《糖尿病性神经病》PPT课件

糖 尿 病 性 神 经 病 的 生 化 代 谢 的 障 碍与 发 病 机 制蒋 雨 平 复 旦 大 学 附 属 华 山 医 院 神 经 科 （ 200040） 糖 尿 病 性 神 经 病 的 生 化 代 谢 异 常 十 分 复 杂 。有 些 生 化 异 常 是 糖 尿 病 本 身 生 化 代 谢 中 的 一 部分 。 有 些 是 继 发 于 糖 尿 病 代 谢 紊 乱 后 造 成 的 神经 生 化 代 谢 异 常 。 主 经 叙 述 与 治 疗 相 关 的 内 容 神 经 营 养 物 、 轴 突 转运 和 基 因 表 达 受 损 蛋 白 和 脂 肪 氧化 和 亚 硝 基 化过 氧 化 物 累 积细 胞 内 蛋白 糖 基 化 细 胞 外 基 质 和 血浆 蛋 白 糖 基 化 GSSG还 原 酶 抑 制 微 小 血 管 阻塞 和 缺 血糖 尿 病 性 激 素 应 激 和非 神 经 元 脂 肪 分 解 VEGFTGG-NF-KB基 因 过 表 达NADPH氧 化 酶 过 多 血 流 减 少 ， 动 脉 硬 化血 管 阻 塞 和 周 围 炎 症 反 应 受 其 介 导 的 反 应半 衰 期 延 长腺 粒 体 呼 吸NADPH NADP+ 山 梨 醇葡 萄 糖自 身 氧 化 醛 糖 还 原 酶三 羧 酸 6磷 酸 果 糖 已 糖 通 路糖 分 解糖 基 化 前 体 DecreasedGlycogen synthase二 酰 基 甘 油 pkc NADH NAD+NADHoxidasePAI-1TGF- AGEreceptoractivation PAI-1血 浆 原 性 激 活 抑 制 因 子 -1 氧 化 应 激 和 糖 尿 病 神 经 病 大 量 氧 化 物 或 活 性 氧 累 积 (ROS)包 括 ( O-)、（ OH-） 、 H2O2、 一 氧 化 氮 结 果 抑 制 重 要 的 糖 酵解 中 磷 酸 甘 油 醛 脱 氢 酶 （ GAPDH） 。 然 后 使 葡 萄 糖 、 6磷 酸 果 糖 2-磷 酸 甘 油 醛（ AGE） 前 体 大 量 增 加 造 成 恶 性 循 环 。 线 粒 体 功 能 紊 乱 由 于 氧 化 应 激 、 神 经 生 长 因 子 和 胰 岛 素 缺 乏 。损 害 线 粒 体 导 致 神 经 元 能 量 代 谢 障 碍 ； 膜 通 透 性 增加 ， 膜 小 孔 开 放 释 放 出 细 胞 色 素 C， 诱 发 凋 亡 因 子 ；改 变 线 粒 体 膜 去 极 化 和 钙 浓 度 ； 影 响 感 觉 神 经 元 中位 于 线 粒 体 的 胰 岛 素 受 体 。 神 经 营 养 因 子 （ NGF） 、 neurotrophin-3（ NT-3） 、 睫 状 神 经 营 养 因 子 和 IGF-1等 营 养 因子 减 少 造 成 神 经 病 。 神 经 生 长 因 子 通 过 逆 向 轴 索 转 运 进 入 细 胞体 ， 促 进 神 经 元 的 生 长 功 能 ， 但 由 于 逆 向 轴 索转 运 受 累 ， 此 作 用 减 少 ， 不 利 于 神 经 再 生 。 神 经 生 长 因 子 的 缺 乏 ， 神 经 再 生 障 碍 在 动 物 实 验 中 BDNF影 响 感 觉 神 经 的 发 育 和 功 能 ， 也营 养 运 动 神 经 元 。在 糖 尿 病 鼠 坐 骨 神 经 中 BDNF和 TrKB均 减 少 。 BDNF与TrKB有 高 度 亲 和 力 。在 失 神 经 支 配 的 传 入 神 经 纤 维 肌 梭 上 有 TrKA、 TrKB、 TrKC受 体 。 