中西医结合免疫学第八章MHC

第 八 章 主 要 组 织 相 容 性 复 合 体及 其 编 码 分 子 Major Histocompatibility Complex, MHC 基 本 概 念 ：组 织 相 容 性 抗 原 ： 代 表 个 体 特 异 性 的 同 种 抗原 （ 或 移 植 抗 原 ） 主 要 组 织 相 容 性 抗 原 次 要 组 织 相 容 性 抗 原 主 要 组 织 相 容 性 复 合 体 (major histocompatibility complex, MHC)： 编 码 主要 组 织 相 容 性 抗 原 的 基 因 位 于 同 一 染 色 体 片段 上 ， 是 一 组 紧 密 连 锁 的 基 因 群 。 其 编 码 的分 子 参 与 免 疫 细 胞 间 相 互 识 别 、 抗 原 提 呈 、T细 胞 活 化 等 。 人类白细胞抗原(human leukocyte antigen, HLA)，为避免混淆，现在称人体的MHC为HLA基因或HLA基因复合体，其编码的产物称为HLA分子或HLA抗原 。 人 类 主 要 组 织 相 容 性 抗 原 分 布 在 人 体 所 有 有核 细 胞 表 面 。 因 该 抗 原 首 先 在 白 细 胞 表 面 被 发现 ， 故 被 称 为 人 类 白 细 胞 抗 原（ human leucocyte antigen, HLA） 。各 类 动 物 的 主 要 组 织 相 容 性 抗 原 系 统物 种 人 小 鼠 猩 猩 恒 河 猴 狗符 号 HLA H-2 ChLA RhLA DLA 第一节 MHC结构及其多基因特性MHC结构很复杂，具有两个特性： 多基因性 多态性 多基因性：指复合体由多个紧密相邻的基因座位所组成，编码产物具有相同或相似的功能。 传统分类：类、类和 类基因现在分类：两种类型 经典的类和经典的类基因，它们的产物具有抗原提呈功能，直接参与T细胞的激活和分化，调控适应性免疫应答。 显示极为丰富的多态性。 免疫功能相关基因，包括传统的 第 类基因，以及新确认的基因，主要参与调控固有免疫应答，不显示或仅显示有限的多态性。 一 、 经 典 的 MHC 类 和类 基 因定位：小鼠：第17号染色体上，H-2，长度：1500kb 人：第6号染色体上，全长为：3600kbHLA复 合 体 ： 为 人 类 MHC， 是 编 码 人 类 主 要 组 织相 容 性 抗 原 的 基 因 群 ， 彼 此 紧 密 连 锁 于 第 6号 染 色体 上 ， 全 长 3600 kb。（ 一 ） HLA复 合 体 结 构 多 基 因 性 指 在 同 一 个 体 中 ， HLA复 合 体 基 因 座 位 在 数 量和 结 构 上 的 多 样 性 。 224个 基 因 座 位 （ 128个 功 能 性基 因 和 96个 假 基 因 ） 。 1. 经 典 HLA基 因 HLA类 基 因 ： B、 C、 A HLA类 基 因 ： DP、 DQ、 DR 2. 免 疫 功 能 相 关 基 因 补 体 成 分 基 因 ： 位 于 HLA 类 基 因 区 C2 C4A C4B Bf基 因 抗 原 加 工 提 呈 相 关 基 因 : 位 于 HLA基 因 区 的 低分 子 多 肽 （ LMP） 基 因 、 抗 原 加 工 相 关 转 运 体(TAP) 基 因 、 HLA- DM基 因 、 HLA-DO基 因 、 TAP相 关 蛋 白 基 因 非 经 典类 基 因 ： HLA-E、 F、 G、 X 等 炎 症 相 关 基 因 ： TNF基 因 家 族 、 HSP基 因 家 族 3. 