 本的 病 理 特 点 是 血 栓 形 成 ， 所 有 的 临 床 表 现 均 与 之 有 关 。 以往 认 为 抗 磷 脂 抗 体 只 针 对 带 阴 电 荷 的 磷 脂 ， 现 在 发 现 抗 磷脂 抗 体 可 能 更 直 接 作 用 于 一 种 或 多 种 与 磷 脂 结 合 的 血 浆 蛋白 质 或 这 些 蛋 白 质 与 磷 脂 结 合 的 复 合 物 ， 其 中 最 重 要 的 是2 糖 蛋 白 (2 -glycoprotein ， 2 -GP )和 凝 血 酶 原 。 另外 的 磷 脂 结 合 蛋 白 质 有 蛋 白 质 C、 蛋 白 质 S以 及 血 管 内 皮 细胞 表 面 分 子 如 血 栓 调 节 素 (thrombomodulin)等 。 病 理 病 因 抗 磷 脂 抗 体 在 血 栓 形 成 中 的 作 用 主 要 表 现 在 两 个 方 面 ： 作 用 于 血 管内 皮 细 胞 ， 主 要 是 抑 制 蛋 白 质 C的 抗 凝 途 径 。 正 常 情 况 下 ， 凝 血 酶 等诱 导 蛋 白 质 C的 活 化 ， 活 化 的 蛋 白 C在 蛋 白 S及 因 子 V的 协 同 作 用 下 ， 可使 活 化 的 因 子 V(Va)及 ( a)失 活 ， 从 而 抑 制 凝 血 酶 的 活 化 ， 阻 断 凝 血的 进 一 步 发 展 而 达 到 凝 血 与 抗 凝 的 生 理 平 衡 。 抗 磷 脂 抗 体 能 抑 制 蛋 白C的 活 化 ， 从 而 阻 断 上 述 反 应 途 径 ， 使 蛋 白 C的 抗 凝 途 径 被 抑 制 ， 促 进凝 血 及 血 栓 形 成 。 另 外 ， 抗 磷 脂 抗 体 能 增 加 血 管 内 皮 细 胞 表 达 组 织 因子 (因 子 )的 表 达 ， 从 而 活 化 外 源 性 凝 血 途 径 。 还 有 报 道 ， 抗 磷 脂 抗体 能 抑 制 血 管 内 皮 细 胞 释 放 花 生 四 烯 酸 ， 使 前 列 环 素 及 前 列 腺 素 E2 的产 生 减 少 ， 从 而 有 利 于 血 小 板 粘 附 于 血 管 内 皮 及 血 栓 的 形 成 。 作 用于 血 小 板 ， 抗 磷 脂 抗 体 能 增 加 活 化 的 血 小 板 释 放 血 栓 烷 素A2 (ThromboxanesA2 ,TXA2 )。 而 血 栓 烷 素 A2 则 可 进 一 步 激 活 其 他 血 小 板并 刺 激 血 小 板 释 放 各 种 化 学 因 子 ， 从 而 引 起 血 小 板 的 连 锁 活 化 ， 活 化的 血 小 板 通 过 其 表 达 的 表 面 受 体 与 纤 维 蛋 白 原 结 合 。 纤 维 蛋 白 原 起 桥梁 作 用 连 接 不 同 的 血 小 板 ， 导 致 血 小 板 凝 集 ， 血 栓 形 成 。 征 患 者 中 出 现 的 频 率 增 高 。 抗 心 磷 脂 抗 体 阳 性 者 HLA-DR5 3 出 现 的 频 率 较 高 。 症 状 体 征 1 .血 栓 形 成 血 栓 是 抗 磷 脂 抗 体 综 合 征 最 主 要 的 临床 表 现 。 体 内 任 何 部 位 的 血 管 均 可 出 现 血 栓 形 成， 常 受 累 的 有 外 周 血 管 、 脑 血 管 及 心 、 肺 、 肾 等脏 器 的 血 管 ， 血 栓 一 般 为 单 发 。 血 栓 的 发 生 与 血清 抗 磷 脂 抗 体 滴 度 的 变 化 无 明 显 关 系 ， 但 有 时 大血 栓 的 形 成 常 伴 有 抗 体 滴 度 的 下 降 。 (1 )外 周 血 管 ： 静 脉 血 栓 是 抗 磷 脂 抗 体 综 合 征 最 常见 的 症 状 ， 好 发 于 下 肢 深 静 脉 及 浅 表 静 脉 。 