TrKB受 体 与 其 它 2 受 体 重 叠 。Sinicropi等 （ 2001） 亚 临 床 神 经 病 患 者 皮 肤 中NGFmRNA、 BDNFmRNA、 NT-3mRNA、 GDNFmRNA减 少 。 在 糖 尿 病 鼠 的 后 根 神 经 节 细 胞 中 核 素 标 记的 亮 氨 酸 变 成 蛋 白 减 少 40 。 神 经 蛋 白 合 成 减 少 所 有 的 周 围 神 经 轴 索 的 结 构 蛋 白 和 胞 浆 蛋 白 的 合 成 是 在核 周 体 中 ， 然 后 合 成 的 蛋 白 通 过 轴 浆 转 运 到 轴 索 末 端 。 轴 突 转 运 （ axonal transport ） 指 神 经 活 性 物 质 在 胞 体和 轴 突 末 端 之 间 运 输 ， 分 为 慢 转 运 和 快 转 运 。 慢 转 运 指 以 0.2 20mm/d 速 度 ， 从 胞 体 向 轴 突 终 末 的 单向 顺 行 运 输 。 按 运 输 速 度 分 为 三 类 ： 慢 成 份 a、 慢 成 份 b和 慢成 份 c。 转 运 的 物 质 主 要 是 细 胞 骨 架 蛋 白 包 括 ： 微 管 蛋 白 、 神 经 丝蛋 白 和 肌 动 蛋 白 ， 以 及 一 些 与 细 胞 骨 架 和 成 份 有 关 的 蛋 白 等 。 快 转 运 转 运 速 度 为 20 400 mm/d， 包 括 从 胞 体 内 轴 突 末端 的 顺 行 转 运 和 从 轴 突 末 端 向 胞 体 的 逆 行 转 运 。 按 运 输 物 质 不 同 也 有 快 慢 之 分 ： 转 运 的 物 质 包 括 ： 膜 和 膜 相 关 物 质 、 神 经 递 质 、 神 经 肽 、酶 、 营 养 因 子 等 。 轴 浆 转 运 的 障碍 糖 尿 病 神 经 病 中 的 轴 浆 转 运 损 害1.慢 转 运 延 迟肌 动 蛋 白 、 微 量 蛋 白 ( )神 经 丝 三 聚 体 等 延 缓慢 成 份 a比 慢 成 份 b损 害更 严 重 。 慢 成 份 a可 减 慢60%实 验 动 物 的 坐 骨 神经 视 神 经 中 受 损 2.逆 向 快 转 运 减 慢疾 病 早 期 有 逆 向 快 转 运 减 慢后 期 并 不 影 响 ， 损 害 有 自 限 性顺 行 快 转 运 不 影 响乙 酰 胆 碱 脂 转 移 酶 ， 各 种 神 经 生 长 因 子 ，6-磷 酸 果 糖 激 酶 减 慢不 影 响 的 物 质 ： 乙 酰 胆 碱 酯 酶去 甲 肾 上 腺 素 ： DA- -羧 化 酶Na +-K+-ATP酶增 速 物 质 ： P物 质 生 长 抑 素 神 经 递 质 作 用疼 痛 性 糖 尿 病 神 经 病 : 血 浆 中 去 甲 肾 上 腺 素 增多 与 疼 痛 的 程 度 呈 正 相 关 。高 血 糖 抑 制 Ach能 转 递 ， 抑 制 AchE、 AchTE。给 予 胰 岛 素 可 改 善 。疼 痛 性 糖 尿 病 神 经 病 CSF中 -内 啡 肽 下 降 ， 与疼 痛 程 度 无 关 。 鸦 片 样 肽 -促 黑 素 -促 皮 质 原 无变 化 。 神 经 肌 醇 代 谢 障 碍 实 验 鼠 坐 骨 神 经 肌 醇 含 量 减 少 约 22%， 肌 醇的 磷 酸 化 减 少 40%。 肌 醇 减 少 使 运 动 传 导 速 度 延迟 ， 神 经 损 害 。 长 期 给 予 肌 醇 神 经 传 导 改 善 。 髓 鞘 损 害 和 髓 鞘 成 分 合 成 的 异 常1 髓 鞘 损 害 ： 实 验 鼠 中 发 现 周 围 神 经 髓 鞘 总 量 减 少 蛋白 组 成 无 变 化 Schwann细 胞 合 成 蛋 白 受 累 ， 给 予 胰 岛素 髓 鞘 蛋 白 的 合 成 率 增 加 。 