血栓性血小板减少陈中军.ppt

2013.5 血栓性血小板减少性紫癜诊疗进展 2013.5 血 栓 性 血 小 板 减 少 性 紫 癜 （ TTP） 是 一种 临 床 急 重 症 ， 以 广 泛 微 血 管 血 栓 形 成 和血 小 板 减 少 为 病 理 特 征 。 作 为 一 种 少 见 疾病 、 临 床 与 实 验 室 征 象 又 缺 乏 特 异 性 ， TTP是 血 液 科 医 生 最 难 做 出 诊 断 的 疾 病 之 一 。 前言 2013.5 前言 TTP是 一 种 少 见 的 致 命 性 疾 病 ， 有 高度 的 异 质 性n总 死 亡 率 在 10% 22%之 间n22% 45%的 患 者 在 30天 内 出 现 病 情 恶 化 n远 期 复 发 率 在 为 13% 40% 2013.5历史回顾 2013.5 历史回顾 1924 年 Moschcowitz 首 次 报 道 该 病nTTP 死 亡 率 超 过 90n住 院 患 者 平 均 存 活 时 间 14 天 n80 在 发 病 后 3月 内 死 亡 2013.5 1976 年 ， Bukowski 等 人 发 现 血 浆置 换 对 该 病 有 效n 血 浆 置 换 作 为 TTP 的 一 线 标 准 治 疗 方案 沿 用 至 今 历史回顾 2013.5 20世 纪 80年 代 ， Moake等 发 现 TTP患者 血 浆 中 存 在 超 大 分 子 量 的 血 管 性 血 友病 因 子 (vWF)。n血 浆 中 的 vWF为 多 聚 体 形 式 ， 经 vWF裂 解 蛋 白 酶(vWF-CP)降 解 成 不 同 大 小 的 多 聚 体 或 者 二 聚 体 。vWF依 赖 于 Ca2+和 Zn2+， 在 高 切 变 力 下 有 活 性 。 历史回顾 2013.5 1996 年 Tsai 及 Furlan 各 自 独 立 分离 出 裂 解 vWF多 聚 体 的 蛋 白 酶 ， 并 于 3年后 经 纯 化 、 克 隆 ， 最 终 命 名 为 ADAMTS13n 另 有 试 验 进 一 步 证 实 编 码 ADAMTS13 的 基 因 突变 可 以 导 致 先 天 性 TTP 发 生 。 历史回顾 2013.5临床表现 2013.5 临床表现 遗传性 先天性TTP（2%3%）: 遗传性vWF-CP基 因缺乏TTP 特发性TTP（大多数）：无病因可寻。 获得性 继发性TTP：如感染、药物、肿瘤、造血干细胞移 植与妊娠等。 继 发 性 和 获 得 性 TTP主 要 是 由 于 机 体 产 生 抗 vWF-CP的 抗 体 ，抑 制 了 vWF-CP活 性 。 2013.5血 小 板 减 少 性 出 血微 血 管 性 溶 血 性 贫 血 （ MAHA）复 杂 多 变 的 神 经 系 统 症 状肾 脏 损 害发 热经 典 五 联 征 临床表现 2013.5五 联 征 (20%40%)三 联 征 (血 小 板 减 少 性 出 血 、 微 血 管 病性 溶 血 性 贫 血 及 神 经 精 神 症 状 ) (60%80%) 临床表现 2013.5血 小 板 减 少 性 出 血 约 25 的 患 者 PLT 20 109/L。 由 于 本病 同 时 有 微 血 管 损 害 ， 出 血 通 常 不 与 血 小 板的 减 少 相 关 ， 而 可 能 表 现 的 更 严 重 。 主 要 表现 为 皮 肤 的 瘀 点 瘀 斑 ， 亦 可 发 生 鼻 出 血 、 胃肠 道 出 血 、 血 尿 及 视 网 膜 出 血 。 临床表现 2013.5微 血 管 病 性 溶 血 40 的 患 者 出 现 溶 血 ， 间 接 胆 红 素 增高 ， 网 织 红 细 胞 增 多 ， 外 周 血 涂 片 见 破 碎红 细 胞 ， 有 核 红 细 胞 易 见 。 多 数 患 者 有 不同 程 度 的 贫 血 。 约 有 1/2的 病 例 出 现 黄 疸 、20%有 肝 脾 肿 大 ， 少 数 情 况 下 有 雷 诺 现 象 。 