下 肢浅 表 静 脉 血 栓 形 成 常 常 表 现 为 血 栓 性 静 脉 炎 ， 外周 血 管 动 脉 栓 塞 不 常 见 。 如 果 下 肢 动 脉 栓 塞 则 可以 出 现 间 歇 性 跛 行 或 坏 疽 等 。 (2 )中 枢 神 经 系 统 ： 抗 磷 脂 抗 体 综 合 征 的 动 脉 血 栓 形 成 主 要累 及 脑 动 脉 ， 其 中 又 以 大 脑 中 动 脉 受 累 最 为 常 见 。 主 要 表现 为 突 然 发 生 的 脑 卒 中 ， 可 无 任 何 前 驱 症 状 。 多 数 脑 卒 中患 者 可 伴 有 心 瓣 膜 病 及 皮 肤 的 网 状 青 斑 。 临 床 、 影 像 学 及脑 脊 液 检 查 显 示 常 为 原 位 血 栓 形 成 ， 而 不 是 栓 塞 或 出 血 所致 。 少 数 患 者 也 可 由 心 瓣 膜 赘 生 物 脱 落 的 栓 子 引 起 脑 栓 塞所 致 。 抗 磷 脂 抗 体 综 合 征 的 脑 卒 中 常 易 反 复 发 生 ， 抗 磷 脂抗 体 的 存 在 是 诱 发 卒 中 的 一 个 危 险 因 素 。 有 研 究 表 明 ， 在第 一 次 卒 中 后 ， 抗 磷 脂 抗 体 阳 性 者 再 次 卒 中 的 发 生 率 比 抗磷 脂 抗 体 阴 性 者 要 高 8 倍 。 中 枢 神 经 系 统 受 累 的 另 一 常 见症 状 是 短 暂 性 脑 缺 血 发 作 (transient cerebral ischemic attack， TCIA)， 这 可 能 主 要 由 小 血 管 阻 塞 所 致 。 CT扫 描 一 般 无 异常 发 现 ， 但 磁 共 振 成 像 检 查 可 发 现 有 小 面 积 的 T1 、 T2 信 号增 加 。 中 枢 神 经 系 统 受 累 的 其 他 表 现 还 有 脑 静 脉 窦 血 栓 形成 、 舞 蹈 症 、 癫 痫 、 多 发 性 硬 化 性 痴 呆 等 。 3 )心 脏 ： 以 二 尖 瓣 和 主 动 脉 瓣 受 累 最 为 常 见 。 3 6 %左 右 的原 发 性 抗 磷 脂 抗 体 综 合 征 和 4 8 %的 合 并 系 统 性 红 斑 狼 疮 的抗 磷 脂 抗 体 综 合 征 有 心 瓣 膜 病 变 。 主 要 表 现 有 ： 瓣 膜 小 叶增 厚 、 血 栓 性 赘 生 物 、 二 尖 瓣 反 流 和 狭 窄 等 。 流 行 病 学 调查 显 示 约 6 %的 原 发 性 抗 磷 脂 抗 体 综 合 征 患 者 死 于 充 血 性 心功 能 衰 竭 (主 要 由 二 尖 瓣 反 流 所 致 )。 最 近 发 现 抗 磷 脂 抗 体综 合 征 患 者 心 瓣 膜 内 皮 细 胞 下 层 有 IgG型 的 抗 心 磷 脂 抗 体线 性 的 沉 积 。 这 可 能 为 解 释 抗 磷 脂 抗 体 综 合 征 的 心 瓣 膜 病变 机 制 提 供 重 要 的 线 索 。 心 脏 受 累 的 其 他 表 现 还 有 冠 状 动脉 阻 塞 ， 可 导 致 心 肌 梗 死 。 但 抗 磷 脂 抗 体 综 合 征 的 心 肌 梗死 的 发 生 率 比 脑 梗 死 发 生 率 要 低 得 多 。 而 且 抗 磷 脂 抗 体 的存 在 也 不 是 诱 发 再 次 心 肌 梗 死 的 一 个 独 立 的 危 险 因 素 。 另外 ， 抗 磷 脂 抗 体 综 合 征 患 者 可 有 腔 内 (主 要 为 左 心 房 和 左心 室 )血 栓 ， 急 、 慢 性 心 肌 病 等 表 现 ， 心 肌 病 可 进 一 步 发展 引 起 心 功 能 不 全 。 (4 )肺 ： 主 要 表 现 为 肺 栓 塞 和 肺 梗 死 。 反 复 的 血 栓性 栓 塞 可 导 致 肺 动 脉 高 压 ， 另 外 ， 还 可 见 肺 微 小血 栓 形 成 和 肺 泡 内 出 血 等 症 。 (5 )肾 脏 ： 肾 小 血 管 的 血 栓 形 成 多 见 。 早 期 损 伤 可无 症 状 ， 一 般 表 现 为 蛋 白 尿 。 中 度 蛋 白 尿 是 最 常见 的 临 床 症 状 ， 并 且 可 持 续 很 长 时 间 。 也 可 出 现肾 性 高 血 压 。 一 般 无 血 尿 和 低 补 体 血 症 等 。 长 期的 肾 脏 损 害 可 发 展 为 肾 功 能 不 全 。 抗 磷 脂 抗 体 综合 征 合 并 于 系 统 性 红 斑 狼 疮 患 者 ， 需 做 肾 活 检 才能 鉴 别 肾 脏 的 损 伤 是 由 狼 疮 性 肾 炎 还 是 由 血 栓 所引 起 。 (6 )皮 肤 ： 网 状 青 斑 是 抗 磷 脂 抗 体 综 合 征 常 见 的 症状 之 一 。 皮 肤 损 害 的 其 他 表 现 还 有 皮 肤 溃 疡 、 红斑 、 疼 痛 性 紫 癜 以 及 血 性 水 泡 等 症 ， 有 时 也 可 见有 广 泛 的 皮 肤 坏 死 (图 1 )。 (7 )其 他 表 现 ： 抗 磷 脂 抗 体 综 合 征 可 有 眼 部 损 害 ，表 现 为 视 网 膜 血 管 的 阻 塞 ， 引 起 视 网 膜 的 缺 血 和坏 死 。 还 可 有 视 神 经 炎 等 。 少 数 患 者 可 有 肝 损 害的 表 现 ， 如 Budd-Chiari综 合 征 、 肝 结 节 性 增 生 、肝 坏 死 、 肝 酶 增 高 (由 小 静 脉 阻 塞 所 致 )及 门 静 脉 高压 等 。 还 偶 见 有 报 道 小 肠 梗 死 及 出 血 、 微 血 管 病性 胰 腺 炎 等 。 8 )重 症 抗 磷 脂 抗 体 综 合 征 ： 是 指 少 数 患 者 在 短 时 间 内 (常 为几 天 到 几 周 内 )全 身 小 血 管 或 大 、 小 血 管 出 现 广 泛 的 血 栓形 成 ， 引 起 多 脏 器 的 缺 血 和 坏 死 ， 又 称 为 灾 难 性 抗 磷 脂 抗体 综 合 征 (catastrophic anti-phospholipid syndrome， CAPS)。 在 某 些 病 例 中 ， 病 毒 感 染 或 变 态 反 应 可 以 是 这 种 重 症 抗磷 脂 抗 体 综 合 征 的 诱 因 ， 但 多 数 重 症 抗 磷 脂 抗 体 综 合 征 的发 生 无 任 何 先 兆 。 患 者 一 般 临 床 表 现 有 白 细 胞 升 高 ， 血 清各 组 织 酶 水 平 升 高 及 广 泛 的 血 管 内 凝 血 。 对 某 些 患 者 抗 磷脂 抗 体 在 重 症 抗 磷 脂 抗 体 综 合 征 之 前 常 常 滴 度 很 高 ， 但 在发 作 时 及 发 作 后 数 月 内 常 为 阴 性 。 重 症 抗 磷 脂 抗 体 综 合 征一 般 易 导 致 死 亡 。 2 .妊 娠 的 表 现 大 约 一 半 左 右 的 抗 磷 脂 抗 体 综 合 征 孕 妇 可 出现 流 产 ， 流 产 一 般 发 生 于 妊 娠 中 后 期 。 主 要 是 由 于 胎 盘 血管 血 栓 形 成 及 胎 盘 梗 死 导 致 胎 盘 的 功 能 下 降 所 致 。 流 产 的发 生 与 IgG型 抗 磷 脂 抗 体 关 系 密 切 ， IgM和 IgA型 抗 磷 脂 抗 体阳 性 者 流 产 的 发 生 率 极 低 。 抗 磷 脂 抗 体 综 合 征 在 妊 娠 期 间的 其 他 表 现 还 有 ： 先 兆 子 痫 、 妊 娠 高 血 压 、 胎 儿 生 长 发 育迟 缓 、 胎 儿 窘 迫 及 早 产 等 ， 它 们 的 发 生 率 大 概 均 为 3 0 %左右 。 这 些 临 床 表 现 在 妊 娠 期 间 易 加 重 。 