结 间 部 髓 鞘 膜 内 颗 粒 减 少 。 二 . 高 同 型 半 胱 氨 酸 血 症 ： 影 响 甲 基 B12和 叶 酸 的 转 甲 基 通 路 ， 使MBP合 成 所 需 的 甲 基 化 精 氨 酸 不 足 。 半 乳 糖 半 乳 糖 神 经 酰 氨 半 乳 糖 神 经 酰 氨神 经 酰 氨转 移 酶 （ CGT）三 . 实 验 鼠 中 坐 骨 神 经 中 CGTmRNA表 达 明 显增 高 ， 造 成 神 经 形 态 异 常 和 神 经 传 导 减 慢 ， 摆尾 功 能 阈 值 增 加 。神 经 酰 氨 四 . 中 性 半 胱 氨 酸 蛋 白 酶 家 系 中 的 Calpain 和 ,前者 存 在 于 神 经 之 中 ， 后 者 存 在 于 膜 质 细 胞 。 静 息 时 Calpain 是 酶 原 异 二 聚 体 形 式 存 在 。 与Ca和 Ca调 节 蛋 白 结 合 时 ， 引 起 构 象 变 化 异 二 聚 体 解 离蛋 白 活 化 ， 活 化 的 Calpain 降 解 神 经 丝 ， 细 胞 骨 架蛋 白 、 生 长 激 酶 等 ， 在 细 胞 凋 亡 分 化 ， 信 号 传 导 ， 细胞 骨 架 重 建 中 十 分 重 要 。 正 常 坐 骨 神 经 Calpain 极 少 量 激 活 ， 但 DPN 模型 鼠 中 Calpain 的 mRNA和 蛋 白 减 少 与 变 性 病 一 样 造成 神 经 损 害 。 用 神 经 生 长 因 子 后 实 验 鼠 坐 骨 神 经 中 的 Calpain 的 mRNA和 蛋 白 增 加 、 神 经 传 导 、 超 微 结 构 摆尾 阈 值 下 降 。 疼 痛 性 DPN离 子 通 道 变 化实 验 鼠 中 神 经 的 T型 Ca2+功 能 上 调 ， Ca2+内 流入 细 胞 ， 造 成 损 害 。实 验 鼠 中 神 经 的 Na+通 道 变 化 ， 造 成 疼 痛 ， 调控 Na+通 道 的 药 物 可 改 善 疼 痛 。 糖 尿 病 神 经 病 的 分 类 与 临 床 表 现蒋 雨 平复 旦 大 学 附 属 华 山 医 院 神 经 科 （ 200040） 一 . 糖 尿 病 性 神 经 病 的 重 要 性糖 尿 病 发 生 并 发 症 很 多 包 括 ： 糖 尿 病 性 周 围 神 经 病 、糖 尿 病 性 脊 髓 病 和 糖 尿 病 性 脑 病 。 糖 尿 病 性 骨 骼 肌 病十 分 罕 见 。 其 中 糖 尿 病 神 经 病 尤 为 多 见 。依 赖 胰 岛 素 型 糖 尿 病 ， 非 依 赖 胰 岛 素 性 糖 尿 病 和 继 发性 糖 尿 病 均 可 引 起 糖 尿 病 性 周 围 神 经 病 。Bansal等 （ 2006） 糖 尿 病 的 流 行 率 随 糖 尿 病 的 病 程 增长 而 增 加 。 糖 尿 病 患 者 经 25年 的 随 访 ， 其 周 围 神 经 的发 病 率 从 7.5%增 加 到 25% 。 糖 尿 病 神 经 病 依 其 诊 断 方 法 不 同 ， 其 患 病 率 也 不 尽 相 同 。临 床 症 状 分 析 和 评 估 最 多 达 47%。 从 电 生 理 评 估 可 达 90%之 多 。钟 学 礼 等 （ 1982） 报 道 糖 尿 病 在 糖 尿 病 患 者 中 占 90%， 其 中 周围 神 经 病 为 85%、 自 主 神 经 病 为 56%。印 度 南 部 19.1%的 型 糖 尿 病 中 有 周 围 神 经 病 。