联贯全程长治久安-肝硬化联合治疗核心故事-final

联 贯 全 局 ， 长 治 久 安乙 肝 肝 硬 化 患 者 的 抗 病 毒 治 疗HEP-2012-SS-03-1079 拉 米 夫定 1999上市 阿 德 福韦 酯2005上市 恩 替 卡韦2005上市 替 比 夫定2007上市中 国 乙 肝 肝 硬 化 患 者 的 现 状20%1.中 国 医 学 论 坛 报 . 第 38卷 3期 总 第 1288期 .肝 硬 化 患 者 的 核 苷 类 药 物 经 治 比 例 高 达 8 0 %8 0 %治 疗 药 物 ：在 自 然 情 况 下 ， 从 慢 性感 染 到 肝 硬 化 的 过 程 可能 长 至 15年 2感 染 时 间 ： 经 治 比 例 ： 肝 硬 化 患 者 的 病 毒 准 种 复 杂 度 和 离 散 度显 著 高 于 慢 性 HBV携 带 者 和 慢 性 乙 肝 患 者 LC： 乙 肝 肝 硬 化 患 者ASC： 慢 性 HBV携 带 者CHB： 慢 性 乙 型 肝 炎 患 者 HBV 准 种 复 杂 度(核 苷 酸 水 平 )准种复杂度 1.张 欣 欣 . 中 华 传 染 病 杂 志 2 0 1 1 年 1 2 月 第 2 9 卷 第 1 2 期 . Article in press.准种离散 度 HBV 准 种 离 散 度(核 苷 酸 水 平 ) 146例 初 治 病 例 Innolipa基 因 耐 药 位点 测 试 拉 米 夫 定 耐 药 突 变 :13% 恩 替 卡 韦 耐 药 突 变 :5% 阿 德 福 韦 耐 药 突 变 ： 没 有 发 现 基 线 时 HBV DNA水 平 较 高 的 男 性 患 者更 容 易 发 现 已 经 存 在 的 耐 药 突 变 1 .Fung S, et al.4 3 rd EASL; Milan,Italy,MA;April 2 3 -2 7 ,2 0 0 8 .Abstract 6 8 8 . rt 突 变 流 行 率 (%)L80V/I 7V173L 1L180M 7M204V/I 13A181V/T 01233V 0N236T 0A194T 0T184G 3S202I 5M250V 3预 存 耐 药 在 HBV感 染 者 中 普 遍 存 在 长 期 持 续 抑 制 病 毒 ， 延 缓 疾 病进 展长 期 治 疗 不 良 反 应 少 ， 耐 受性 佳肝 硬 化 疾 病 特 点 ： - NAs治 疗 史 复 杂 - 准 种 复 杂 度 高 - 预 存 耐 药 较 多肝 硬 化 治 疗 目 标 ：延 缓 疾 病 进 展 ， 降 低HCC发 生 乙 肝 肝 硬 化 患 者 治 疗 需 着 眼 全 局选择治疗方案时须满足： 有 效 管 理 长 期 治 疗 过 程 中 的耐 药 问 题 基因型耐药研 究 结 果 192周 ETV耐 药 率 组 3(47%)* 组 2(18%)* 组 1(0%)（ 与 组 1相 比 ，*P=0.004;*P=0.028 ）LAM经 治 换 用 ETV增 加 耐 药 风 险1 . Lee JH, et al. Hepatology. 2 0 1 1 ;5 4 (S1 ):1 0 4 2 A. Abstract 1 4 3 5 .组 1组 2组 3治 疗 时 间 （ 周 ）组 1： NA-nave 患 者 （ n=81） ， 接 受 ETV 0.5 mg/d组 2： LAM经 治 无 LAM耐 药 患 者 （ n=31） ， 接 受 ETV 0.5 mg/d组 3： LAM 耐 药 患 者 （ n=60） ， 接 受 ETV 1.0 mg/d中 位 治 疗 时 间 164周1.00.80.60.40.2No.si risk Group1 81 81 81 81 78 73 68 Group2 31 31 31 30 29 28 28 Group3 6 0 6 0 4 8 4 7 4 4 4 3 3 90 24 48 72 98 128 144 188 192 P=00.203 P=0.004LAM经 治 患 者 无 论 是 否 存 在 LAM耐 药 ， 换 用 ETV治 疗 耐 药 发 生 率 均 高 于 初 治 患 者 联 合 治 疗 的 病 毒 学 突 破 显 著 低 于 单 药 换 药 治 疗2011年 Virology杂 志 荟 萃 分 析 ：LAM+ADV联 合 治 疗 对 比 恩 替 卡 韦 单 药 治 疗 ： 使 拉 米 夫 定 耐 药 患 者 的 病 毒 学 突 破 风险 显 著 降 低 84%（ RR 0.16, 95%CI 0.06-0.39） LAM+ADV ETV 权 重 风 险 比 年 份 风 险 比 研 究 事 件 数 总 数 事 件 数 总 数 1 . Sheng YJ, et al. Virology Journal. 