少 数 非 抗 磷 脂 抗 体综 合 征 孕 妇 血 清 高 滴 度 的 IgG抗 磷 脂 抗 体 可 使 流 产 的 风 险增 加 ， 但 是 否 引 起 其 他 的 妇 产 科 并 发 症 的 增 加 尚 不 清 楚 。而 大 多 数 非 抗 磷 脂 抗 体 综 合 征 孕 妇 ， 虽 血 清 抗 磷 脂 抗 体 阳性 ， 但 临 床 的 并 发 症 并 无 明 显 增 加 ， 能 正 常 妊 娠 。 3 .血 小 板 减 少 抗 磷 脂 抗 体 综 合 征 患 者 常 表 现 为 中度 的 血 小 板 减 少 (一 般 5 0 1 0 9 /L)。 抗 磷 脂 抗 体综 合 征 虽 有 血 小 板 减 少 ， 但 仍 易 发 生 血 栓 形 成 ，很 少 有 出 血 症 状 。 系 统 性 红 斑 狼 疮 常 见 的 血 小 板减 少 与 抗 磷 脂 抗 体 的 存 在 有 关 。 约 4 0 %的 抗 磷 脂抗 体 阳 性 的 系 统 性 红 斑 狼 疮 患 者 可 出 现 血 小 板 减少 ， 但 只 有 1 0 %的 抗 磷 脂 抗 体 阴 性 的 系 统 性 红 斑狼 疮 有 血 小 板 减 少 症 。 反 之 ， 7 0 % 8 0 %的 有 血 小板 减 少 的 系 统 性 红 斑 狼 疮 患 者 为 抗 磷 脂 抗 体 阳 性。 4 .儿 童 抗 磷 脂 抗 体 综 合 征 儿 童 抗 磷 脂 抗 体综 合 征 以 女 性 更 为 常 见 (男 女 之 比 约 为 2 3 )。 发 病 年 龄 为 8 个 月 至 1 6 岁 (平 均 为 1 0 岁 )。大 多 数 患 儿 易 反 复 出 现 血 栓 形 成 。 动 静 脉发 生 血 栓 之 比 为 1 0 .6 ， 约 有 1 4 %的 患 者 可同 时 有 动 静 脉 血 栓 形 成 。 但 年 幼 的 患 儿 比年 长 者 更 易 形 成 动 脉 血 栓 ， 其 中 以 脑 动 脉血 栓 较 常 见 。 与 成 人 相 比 ， 儿 童 发 生 肺 栓塞 较 少 见 。 并 发 症 如 果 下 肢 动 脉 栓 塞 则 可 以 出 现 间 歇 性 跛 行或 坏 疽 。 中 枢 神 经 系 统 受 累 还 可 有 脑 静 脉窦 血 栓 形 成 、 舞 蹈 症 、 癫 痫 、 多 发 性 硬 化性 痴 呆 。 3 6 %左 右 的 原 发 性 抗 磷 脂 抗 体 综 合征 和 4 8 %的 合 并 系 统 性 红 斑 狼 疮 的 抗 磷 脂 抗体 综 合 征 有 心 瓣 膜 病 变 。 还 偶 见 有 报 道 小肠 梗 死 及 出 血 、 微 血 管 病 性 胰 腺 炎 等 。 预 后 适 当 口 服 抗 凝 药 ， 再 发 血 栓 的 危 险 性 小 。对 仅 有 APL或 狼 疮 抗 凝 物 存 在 而 无 临 床 症 状者 ， 发 生 血 栓 的 危 险 性 尚 不 明 确 。 APS患 者的 子 女 发 生 APS的 危 险 性 较 少 。 检 查 方 法 实 验 室 检 查 ： 1 .梅 毒 血 清 假 阳 性 试 验 (BFP-STS)和 VDRL试 验 BFP-STS试 验在 狼 疮 或 其 他 结 缔 组 织 疾 病 的 阳 性 率 为 5 % 1 9 %。 这 两 种试 验 的 主 要 抗 原 成 分 为 心 磷 脂 、 磷 脂 酰 胆 碱 (卵 磷 脂 )和 胆固 醇 的 混 合 物 ， 因 此 对 于 血 栓 形 成 ， 这 两 种 试 验 方 法 的 敏感 性 和 特 异 性 均 不 高 。 2 .狼 疮 抗 凝 物 质 (LA) 白 陶 土 凝 集 时 间 (KCT)是 LA筛 选 试 验 中较 敏 感 的 方 法 ， 对 妊 娠 期 的 LA物 质 检 测 有 重 要 的 意 义 。 