有 糖 尿 病 后 心 脏 自 主 神 经 病 患 者 易 发 生 隐 源 性 心 肌 硬 死 、 而 且生 存 期 短 。 有 自 主 神 经 病 患 者 5 10年 中 有 25 50%死 亡 。 二 . 病 理 分 类 和 表 现按 损 害 神 经 的 不 同 解 剖 部 位 ：糖 尿 病 性 单 根 周 围 神 经 病 、 多 根 周 围 神 经 病 、 神 经 丛 、神 经 根 、 末 梢 神 经 和 自 主 神 经 病 等 从 组 织 学 各 角 看 可 累 及 周 围 神 经 中 的 髓 鞘 的 小 纤 维 和大 纤 维 ， 呈 现 不 同 的 临 床 表 现 。糖 尿 病 周 围 神 经 病 理 上 有 早 期 的 节 段 性 脱 髓 鞘 ， 轴 索损 害 十 分 轻 。 到 晚 期 才 有 轴 索 损 害 ， 晚 期 才 称 为 髓 鞘轴 索 性 神 经 病 。也 有 单 以 轴 索 损 害 为 主 的 神 经 病 。累 及 不 同 的 周 围 神 经 中 的 不 同 纤 维 。从 临 床 上 糖 尿 病 性 神 经 病 可 以 仅 有 感 觉 损 害 的 感 觉 性神 经 病 ； 以 感 觉 -运 动 障 碍 性 神 经 病 或 以 运 动 障 碍 症 状的 运 动 性 神 经 病 。 表 1 糖 尿 病 周 围 神 经 病 的 临 床 分 类 （ Bansal 2006）一 。 对 称 性 多 发 性 神 经 病糖 尿 病 多 发 性 神 经 病疼 痛 性 植 物 神 经 病恶 病 质 消 瘦 性 疼 痛 性 神 经 病（ painful distal neuropathy with weigh loss “dibelic cachexia”）胰 岛 素 性 神 经 炎酮 症 酸 中 毒 后 多 发 性 神 经 病葡 萄 糖 耐 量 异 常 性 多 发 性 神 经 病 糖 尿 病 性 慢 性 炎 性 脱 髓 性 多 发 性神 经 病 二 非 对 称 性 周 围 神 经 病神 经 根 和 丛 性 周 围 神 经 病（ Radiculoplexo neuropathies）腰 骶 段胸 段颈 段单 根 周 围 神 经 病腕 部 神 经 病肘 部 尺 神 经 病腓 骨 小 头 腓 神 经 病颅 神 经 病糖 尿 病 性 近 端 神 经 病 表 2 糖 尿 病 植 物 神 经 病 的 临 床 表 现心 血 管 系 统 ： 心 动 过 速 、 心 率 变 异 、 疼 痛 性 心 肌 梗死 、 直 立 性 低 血 压 等胃 肠 道 系 统 胃 肠 功 能 紊 乱 、 胃 张 力 低 和 排 空 时 间延 长 、 便 泌 /腹 泻 、 腹 胀 等泌 尿 生 殖 系 统 神 经 源 性 膀 胱 、 阳 萎 、 性 欲 减 退 、 尿失 禁 等其 它 ： 出 汗 障 碍 、 关 节 痛 、 瞳 孔 缩 小 、 怕 热 、阿 罗 氏 瞳 孔 等 糖 尿 病 性 神 经 病 的 临 床 表 现糖 尿 病 性 远 端 型 对 称 性 多 发 性 表 现 四 肢 肢 远 端 对 称 Distal symmetrical pdyneuropathy。平 均 发 病 年 龄 59 9岁 ， 男 :女 约 为 2:1， 糖 尿 病 程 为 12 7年 。手 套 、 袜 子 样 感 觉 障 碍 ， 四 肢 腱 反 射 减 低 右 消 失 ， 其 中 以 髁 反射 几 乎 均 消 失 或 明 显 减 退 ， 下 肢 振 动 觉 障 碍 或 消 失 。 在 糖 尿 病性 感 觉 性 多 发 性 神 经 病 有 感 觉 性 共 济 失 调 ， 出 现 共 济 失 调 步 态和 Romberg征 阳 性 。 