临床表现 2013.5 临床表现神 经 系 统 症 状 典 型 病 例 的 临 床 表 现 首 先 见 于 神 经 系 统 ， 其 严 重 程度 常 决 定 血 栓 性 血 小 板 减 少 性 紫 癜 的 预 后 神 经 系 统 表 现 的 多 变 性 为 血 栓 性 血 小 板 减 少 性 紫 癜的 特 点 之 一 。 这 些 表 现 与 脑 循 环 障 碍 有 关 。 2013.5 Silverstein所 报 道 的 168例 中 151例 有 神 经 系 统 症 状 (占90%)， 其 特 点 为 症 状 变 化 不 定 ， 初 期 为 一 过 性 ， 50%可 改 善， 可 以 反 复 发 作 。 患 者 均 有 不 同 程 度 的 意 识 紊 乱 ， 30%有 头痛 和 (或 )失 语 、 说 话 不 清 、 眩 晕 、 惊 厥 、 痉 挛 、 感 觉 异 常 、视 力 障 碍 、 知 觉 障 碍 、 定 向 障 碍 、 精 神 错 乱 、 谵 妄 、 嗜 睡、 昏 迷 、 脑 神 经 麻 痹 。 45%有 轻 瘫 ， 有 时 有 偏 瘫 ， 可 于 数 小时 内 恢 复 。 临床表现 2013.5肾 脏 损 害 约 85 的 患 者 有 蛋 白 尿 、 血 尿 及 管 型 尿的 表 现 ， 少 数 可 发 生 肾 皮 质 坏 死 导 致 急 性 肾衰 。 临床表现 2013.5 临床表现发 热 90%以 上 患 者 有 发 热 ， 在 不 同 病 期 均 可 发 热 ， 多 属中 等 程 度 。 其 原 因 不 明 ， 可 能 与 下 列 因 素 有 关 ： 继 发 感 染 ， 但 血 培 养 结 果 阴 性 ； 下 丘 脑 体 温 调 节功 能 紊 乱 ； 组 织 坏 死 ； 溶 血 产 物 的 释 放 ； 抗原 抗 体 反 应 使 巨 噬 细 胞 及 粒 细 胞 受 损 ， 并 释 放 出 内源 性 致 热 原 。 2013.5实验室检查 2013.5 实验室检查血红蛋白降低显著血小板减少外周血涂片碎红细胞比例 2013.5血 液 生 化 检 查血 清 游 离 血 红 蛋 白 间 接 胆 红 素 血 清 结 合 珠 蛋 白 LDH尿 胆 原 阳 性血 尿 素 氮 肌 酐 肌 钙 蛋 白 T 实验室检查 2013.5凝 血 功 能APTTPT纤 维 蛋 白 大 多 正 常偶 有 纤 维 蛋 白 降 解 产 物 轻 度 升 高Coom bs试 验 阴 性 实验室检查 2013.5ADAMTS13活 性 及 其 抑 制 物 检 测n正 常 值 为 40 140 。n血 小 板 减 少 性 疾 病 、 DIC、 败 血 症 、 新 生 儿 、 手 术后 、 肝 硬 化 和 慢 性 炎 症 。 这 些 情 况 下 ADAMTS13也 可 缺 乏 ， 但 通 常 为 中 度 或 者 轻 度 缺 乏 （ 10 40 ） 。n血 浆 酶 的 活 性 不 能 测 出 或 很 低 时 （ 10 ） ， 一 般可 以 确 定 有 遗 传 性 或 获 得 性 TTP。 实验室检查 2013.5诊 断 2013.5 1、诊断标准和依据张 之 南 主 编 的 血 液 病 诊 断 及 疗 效 标 准 一 书 中 根 据 中 国 外 有 关 文 献 拟 订 的诊 断 标 准 如 下 主 要 诊 断 依 据 ： (1)微 血 管 病 性 溶 血 性 贫 血 ： 贫 血 多 为 正 细 胞 正 色 素 性 中 、 重 度 贫 血 。 微 血 管 病 性 溶 血 。 A.黄 疸 ， 深 色 尿 ， 尿 胆 红 素 阴 性 ， 偶 有 高 血 红 蛋 白 血 症 ， 高 血 红 蛋 白 尿 症 与含 铁 血 黄 素 尿 症 。 B.血 片 中 破 碎 红 细 胞 2%， 偶 见 有 核 红 细 胞 。 C.网 织 红 细 胞 计 数 升 高 。 D.骨 髓 红 系 高 度 增 生 ,粒 /红 比 下 降 。 E.高 胆 红 血 素 血 症 ， 以 间 接 胆 红 素 为 主 。 F.血 浆 结 合 珠 蛋 白 (haptoglobin)、 血 红 素 结 合 蛋 白 (hemopexin)减 少 ， 乳 酸脱 氢 酶 升 高 。 