3 .抗 磷 脂 抗 体 、 抗 心 磷 脂 抗 体 APL抗 体 如 LA、 ACL抗 体 等 阳性 ， 其 滴 度 高 时 ， 临 床 意 义 更 大 。 数 次 国 际 标 准 化 专 题 研讨 会 制 订 了 统 一 的 ELISA法 检 测 APL的 程 序 ， 该 方 法 可 对 APL的 IgG、 IgA、 IgM类 进 行 定 量 或 半 定 量 测 定 。 现 在 推 荐 以 阴性 、 低 度 、 中 等 、 高 度 阳 性 来 表 达 APL实 验 结 果 ， 以 此 提高 各 实 验 室 检 测 结 果 的 一 致 性 和 重 复 性 。 其 他 辅 助 检 查 ： CT扫 描 一 般 无 异 常 发 现 ， 但 磁 共 振 成 像 检查 可 发 现 有 小 面 积 的 T1 、 T2 信 号 增 加 。 疾 病 诊 断 抗 磷 脂 抗 体 综 合 征 常 同 时 具 有 多 种 临 床 表 现 。 原 因 不 明 的静 脉 血 栓 是 抗 磷 脂 抗 体 综 合 征 最 常 见 的 症 状 。 但 肿 瘤 、 口服 避 孕 药 、 肾 病 综 合 征 、 血 小 板 增 多 症 、 抗 凝 血 酶 缺 乏、 蛋 白 C缺 乏 、 蛋 白 S缺 乏 、 异 常 纤 维 蛋 白 原 血 症 、 红 细 胞增 多 症 、 阵 发 性 睡 眠 性 血 红 蛋 白 尿 及 尿 高 胱 氨 酸 血 症 等 疾病 均 可 出 现 血 栓 形 成 ， 诊 断 时 需 加 以 鉴 别 。 抗 磷 脂 抗 体 综合 征 的 血 栓 形 成 易 反 复 发 生 ， 但 每 一 次 一 般 为 单 一 的 血 栓， 散 发 于 不 同 的 血 管 ， 反 复 发 作 的 间 隔 时 间 常 为 几 个 月 至几 年 。 少 数 重 症 抗 磷 脂 抗 体 综 合 征 ， 短 时 间 内 出 现 广 泛 的血 管 内 凝 血 ， 需 与 败 血 症 、 血 栓 性 血 小 板 减 少 性 紫 癜 及DIC相 鉴 别 。 抗 磷 脂 抗 体 综 合 征 另 一 常 见 症 状 是 反 复 流 产， 而 且 许 多 患 者 可 能 因 流 产 为 最 初 表 现 而 被 诊 断 为 抗 磷 脂抗 体 综 合 征 。 但 流 产 是 妇 产 科 常 见 的 疾 病 之 一 ， 许 多 其 他因 素 均 可 引 起 ， 必 须 加 以 除 外 ， 如 子 宫 异 常 、 其 他 的 系 统性 疾 病 、 慢 性 感 染 及 遗 传 因 素 异 常 等 。 用 药 治 疗 1 .西 医 治 疗 治 疗 的 主 要 目 标 是 抑 制 血 栓 形 成 ， 包 括 抗 血 小板 、 抗 凝 、 促 纤 溶 等 。 (1 )抗 血 栓 形 成 治 疗 ： 急 性 期 为 阻 断 血 栓 形 成 ， 可 用 肝 素 治 疗 。 对 有 动静 脉 血 栓 者 ， 可 口 服 抗 凝 剂 。 对 已 用 足 量 华 法 林 抗 凝 仍 有 反 复 血 栓 形成 者 可 皮 下 注 射 足 量 肝 素 ， 2 次 /d， 使 PTT延 长 至 正 常 值 的 1 .5 2 倍 ，或 采 用 免 疫 抑 制 剂 (环 磷 酰 胺 )、 激 素 、 肝 素 和 华 法 林 抗 凝 联 合 治 疗 。 (2 )针 对 流 产 治 疗 ： 每 天 小 剂 量 阿 司 匹 林 (6 0 8 0 mg)口 服 和 肝 素 5 0 0 0 1 0 0 0 0 单 位 皮 下 注 射 ， 2 次 /d， 可 使 APS中 的 妊 娠 得 以 改 善 。 