合 并 有 四 肢 远 端 的 肌 力 减 退 、 肌 肉 萎 缩 、 腱 反 射 消 失 或 明 显 减退 。病 程 长 久 者 四 肢 远 端 常 有 皮 肤 发 冷 、 色 素 沉 着 、 干 燥 等 营 养 障碍 。 晚 期 严 重 病 例 有 神 经 源 性 关 节 、 缺 血 性 坏 疽 和 足 部 溃 疡 。足 部 溃 疡 和 坏 疽 可 以 致 死 ， 这 种 坏 疽 发 生 率 仅 为 0.3%。 一 旦 损 害 轴 索 后 ， 分 为 大 纤 维 神 经 病 （ large fiber neuropathy） 和 小 纤 维 神 经 病 （ Small fiber neu-ropathy） 。大 纤 维 神 经 病 的 临 床 特 点 是 痛 觉 、 触 觉 、 压 觉 、 振动 觉 和 关 节 位 置 觉 均 消 失 。 晚 期 出 现 感 觉 性 共 济 失调 。 神 经 传 导 速 度 缓 慢 。 可 影 响 肌 力 ， 日 常 活 动 能力 下 降 、 生 活 质 量 降 低 。小 纤 维 神 经 病 有 烧 灼 样 疼 痛 ， 痛 温 觉 减 退 。 常 伴 有明 显 自 主 神 经 损 害 的 表 现 。 神 经 传 导 速 度 正 常 。 疼 痛 性 多 发 性 神 经 病5.6% 10%糖 尿 病 患 者 有 强 烈 的 持 续 性 疼 痛 。 在 大 腿小 腿 或 远 端 有 闪 电 样 疼 痛 。 在 活 动 、 抚 摸 、 接 触 衣 服等 使 疼 痛 加 重 ， 十 分 难 受 。 诉 述 犹 如 闪 电 痛 。 夜 上 加重 。 不 对 称 性 近 端 糖 尿 病 性 神 经 病 又 称 糖 尿 病 性 近 端神 经 病 。 均 发 生 于 老 年 患 者 （ 50岁 以 上 ） 大 多 发 病 前 并 不知 道 有 糖 尿 病 ， 神 经 疾 病 发 现 后 才 确 诊 为 糖 尿 病 。 型 糖 尿 病 合 并 本 征 比 -型 多 见 。糖 尿 病 性 肌 萎 缩 44例 糖 尿 病 性 近 端 神 经 病 的 临 床 表 现 （ Melinda.1997）临 床 表 现 例 数 临 床 表 现 例 数 临 床 表 现 例 数男 :女 25:19平 均 年 龄 (岁 ) 63.1 9.6糖 尿 病 类 型 T1DM 4 T2DM 40平 均 糖 尿 病 (6月 )的 病程 132.4 125.4治 疗 病 例 数 和 治 疗 时程 (月 ) 胰 岛 素 10(132.3 125.5) 口 服 降 糖 药 16(80.6 80.6) 胰 岛 素 +口 服 降 糖 药 9 无 治 疗 和 不 明 9 视 网 膜 病 10肾 病 7脑 血 管 病 4周 围 的 脑 病 5病 前 患 有 糖 尿 病 神经 病 19疼 痛 28临 床 有 周 围 神 经 病依 据 44 膝 反 射 ： 双 侧 消 失或 减 退 42单 侧 消 失 1正 常 1髁 反 射 ： 双 侧 消 失或 减 退 42单 侧 消 失 或 减 退 2异 常 的 感 觉 体 症 40（ 下 肢 24，上 下 肢 16）神 经 损 害 评 分（ NIS） 46.2 20.6植 物 神 经 损 害 评 分(CASS) 7.78 2.15糖 化 血 红 蛋 白 (%) 4.4 2.9注 :CASS为 Composite autonomic scoring scals(Low.1993)NIS为 neurologic imparimeut score.