2 0 1 1 ;8 :3 9 3总 计 (95% CI) 225 226 100% 0.16 0.06, 0.39总 事 件 数 4 30异 质 性 检 验 ： Chi2 =3.64, df=4 (P=0.46); I2=0%总 效 应 检 验 ： Z=3.98 (P0.0001) 联 合 治 疗 提 高 代 偿 性 肝 硬 化 患 者HBV DNA阴 转 率 1 . Pan HY, et al. Hepatology. 2 0 0 8 ;4 8 (S1 ):7 0 0 A. Abstract 8 8 2 .N=288 H Wang et al. APASL STC 2011 PP-022, PP-023 7 1 .1 1 % 2 0 .7 5 % 1 5 .0 9 % 6 3 .1 6 %8 0 .2 3 % 3 3 .3 3 % 1 8 .4 2 % 6 6 .1 8 %0 .0 0 %2 0 .0 0 %4 0 .0 0 %6 0 .0 0 %8 0 .0 0 %1 0 0 .0 0 % HBV 阴 转 率 HBeAg 消 失 率 HBeAg 转 换 率 ALT 复 常 率图 表 标 题LAM起 始 治 疗 组 (n=104)ADV起 始 治 疗 组 (n=102)*u拉 米 夫 定 +阿 德 福 韦 治 疗 代 偿 期 肝 硬 化 患 者 ，治 疗 96周 两 组 疾 病 进 展 *率 分 别 为 ： 阿 德 福韦 起 始 治 疗 组 8.82%， 拉 米 夫 定 起 始 治 疗 组7.69% 联 合 治 疗 中 国 代 偿 期 肝 硬 化 患 者 有 效 抑制 病 毒 ， 延 缓 疾 病 进 展 1 .H Wang et al. APASL STC 2 0 1 1 ;PP-0 2 2 , PP-0 2 3患者 百分比(%) 血清白蛋白(g/L)u 拉 米 夫 定 +阿 德 福 韦 治 疗 代 偿 期 肝 硬 化患 者 ， 治 疗 96周 白 蛋 白 水 平 显 著 升 高*HBV DNA 阴 转 ： HBV DNA60 IU/ml*疾 病 进 展 ： 肝 功 能 失 代 偿 、 HCC、 SBP、 食 管 胃 底静 脉 曲 张 出 血 或 肝 脏 相 关 死 亡 *同 基 线 相 比 ， 差 异 有 统 计 学 意 义 ， P0.0001 治 疗 前 1.徐 蓓 等 ； 中 华 传 染 病 杂 志 ： 28卷 第 11期 656-661 Ishak 评 分 : 5分 到 0分长 的 纤 维 间 隔炎 症 细 胞 浸 润 ,重 度 界 面 性 肝 炎 正 常 肝 组 织无 纤 维 组 织 增 生贺 普 丁 长 期 治 疗 (10年 )3例 患 者 纤 维化 完 全 逆 转 随 访 末 早 期 联 合 治 疗 可 提 高 乙 肝 肝 硬 化 患 者 的HBV DNA阴 转 率（ HBeAg 阴 性 乙 肝 肝 硬 化 患 者 5年 病 毒 学 应 答 率 ） 发 生 DNA阴 转 未 发 生 DNA阴 转020406080 100 20-30% 100%HBV DNA 3.3 log cp/ml 的患者百分比（%） 67% N = 124 1 . Lampertico P, et al. J Hepatol 2 0 0 6 ;4 4 (S2 ):S3 8 . Abstract 8 5 .