免 疫 无 关 基 因 （） ： 21羧 化 酶 （ cyp21） 基 因 第 二 节 HLA复 合 体 遗 传 特 征 多 态 性一、多 态 性 1)复 等 位 基 因 ： 群 体 概 念 ， 指 在 一 随 机 婚 配 的 群 体中 ， 染 色 体 同 一 基 因 座 位 上 存 在 多 个 等 位 基 因 。 编码 多 种 产 物 。 HLA基 因 座 位 的 等 位 基 因 数经典I类基因 经典II类基因 免疫功能相关基因A B C DRA DRB1 DRB3 DQA1 DQB1 DPA1 DPB1 E G TAP 250 490 119 3 315 38 22 53 20 99 6 15 10 2） 共 显 性 遗 传 ： 是 指 每 对 染 色 体 上 的 等 位 基 因 都 能转 录 、 翻 译 成 抗 原 ， 共 同 表 达 于 细 胞 膜 上 。 多 态 性 的 意 义 ：2、 单 体 型 遗 传 单 体 型 ： 指 HLA基 因 在 同 一 条 染 色 体 上 的 组 合 ， 有紧 密 连 锁 的 等 位 基 因 构 成 。 在 遗 传 过 程 中 ， HLA单元 型 作 为 一 个 完 整 的 遗 传 单 位 由 亲 代 传 给 子 代 。 3、 连 锁 不 平 衡 指 分 属 两 个 或 两 个 以 上 基 因 座 位 的 等 位 基 因 ， 同 时出 现 在 一 条 染 色 体 上 的 几 率 高 于 随 机 出 现 的 几 率 。 第 三 节 MHC 分 子 和 抗 原 肽 的 相 互 作 用 （ HLA抗 原 系 统 ） （ 一 ） HLA 类 抗 原 分 子 结 构 与 分 布 HLA 类 抗 原 由 链 （ 重 链 ） 和 链 （ 轻 链 ） 组成 。 链 ： HLA类 基 因 编 码 ， 45kD， 跨 膜 分 子 ， 三 个 结 构 域 ： 1 2 32m： 第 15号 染 色 体 的 非 HLA基 因 编 码 ， 12kD 分 4个 区 ： 多 肽 结 合 区 ： 由 链 的 1 2肽 段 组 成 抗 原 结 合 槽， 是 抗 原 肽 结 合 部 位 。 Ig样 区 ： 3 是 CD8分 子 识 别 结 合 部 位 ； 2 -m以 非共 价 健 与 3结 合 维 持 分 子 构 型 稳 定 性 。 跨 膜 区 ： 将类 分 子 锚 定 在 胞 膜 上 ， 固 定 作 用 。 胞 浆 区 ： 与 细 胞 骨 架 相 连 ， 与 细 胞 内 外 信 号 传 递有 关 。分 布 ： 广 泛 分 布 于 体 内 各 种 有 核 细 胞 表 面 ， 包 括 血小 板 和 网 织 红 ， 成 熟 红 细 胞 一 般 不 表 达类 抗 原 。 （ 二 ） HLA类 抗 原 分 子 结 构 与 分 布 由 链 （ 35kD） 与 （ 28kD） 链 组 成 的 异 二 聚 体 ， 类 （ DP、 DQ、 DR） 基 因 编 码 均 具 有 多 态 性 。 多 肽 结 合 区 ： 由 1与 1组 成 ， 抗 原 肽 结 合 部 位 。 Ig样 区 ： 由 2与 2组 成 ， 2是 CD4 分 子 识 别 结 合 部 位 。 跨 膜 区 固 定 分 子 。 胞 浆 区 传 递 细 胞 内 外 的 信 息 。分 布 ： 主 要 表 达 于 B细 胞 、 单 核 -巨 噬 、 细 胞 树 突 状 细 胞 、 激 活 的 T细 胞 表 面 。 （ 三 ） 抗 原 肽 与 MHC 一、抗原肽和HLA分子相互作用的分子基础锚定位：抗原肽与MHC分子凹槽（抗原结合槽）相结合的特定部位。