(DYCK 1993) 单 侧 糖 尿 病 性 肌 萎 缩 表 现 的 糖 尿 病 性 神 经 根 神 经 丛 病 急 性 起 病 。 以 单 侧 下 肢 为 多 见 。 出 现 一 侧 下 肢 近 端 无 力 。逐 渐 加 重 ， 严 重 时 有 肌 萎 缩 。 累 及 的 下 肢 的 膝 髁反 射 可 消 失 或 减 退 。 无 Babinski征 。 脑 脊 液 中 蛋 白 含 量 可 以 增 高 。 周 围 神 经 活 检 有 轴 索 变 性 。 肌 电 图 示 神 经 根 或 丛 的 损 害 。 病 情 可 自 限 ， 预 后 较 好 。 Krendel等 （ 1995） 报 道 的 5例 病 例 ， 而 且 认 为 也是 以 脱 髓 鞘 的 周 围 神 经 病 的 表 现 9。 但 是 Melinda 等并 没 有 发 现 此 类 病 例 ， 故 认 为 是 一 种 十 分 罕 见 的 糖 尿病 性 周 围 神 经 病 的 临 床 类 型 。慢 性 炎 性 脱 髓 鞘 性 多 发 性 神 经 根 神 经 炎 6 胰 岛 素 性 神 经 炎 （ insulin neuritis） 又 称 急 速 控 制 血 糖 后 的 急 性 疼 痛 性 神 经 病 （ acute painful neuropathy ） 。 发 病 于 血 糖 高 达 18mmol/L以 上 的 依 赖 胰 岛 素 型 或 非 依 赖 胰 岛 素 型 的 糖 尿 病 。 患 者用 胰 岛 素 治 疗 血 糖 迅 速 恢 复 正 常 范 围 后 约 5周 （ 2 8周 ） ,出 现 肢 体 疼 痛 。 疼 痛 以 下 肢 为 主 ， 十 分 严 重 。 呈 烧 灼 样 疼 痛 ， 可 伴 其它 异 常 不 适 感 觉 ， 晚 上 或 衣 被 触 摸 后 疼 痛 加 重 。 体 检 时 感觉 可 正 常 或 有 轻 微 的 下 肢 远 端 触 觉 、 温 觉 等 浅 感 觉 减 退 。 除髁 反 射 消 失 外 ， 无 肌 力 减 退 ， 肌 萎 缩 表 现 。 周 围 神 经 传 导 速度 正 常 。 周 围 神 经 活 检 有 慢 性 神 经 损 害 和 再 生 ； 也 可 有 神 经外 膜 的 血 管 病 变 的 表 现 如 小 动 脉 减 少 、 扭 曲 或 动 静 脉 瘘和 新 生 血 管 。 7 葡 萄 糖 耐 量 异 常 性 多 发 性 神 经 病 Singleton等 （ 2001） 报 道 89例 原 因 不 明 的 多发 性 神 经 病 患 者 均 同 时 伴 有 空 腹 血 糖 、 糖 化 血 红 蛋白 （ Alc） 或 OGTT 的 糖 耐 量 异 常 的 三 项 中 一 项 。 其 中 28例 （ 31%） 最 后 证 实 为 糖 尿 病 。 15例 糖耐 量 异 常 的 患 者 中 肯 定 有 疼 痛 性 感 觉 性 神 经 病 7例 ，感 觉 运 动 性 神 经 病 8例 。 89例 中 的 46例 最 后 否 定 患有 糖 尿 病 。 糖 耐 量 异 常 伴 有 的 周 围 神 经 病 是 早 期 轻 型 的 糖 尿病 神 经 病 。 因 为 OGTT异 常 是 糖 尿 病 的 十 分 危 险 因 素 ， OGTT异 常 的 患 者 必 须 做 周 围 神 经 检 查 。 患 者 腓 浅神 经 传 导 速 度 ， 波 幅 变 化 以 及 症 状 的 变 化 均 比 糖 尿 病神 经 病 轻 。 OGTT异 常 伴 发 的 周 围 神 经 病 的 中 以 小 纤 维 损 害为 主 的 感 觉 性 神 经 病 和 感 觉 运 动 性 神 经 闰 为 主 。 