为 防 止 长期 肝 素 治 疗 所 致 的 骨 质 疏 松 ， 辅 以 维 生 素 D和 钙 剂 ； 对 肝 素 无 效 或 副作 用 明 显 者 ， 可 每 月 按 0 .4 g/(kgd)静 脉 滴 注 球 蛋 白 4 5 天 ， 同 时 口 服小 剂 量 阿 司 匹 林 ； 泼 尼 松 2 0 6 0 mg/d加 小 剂 量 阿 司 匹 林 能 成 功 地 防 止流 产 ， 但 只 是 在 其 他 治 疗 失 败 时 用 。 长 期 大 剂 量 激 素 对 妊 娠 、 胎 儿 不利 。 流 产 一 旦 确 诊 为 APS所 致 后 ， 以 小 量 阿 司 匹 林 ， 疗 效 明 显 。 2 .中 医 治 疗 中 医 治 疗 本 病 主 要 是 辨 证 论 治 ， 分型 治 疗 。 常 见 有 气 虚 血 瘀 、 气 滞 血 瘀 和 寒 凝 血 瘀三 型 。 分 别 应 用 益 气 养 血 活 血 化 瘀 、 舒 肝 理 气 活血 化 瘀 和 温 经 补 肾 活 血 化 瘀 法 组 方 治 疗 ， 临 床 效果 良 好 。 常 用 方 剂 有 血 府 逐 瘀 汤 、 桂 枝 茯 苓 丸 、抵 挡 汤 、 复 元 活 血 汤 、 补 阳 还 五 汤 等 ， 作 为 基 础方 加 减 治 疗 。 中 成 药 有 血 竭 胶 囊 、 抗 血 栓 丸 、 川芎 嗪 片 等 。 复 发 性 流 产 抗 凝 治 疗 的 病 例 分 析 基 本 资 料 患 者 吴 利 ， 女 ， 3 1 岁 。 平 素 月 经 规 则 ， 5 -7 天 /3 0 天 2 0 0 6 年 、 2 0 0 7 年 、 2 0 1 0 年 均 于 停 经 2 月 余 超声 发 现 胚 胎 停 育 行 清 宫 术 ， 2 0 1 0 年 第 3 次 稽留 流 产 曾 在 我 院 送 检 绒 毛 染 色 体 检 查 ， 未见 异 常 流 产 相 关 检 查 外 院 曾 行 夫 妻 双 方 染 色 体 、 抗 心 磷 脂 抗 体 -IgG/IgM、 狼 疮 抗 凝 物 等 均 无 异 常 2 0 1 0 年 1 0 月 于 我 院 行 流 产 相 关 检 查 ：抗 2 糖 蛋 白 抗 体 升 高 达 2 3 5 U/ml， 其 余 免 疫相 关 指 标 如 淋 巴 细 胞 亚 群 、 封 闭 抗 体 均 没有 异 常 。 孕 前 干 预 孕 前 予 阿 司 匹 林 5 0 mg qd及 低 分 子 肝 素 1 支 qd 皮 下 注 射 备 孕 当 月 予 皮 下 注 射 低 分 子 肝 素 1 支 qd 孕 期 处 理 LMP： 2 0 1 1 年 4 月 2 0 日 ， 5 月 2 0 日 尿 妊 娠 试 验 阳 性入 院 5 月 2 6 日 复 查 抗 2 糖 蛋 白 抗 体 2 1 8 .2 U/ml 孕 6 周 见 胎 心 ， 孕 8 周 复 查 超 声 见 胚 胎 存 活 ， 无 腹痛 、 阴 道 流 血 ， 予 出 院 ， 门 诊 继 续 治 疗 备 孕 当 月 至 孕 3 4 周 一 直 予 低 分 子 肝 素 皮 下 注 射 并规 律 复 查 抗 2 糖 蛋 白 抗 体 水 平 孕 期 监 测日 期 抗 2 糖 蛋 白 抗 体2 0 1 1 -5 -2 6 2 1 8 .2 U/ml2 0 1 1 -6 -9 1 5 8 .3 U/ml2 0 1 1 -7 -1 2 3 0 0 U/ml2 0 1 1 -8 -1 7 9 8 .4 9 U/ml2 0 1 1 -1 0 -1 8 8 7 .5 3 U/ml2 0 1 1 -1 1 -2 9 5 2 .2 1 U/ml 妊 娠 结 局 孕 期 定 期 产 检 ， 密 切 监 测 母 儿 情 况 ， 无 妊 娠 期 高血 压 疾 病 、 胎 儿 宫 内 生 长 受 限 等 并 发 症 定 期 复 查 凝 血 功 能 、 血 常 规 、 肝 功 能 等 均 无 异 常 2 0 1 2 年 1 月 8 日 于 孕 3 7 周 4 天 顺 产 1 活 男 婴 ， 体 重3 .4 kg； 出 生 Apgar评 分 ： 1 分 钟 9 分 ， 5 分 钟 1 0 分 产 后 出 血 不 多 （ 产 后 2 4 h出 血 量 2 8 0 ml） ， 产 后 三天 母 婴 平 安 出 院 。 