2013.5 1、诊断标准和依据(2)血 小 板 减 少 与 出 血 倾 向 ： 血 小 板 计 数 常 明 显 降 低 ， 血 片 中 可 见 巨 大 血 小 板 。 皮 肤 和 (或 )其 他 部 位 出 血 。 骨 髓 中 巨 核 细 胞 数 正 常 或 增 多 ， 可 伴 成 熟 障 碍 。 血 小 板 寿 命 缩 短 。 2013.5 1、诊断标准和依据 (3)神 经 精 神 异 常 ： 可 出 现 头 痛 性 格 改 变 ， 精 神 错 乱 ， 神 志异 常 ， 语 言 、 感 觉 与 运 动 障 碍 、 抽 搐 ， 木 僵 ， 阳 性 病 理 反 射 等， 且 常 有 一 过 性 、 反 复 性 、 多 样 性 与 多 变 性 特 征 。 以 上 3项 同 时 存 在 称 为 三 联 征 。 (4)肾 脏 损 害 ： 表 现 为 实 验 室 检 查 异 常 ， 如 蛋 白 尿 ， 尿 中 出 现红 细 胞 、 白 细 胞 与 管 型 、 血 尿 素 氮 、 肌 酐 升 高 等 ， 严 重 者 可 见肾 病 综 合 征 或 肾 功 能 衰 竭 。 (5)发 热 ： 多 为 低 、 中 度 。 2013.5 2.辅助诊断根据 组 织 病 理 学 检 查 可 作 为 诊 断 TTP的 辅 助 条 件 。 取 材 部 位 包括 皮 肤 、 牙 龈 、 骨 髓 、 淋 巴 结 、 肌 肉 、 肾 、 脾 、 肺 等 。 异常 表 现 为 小 动 脉 、 毛 细 血 管 中 有 均 一 性 “ 透 明 样 ” 血 小 板血 栓 ， PAS染 色 阳 性 。 此 外 ， 尚 有 血 管 内 皮 细 胞 增 生 ， 内 皮下 “ 透 明 样 ” 物 质 沉 积 小 动 脉 周 围 纤 维 化 。 栓 塞 局 部 可 有坏 死 但 无 炎 性 细 胞 浸 润 或 炎 性 反 应 。 2013.5 组织病理学检查A、 B、 C、 D四 张 图 :微 动 脉 及 毛 细 血 管 中 均 一 性 透 明 样 血小 板 血 栓 ， 内 皮 细 胞 增 生 ， 偶 见 红 细 胞 、 白 细 胞 ， 栓 塞 局部 有 缺 血 坏 死 ， 无 炎 症 细 胞 浸 润 及 炎 症 反 应 。 2013.5 分型 (1)根 据 病 程 分 型 ： 急 性 ： 起 病 快 ， 治 愈 后 至 少 6个 月 内 不 复 发 。 慢 性 ： 不 能 彻 底 治 愈 ， 病 程 长 期 迁 延 。 复 发 性 ： 治 愈 后 6个 月 内 复 发 者 。 在 1个 月 内 复 发 为 近 期复 发 ， 1个 月 后 复 发 为 晚 期 复 发 。 慢 性 与 复 发 性 病 例 约 占 病 例 总 数 7.5%。 (2)根 据 病 因 分 型 ： 特 发 性 ： 无 特 殊 病 因 可 寻 ， 多 数 病 例 属 此 型 。 继 发 性 ： 有 特 定 病 因 可 寻 ， 如 妊 娠 、 感 染 癌 症 、 药 物等 。 遗 传 性 ： 先 天 性 2013.5治 疗 2013.5血 浆 置 换 应 及 早 开 始 ， 如 果 出 现 显 著 的 血 小 板减 少 及 微 血 管 性 溶 血 ， 应 在 小 时 内 开 始 血 浆置 换 治 疗 (1B)每 日 给 予 1.5体 积 的 血 浆 置 换 ， 并 采 用 / 血 浆(1B)当 临 床 症 状 控 制 及 实 验 室 指 标 稳 定 后 可 采 用 1.0体积 的 血 浆 置 换 (2C)每 日 血 浆 置 换 在 血 小 板 计 数 150 10 9/ 后 至少 再 持 续 两 天 ( B) 治疗 2013.5一 般 用 量 为 每 天 40 80ml/kg的 新 鲜 冷 冻 血 浆 ， 至 少5 7天 。治 疗 有 效 (一 般 在 1 2周 内 ) 则 血 清 LDH浓 度 下 降 ，血 小 板 增 高 神 经 系 统 的 症 状 恢 复 。通 常 在 血 清 LDH浓 度 下 降 至 400U/L时 ， 即 可 停 止 血 浆置 换 。