糖 尿病 周 围 神 经 病 中 以 大 纤 维 感 觉 神 经 病 为 主 。 见 表 4。 OGTT周 围 神 经 病 和 糖 尿 病 神 经 病 理 关 系OGTT情 况 小 纤 维 损 害 为 主 的感 觉 神 经 病 大 纤 维 感 觉 神 经 病 感 觉 运 动 性 神 经 病糖 耐 量 异 常n=26(%) 11(42.3) 4(15.3) 11(42.3)糖 尿 病 n=15(%) 1（ 6.67） 5(33.3) 9(60) 8 非 对 称 性 单 根 或 多 根 周 围 神 经 病下 肢 以 坐 骨 神 经 及 股 神 经 为 多 见 。 上 肢 以 臂 丛 神 经 、正 中 神 经 损 害 为 多 见 。 腓 神 经 、 尺 神 经 、 冈 上 神 经 、 胸 长 神 经 和 闭 孔 神 经等 处 均 可 累 及 脑 神 经 病 变 ： 多 见 于 老 年 人 起 病 急 骤 。 以 单 侧 动 眼 神经 损 害 为 多 见 。 其 次 为 展 神 经 、 面 神 经 、 三 叉 神 经 。舌 咽 神 经 和 迷 走 神 经 、 副 神 经 障 碍 十 分 少 见 ， 仅 偶 尔发 生 。极 少 数 病 人 出 现 两 侧 性 或 多 数 性 脑 神 经 损 害 ， 甚 至 多次 复 发 。糖 尿 病 性 神 经 病 病 人 尽 管 视 力 和 视 网 膜 功 能 正 常 ， 但视 觉 诱 发 电 位 的 潜 伏 期 有 延 迟 ， 糖 尿 病 性 周 围 神 经 病 的 诊 断 和 鉴 别 诊 断蒋 雨 平复 旦 大 学 附 属 华 山 医 院 神 经 科 糖 尿 病 性 周 围 神 经 病 的 诊 断 条 件糖 尿 病 的 存 在确 定 的 周 围 神 经 损 害（ 临 床 症 状 和 体 症 、 肌 电 图 、 神 经 病 理 、 生 化 ） 长 期 随 访 从 神 经 科 角 度 看 糖 尿 病诊 断 糖 尿 病 性 神 经 病 时 ， 确 诊 糖 尿 病 的 存 在 是 十 分 重要 的 依 据 之 一 。必 须 空 腹 口 服 75克 葡 萄 糖 耐 量 试 验 来 决 定 （ 75g oral glucose tolerance test, OGTT） 。 Singleton等 已 提出 OGTT试 验 的 敏 感 性 和 重 要 性 。糖 尿 病 的 诊 断 不 能 仅 依 据 糖 化 血 红 蛋 白 和 空 腹 血 糖 来 判断 。 必 须 要 用 典 型 的 OGTT方 法 。Singleton等 和 Sumner等 提 出 糖 耐 量 异 常 性 多 发 性 神 经病 。 这 是 一 种 早 期 的 糖 尿 病 性 多 发 性 神 经 病 。 临 床 症 状 ，神 经 传 导 度 和 波 幅 影 响 等 均 比 糖 尿 病 性 多 发 性 神 经 病 轻 。如 果 不 进 行 OGTT试 验 就 无 法 评 价 这 类 糖 尿 病 ， 更 无 法诊 断 糖 尿 病 性 神 经 病 。所 以 对 有 糖 耐 量 异 常 的 多 发 病 糖 尿 病 需 要 随 访 ， 才 不 致于 误 诊 。 可 见 OGTT的 多 次 随 访 的 重 要 性 。 Singleton等 （ 2001） 报 道 121例 原 因 不 明 的 多 发 性 神 经病 的 分 析 结 果 。 89例 有 空 腹 血 糖 、 糖 化 血 红 蛋 白 （ Alc） 或OGTT的 糖 耐 量 异 常 三 项 中 的 一 项 不 正 常 。 通 过 研 究 89例 中 有 28例 （ 31%） 最 后 确 为 糖 尿 病 病 因 。 