遗 传 因 素 血 栓 前 状 态 免 疫 紊 乱 内 分 泌 异 常 感 染 因 素 子 宫 解剖 异 常 不 明 原 因近 年 的 研究 发 现 与RSA密 切相 关 复 发 性 自 然 流 产复 发 性 流 产 的 病 因 一 种 病 理 过 程 多 种 因 素 止 血 、 凝 血 抗 凝 和 纤 溶 系 统功 能 失 调 或 障 碍 定义血 栓 前 状 态（ prethrombotic state PTS） 病 因两大致病因素凝 血 因 子 突 变凝 血 酶 原 基 因 突 变亚 甲 基 四 氢 叶 酸 还 原 酶 （ MTH FR） 基 因 突 变蛋 白 C缺 陷 症 蛋 白 S缺 陷 症 等 血 栓 前 状 态 病 因两大致病因素近 年 来 研究 较 多 的是 APS的致 病 机 制 血 栓 前 状 态 抗 磷 脂 综 合 征 与 流 产 抗 磷 脂 综 合 征抗 磷 脂 抗 体 阳 性 并 伴 有 血 栓 形 成 或 病 理 妊娠 的 一 组 临 床 征 象 抗 磷 脂 综 合 征 的 主 要 病 理 改 变 是 由 磷 脂/ 2糖 蛋 白 复 合 物 及 其 抗 体 引 起 的 抗 磷 脂 抗 体 与 血 栓 形 成 作 用 于 血 管 内 皮 上 的 磷 脂 ， 抑 制 花 生 四 烯 酸 的 释放 及 前 列 腺 素 产 生 ， 从 而 促 进 血 管 收 缩 及 血 小 板聚 集 与 血 小 板 磷 脂 结 合 ， 诱 导 血 小 板 的 黏 附 与 活 化 与 2糖 蛋 白 的 结 合 抑 制 2糖 蛋 白 的 抗 凝 血 活 性 影 响 胎 盘 绒 毛 表 面 胎 盘 抗 凝 蛋 白 的 表 达 ， 使 胎 盘局 部 抗 凝 能 力 下 降 ， 易 于 形 成 血 栓 刺 激 滋 养 细 胞 合 成 血 栓 素 ， 促 进 血 栓 形 成 抗 磷 脂 抗 体 还 可 直 接 干 预 受 精 卵 的 发 育 、 着 床 和胚 胎 的 生 长 抑 制 细 胞 滋 养 细 胞 分 化 为 合 体 滋 养 细 胞 ， 使 胎盘 HCG合 成 和 分 泌 减 少 抑 制 滋 养 细 胞 增 殖 减 弱 滋 养 细 胞 侵 蚀 能 力 ， 干 扰 子 宫 螺 旋 动 脉 血管 重 铸 血栓形成 血栓形成血 栓 形 成 过 程 缺 血 缺 氧 高 凝 状 态血 栓 前 状 态微 血 栓 子 宫 胎 盘 部 位血 流 状 态 改 变不 同 原 因 凝 血 功 能 纤 溶 功 能 发 育 不 良流 产纤 维 沉 着梗 死 灶 胎 盘 胚 胎病 理 改 变 抗 磷 脂 综 合 征 诊 断 标 准 第 九 届 国 际 抗 磷 脂 抗 体 会 议 （ 2006年 澳 大 利 亚 ）血 管 栓 塞 a)发 生 在 任 何 组 织 或 器 官 的 一 次 或 一 次 以 上 的 动 脉 、静 脉 或 小 血 管 栓 塞 的 临 床 事 件 ， 及b) 除 浅 表 静 脉 栓 塞 之 外 的 由 造 影 、 多 普 勒 超 声 或 组织 病 理 学 证 实 的 栓 塞 ， 及c)经 组 织 病 理 学 证 实 有 血 管 栓 塞 ， 但 无 明 显 的 血 管壁 炎 症 。 