拉 米 夫 定 阿 德 福 韦 治 疗 LAM-R临 床 耐 药 拉 米 夫 定 阿 德 福 韦 治 疗 LAM-R基 因 耐 药拉 米 夫 定 单 药 * 5年累计失代偿发生率 %早 期 联 合 治 疗 可 降 低 乙 肝 肝 硬 化患 者 失 代 偿 发 生 率（ HBeAg 阴 性 乙 肝 肝 硬 化 患 者 5年 累 计 失 代 偿 发 生 率 ）1 . Lampertico P, et al. J Hepatol 2 0 0 6 ;4 4 (S2 ):S3 8 . Abstract 8 5 .020406080100 1 9 % N = 3 5 0N =2 8p0 .0 0 1 拉 米 夫 定 阿 德 福 韦 治 疗 LAM-R基 因 耐 药拉 米 夫 定 阿 德 福 韦 治 疗 LAM-R临 床 耐 药 肝 硬 化 患 者 的 抗 病 毒 治 疗 需 要 平 衡长 期 的 获 益 及 风 险 临 床 前 和 临 床 试 验 也 许 无 法 发 现 一 些 罕 见 不 良 反 应 将 抗 病 毒 药 物 推 广 到 特 殊 人 群 （ 如 肝 硬 化 ） 或 更 长期 治 疗 时 可 能 出 现 预 期 外 的 毒 性 HBV感 染 者 可 能 需 要 至 少 4-5年 甚 至 终 身 治 疗 ， 目 前核 苷 （ 酸 ） 药 物 的 长 期 安 全 性 资 料 并 不 都 是 完 善 的 1 . Fleischer RD, et al. Journal of Hepatology. 2 0 0 9 ;5 1 :7 8 7 7 9 1 Fleischer RD 50(6):2001-64. Hepatol Int (2012) 6:132 PP09-105最 近 研 究 指 出 ， 病 人基 线 肾 功 能 水 平 及 年龄 是 服 用 核 苷 （ 酸 ）类 似 物 时 发 生 肾 损 的重 要 预 测 因 素 2 周 围 神 经 病 变 ：2011年 APSAL上 报 道 2例 接 受ETV治 疗 的 代 偿 期 乙 肝 肝 硬化 患 者 中 出 现 周 围 神 经 病 变 4乳 酸 酸 中 毒 ：2009年 Hepatology杂 志报 道 ， 16名 肝 硬 化 患 者 使用 恩 替 卡 韦 后 发 生 5例 乳酸 酸 中 毒 事 件 （ 31%） 3 大 量 循 证 医 学 证 据 表 明 ：拉 米 夫 定 +阿 德 福 韦 酯 联 合 治 疗 不 良 反 应 少治 疗 方 案 患 者 例 数 肝 硬 化患 者 比 例 疗 程 评 价 指 标 结 果LAM+ADV初 始 联 合 治 疗vs.ETV治 疗 1 197例 34% 中 位13个 月 血 清 肌 酐 或 肾小 球 滤 过 率 二 者无 差 异耐 药 变 异 无LAM+ADV初 始 联 合 治 疗 2 96例 100% 48个 月 不 良 反 应 无LAM+ADV联 合 治 疗 3 107例 100% 3年 严 重不 良 事 件 无LAM+ADV联 合 治 疗 4 145例 73% 55个 月 中 位 血 清肌 酐 与 基 线无 差 异1 . Carey I, et al. Hepatology. 2 0 0 9 ;5 0 ()S4 ):5 0 2 A. Abstract 4 1 7 . 2 . Pan HY, et al. Hepatology. 2 0 0 8 ;4 8 (S1 ):7 0 0 A. Abstract 8 8 2 . 3. 李 惠 珍 等 . 实 用 肝 脏 病 杂 志 . 2 0 0 9 ;1 2 (4 ):2 6 5 -2 6 7 .4 . Lampertico P, et al. Hepatology. 2 0 0 8 ;4 8 (S1 ):7 1 2 A. Abstract 9 0 6 . 总 结 乙 肝 肝 硬 化 病 史 长 ， 治 疗 史 复 杂 ， 准 种 复 杂 度 高 ， 其 病 毒耐 药 可 能 性 大 ， 单 药 换 药 治 疗 增 加 耐 药 风 险 。全 面 考 虑 肝 硬 化 长 期 管 理 ， 拉 米 夫 定 +阿 德 福 韦 酯 的 联 合 治疗 能 很 好 地 平 衡 获 益 与 风 险 ， 持 久 抑 制 病 毒 ， 降 低 耐 药 风 险 ，延 缓 疾 病 进 展 。肝 硬 化 患 者 的 抗 病 毒 治 疗 需 要 关 注 药 物 的 长 期 用 药 耐 受 性 ，大 量 循 证 医 学 证 据 表 明 ， 拉 米 夫 定 +阿 德 福 韦 酯 联 合 治 疗 不良 反 应 少 。