血 浆 置 换 疗 法 中 不 宜 用 冷 沉 淀 物 ， 以 免 大 量 vWF因 子触 发 血 管 内 血 小 板 聚 集 ， 输 注 血 小 板 应 列 为 禁 忌 治疗 2013.5糖 皮 质 激 素n静 脉 滴 注 甲 基 强 的 松 龙 （ 1g/d） 连 续 3天 或 口 服 泼尼 松 龙 （ 1mg/kg/d） （ 1B） 治疗 2013.5抗 血 小 板 药 物nTTP患 者 使 用 抗 血 小 板 药 物 的 临 床 疗 效 是 得 到 证 实的 ， 它 们 是 相 对 安 全 的 (1B)n在 血 小 板 恢 复 期 (血 小 板 计 数 50 109/L)时 ， 推荐 使 用 低 剂 量 的 阿 司 匹 林 (75 m g qd) (2B) 治疗 2013.5n红 细 胞 输 注 应 根 据 临 床 需 要 使 用 ， 特 别 是 合 并 有心 脏 疾 病 的 患 者 需 特 别 关 注 (1A)n活 动 性 溶 血 的 病 人 需 补 充 叶 酸 (1A) n一 般 不 予 血 小 板 输 注 ， 除 非 发 生 致 命 性 出 血 (1A) n一 旦 血 小 板 150 10 9/ ， 需 予 以 低 分 子 肝 素预 防 血 栓 。 治疗 2013.5有 神 经 和 心 脏 病 变 的 TTP患 者 死 亡 率 高 ， 可 考 虑 抗CD20单 抗 联 合 血 浆 置 换 及 类 固 醇 的 治 疗 (1B)环 孢 素 A可 作 为 二 线 药 物 用 于 急 性 或 慢 性 复 发 的 患者 (1C)。脾 切 除 很 少 使 非 急 性 期 的 TTP患 者 受 益 (2C) 治疗 2013.5难 治 性 TTP增 加 血 浆 置 换 的 频 率 （ 1B）加 用 抗 CD20单 抗 （ 1B） 治疗 2013.5TTP复 发 的 处 理增 加 血 浆 置 换 的 频 率 或 （ 和 ） 加 用 抗 CD20单抗 （ 1B）当 患 者 的 ADAMTS 13活 性 5%， 建 议 使 用 抗CD20单 抗 治 疗 治疗 2013.5 治疗Rituximab for Treatment of Refractory/RelapsingThrombotic Thrombocytopenic Purpura (TTP) 2013.5先 天 性 TTP的 治 疗nS/D血 浆 输 注 及 VIII因 子 适 用 于 先 天 性TTP(1C)根 据 患 者 的 不 同 亚 型 采 取 不 同 的 治 疗 方 案 (1A) 治疗 2013.5合 并 妊 娠 的 TTP治 疗妊 娠 期 TTP需 与 其 他 TMA相 鉴 别 ， 一 旦 确 诊 ， 需 及 早进 行 血 浆 置 换 治 疗 （ 2B）如 果 母 亲 是 先 天 性 TTP患 者 ， 在 整 个 怀 孕 及 产 后 期 都应 定 期 补 充 ADAMTS13（ 1A）需 有 经 验 的 产 科 医 生 参 与 治 疗 （ 1A）获 得 性 TTP的 妊 娠 患 者 ， 在 妊 娠 期 需 监 测 ADAMTS13， 以 帮 助 判 断 预 后 及 是 否 需 要 支 持 治 疗 （ 1B） 治疗 2013.5恶 性 肿 瘤 相 关 性 TTP和 骨 髓 移 植 后 相关 性 TTP的 治 疗血 浆 置 换 不 被 推 荐 (1A)肿 瘤 相 关 的 TTP， 注 重 原 发 病 的 治 疗 (1A) 治疗 2013.5HIV相 关 TTP监 测 病 毒 量 ， HIV医 生 参 与 管 理 （ 1A）一 旦 确 诊 ， 及 早 开 始 血 浆 置 换 联 合 鸡 尾 酒 疗 法 （ 1B）鸡 尾 酒 疗 法 应 在 血 浆 置 换 后 立 即 给 予 ， 以 使 药 物 吸 收时 间 最 大 化 （ 1A）鸡 尾 酒 疗 法 在 缓 解 后 应 继 续 给 予 以 防 止 TTP复 发 (1B)难 治 的 HIV相 关 TTP考 虑 予 抗 CD20单 抗 治 疗 (2B) 治疗 2013.5