抗 磷 脂 综 合 征 诊 断 标 准 (续 )病 理 妊 娠 a)发 生 一 次 或 一 次 以 上 无 法 解 释 的 形 态 正 常 胎 儿 于怀 孕 十 周 或 超 过 十 周 时 胎 死 宫 内 ， 胎 儿 形 态 正 常是 经 过 超 声 证 实 或 直 接 的 胎 儿 检 查 确 证 的 ， 或b)发 生 一 次 或 一 次 以 上 形 态 正 常 胎 儿 于 怀 孕 34周 或不 足 34周 时 因 严 重 的 先 兆 子 痫 或 严 重 的 胎 盘 功 能不 全 而 早 产 ， 或 c)三 次 或 三 次 以 上 连 续 的 在 怀 孕 十 周 之 内 发 生 无 法解 释 的 自 发 流 产 ， 除 外 母 亲 在 解 剖 和 内 分 泌 的 异常 及 父 母 亲 染 色 体 方 面 的 原 因 。 抗 磷 脂 综 合 征 诊 断 标 准 (续 )实 验 室 标 准a)至 少 间 隔 六 周 的 两 次 或 两 次 以 上 发 现 血 中 存 在 中等 或 高 滴 度 的 IgG型 和 或 IgM型 抗 心 磷 脂 抗 体 、2糖 蛋 白 -1依 赖 型 抗 心 磷 脂 抗 体 ， 或b)至 少 间 隔 六 周 的 两 次 或 两 次 以 上 发 现 血 浆 中 存 在狼 疮 抗 凝 物 （ 检 验 根 据 “ 国 际 血 栓 与 止 血 协 会 ”指 南 进 行 ） 。 学者提出1. 血 浆 凝 血 酶 原 时 间 （ PT） 、 活 化 部 分 凝血 活 酶 时 间 （ APTT） 、 凝 血 酶 时 间 （PT） 2 . 血 浆 凝 血 机 能 亢 进 动 态 评 价 （ 无 凝 血 一 纤溶 反 应 者 ） 血 液 流 变 学 检 测 红 细 胞 压 积 血 沉 全 血 粘 度 红 细 胞 电 泳时 间 异 常 血 浆 粘 度 红 细 胞 变 形指 数 异 常 实验室标准综 合 性 筛 查 指 标 学者提出 血 栓 长 度3 . 体 外 血 栓 形 成 试 验 血 栓 湿 度 血 栓 干 重 l 干 重 在 成 人 2 7 mg一 般 视 为 增 高 实验室标准综 合 性 筛 查 指 标 学者提出（ 1 ） 反 映 血 管 内 皮 细 胞 受 损 的 化 验 指 标 （ 2 ） 反 映 血 小 板 活 化 的 指 标 （ 3 ） 反 映 凝 血 酶 生 成 增 多 的 指 标 （ 4 ） 反 映 生 理 性 抗 凝 物 减 弱 的 化 验 指 标（ 5 ） 反 映 纤 溶 系 统 活 性 的 化 验 指 标 实验室标准相 对 特 异 性 诊 断 指 标 学者提出纤溶系统活性的化验指标 血 浆 组 织 型 纤 溶 酶 原 激 活 物 （ tPA） 测 定 ： tPA 血 浆 纤 溶 酶 原 激 活 剂 的 抑 制 物 （ PAI ） 测定 ： PAI 纤 维 蛋 白 (原 )降 解 产 物 （ FDP） 和 D 聚 体 测 定 :两 者 均 （ 继 发 性 纤 溶 亢 进 的 敏 感 指 标 ） 纤 溶 酶 抑 制 剂 （ a2 一 PI） 测 定 ： a2 一 PI 实验室标准相 对 特 异 性 诊 断 指 标 治 疗 阿 司 匹 林抑 制 血 小 板 聚 集 ， 大 剂 量 抑 制 凝 血 酶 原 形成 ； 可 升 高 血 液 中 IL-3 含 量 ， IL-3 有 助 于 滋养 细 胞 增 生 和 侵 蚀 低 分 子 肝 素低 浓 度 肝 素 有 抑 制 血 小 板 聚 集 作 用 ； 高 浓 度 肝 素可 抑 制 凝 血 酶 ； 肝 素 能 直 接 结 合 2 糖 蛋 白 ； 直 接促 进 滋 养 细 胞 生 长 临床用药不良反应 过 敏 反 应 1 .8 0 出 血 1 .9 8 血 小 板 减 少 0 .1 1 骨 质 疏 松 0 .0 4 药 物 过 敏 、 严 重 的 出 血 及 血 小 板 减 少 及 时 停 药 骨 质 疏 松 预 防LMWH对 母 体 不 良 反 应 临床用药不良反应 尚 未 有 发 现 引 起 胎 儿 畸 形 的 报 道 noLMWH对 胎 儿 不 良 反 应 谢 谢