（从洗脱下来的抗原肽的一级结构来看，一般都有两个或两个以上的锚定位。）锚定残基(anchor residue)：氨基酸残基共同基序： 二、抗原肽和MHC分子相互作用的特点 一个MHC分子提呈抗原肽具有一定的专一性，相对 的特异性。 不同的MHC分子可能提呈同一抗原分子的不同表位，出现不同个体对同一抗原一定强度不同，这与MHC有关 包容性(flexibility)：MHC分子对抗原肽的识别并非严格的一对一的对应关系，而是一种类型的MHC分子可以识别一群带有特有共同基序的肽段，形成了MHC分子与抗原肽相互作用的包容性。 包容性的分子基础：共同基序 第 四 节 MHC分 子 的 功 能（ 一 ） 参 与 抗 原 加 工 与 提 呈 内 源 性 抗 原 抗 原 肽 -MHC类 分 子 CD8+T细 胞 MHC类 分 子 外 源 性 抗 原 抗 原 肽 -MHC类 分 子 CD4+T细 胞 MHC类 分 子（ 二 ） 约 束 免 疫 细 胞 间 相 互 作 用 MHC限 制 性 ： 指 具 有 相 对 应 MHC分 子 的 免 疫 细 胞 才 能 有 效 地 相 互 作 用。 1. M与 T H细 胞 间 相 互 作 用 受 MHC类 分 子 限 制 。 2. Tc与 靶 细 胞 间 相 互 作 用 受 MHC类 抗 原 约 束 。 （ 三 ） 辅 助 T细 胞 的 活 化 MHC分 子 是 T细 胞 活 化 的 重 要 辅 助 因 子 ： MHC类 分 子 识 别 CD8+ T细 胞 上 的 CD8分 子 。 MHC类 分 子 识 别 CD4+ T细 胞 上 的 CD4分 子 。（ 四 ） 参 与 T细 胞 分 化 过 程（ 五 ） 参 与 对 免 疫 应 答 的 遗 传 控 制 体 内 控 制 免 疫 应 答 的 基 因 称 Ir基 因 ， 一 般 认 为 其 即 是 MHC基 因 。 不 同 个 体 MHC的 结 构 不 同 ， 与 抗 原 结 合 能 力 不 同 ， 诱 导 免 疫 应 答 强 度 不 同 。（ 六 ） 在 移 植 排 斥 反 应 中 起 作 用 第 五 节 HLA与 医 学 的 关 系（ 一 ） HLA与 器 官 移 植（ 二 ） HLA与 疾 病 的 关 联 指 带 有 某 些 特 定 HLA型 别 的 个 体 易患 某 一 疾 病 或 对 该 病 有 较 强 的 抵 抗 力 ，已 发 现 60多 种 疾 病 与 HLA相 关 。 （ 三 ） HLA表 达 异 常 与 疾 病 1. HLA 类 抗 原 表 达 异 常 某 些 肿 瘤 细 胞 表 面类 抗 原 表 达 降 低 或 缺 失 ，致 使 CTL对 肿 瘤 细 胞 上 的 抗 原 不 能 识 别 ， 使 肿 瘤 细胞 逃 脱 宿 主 的 免 疫 攻 击 。 2. HLA 类 抗 原 表 达 异 常 局 部 感 染 IFN- 异 常 表 达 MHC 类 抗 原 导 致 自 身 免 疫 性 疾 病 。 将 自 身 抗 原 提 呈 给 自 身 反应 性 T细 胞 。 （ 四 ） HLA与 输 血 反 应 多 次 输 血 可 产 生 抗 HLA抗 体 ， 发 生 因 白 细胞 和 血 小 板 受 损 而 引 起 的 输 血 反 应 。 （ 五 ） HLA与 母 胎 关 系 反 复 流 产 、 早 产 、 畸 胎 、 胎 儿 血 小 板 减 少性 紫 癜 等 。 （ 六 ） HLA与 法 医 根 据 HLA复 合 体 高 度 多 态 性 , 单 元 型 遗 传 等特 征 , 借 助 HLA基 因 型 和 表 型 , 可 用 于 法 医 上 的 个体 识 别 和 亲 子 鉴 定 。