另外 15例 糖 耐 量 异 常 患 者 中 ， 肯 定 患 疼 痛 性 感 觉 性 神 经 病 7例 ， 感觉 运 动 性 神 经 病 8例 。 89例 中 的 46例 最 后 否 定 患 糖 尿 病 糖 尿 病 周 围 神 经 中 神 经 损 害 的 依 据在 糖 尿 病 神 经 病 的 诊 断 中 临 床 症 状 、 体 症 是 重 要 的 诊 断 依据 ， 肌 电 图 和 病 理 检 查 尢 其 重 要 。 但 不 能 完 全 轻 临 床 ， 重检 查 。四 肢 /或 下 肢 有 疼 痛 的 糖 耐 量 异 常 患 者 不 能 轻 易 用 肌 电 图 检查 否 定 其 周 围 神 经 病 的 存 在 。 肌 电 图 不 是 唯 一 诊 断 神 经 病存 在 与 否 条 件 。 Singleton等 报 道 中 提 到 15例 糖 耐 量 试 验 异 常 性 疼 痛 性 感 觉性 多 发 性 神 经 病 中 有 4例 肌 电 图 和 传 导 速 度 均 正 常 。 其 周 围神 经 病 的 诊 断 依 据 是 靠 双 侧 远 端 的 麻 木 -疼 痛 ， 最 后 皮 肤 活检 中 发 现 小 纤 维 轴 索 缺 失 。周 围 神 经 由 感 觉 、 运 动 和 自 主 神 经 纤 维 及 其 它 结 缔 组 织 、 血管 等 组 成 。 所 以 从 临 床 、 电 生 理 、 病 理 、 生 化 等 方 面 了 解 这此 结 构 的 直 接 或 间 接 损 害 的 依 据 ， 是 一 个 完 整 的 诊 断 步 骤 ，尢 其 早 期 诊 断 神 经 病 的 重 要 方 法 。 神 经 病 的 临 床 指 标 在 糖 尿 病 多 发 性 神 经 病 的 症 状 和 体 症 评 估 中 我 们 （ 2003，1993） 报 道 60例 和 22例 DPN患 者 的 各 项 指 标 糖 尿 病 多 发 性 神经 病 （ DPN） 中 感 觉 ， 第 一 趾 振 动 觉 、 踝 反 射 三 项 具 有 十 重 要 意义 。 60例 DPN有 39例 （ 65%） 患 者 有 疼 痛 和 (或 )麻 木 ， 69.2患 者 有 第 一 趾 振 动 觉 异 常 出 现 ， 75 患 者 有 踝 反 射 消 失 出 现 。这 是 3个 异 常 率 最 高 的 临 床 情 况 ， 在 诊 断 和 观 察 本 病 中 有 重 要意 义 。 比 较 6个 月 随 访 前 后 的 双 侧 二 头 肌 、 桡 骨 膜 反 射 、 肌 力等 体 征 均 无 统 计 学 意 义 。 60例 患 者 在 6个 月 观 察 中 临 床 情 况 的 变 动 临 床 情 况 持 续 正 常例 数 和 % 持 续 异 常例 数 和 % 正 常 转 为 异 常例 数 和 % 异 常 转 为 正 常例 数 和 %疼 痛 和 (或 )麻 木 * 9 15.0 30 50.0 9 15.0 12 20.0第 一 趾 振 动 觉 * 31 25.8 71 59.2 12 10.0 6 5.0内 踝 振 动 觉 31 25.8 66 55.0 17 14.1 6 5.0踝 反 射 * 26 21.7 70 58.3 20 16.7 4 3.3膝 反 射 65 54.1 34 28.3 12 10.0 9 7.5 在 多 根 周 围 神 经 感 觉 和 运 动 传 导 速 度 随 访 中 最 初 和 随 访 6个月 材 料 的 比 较 时 发 现 他 们 的 数 值 变 化 较 大 ， 但 主 侧 腓 总 神 经 感觉 传 导 速 度 (SSNC)变 化 相 对 最 小 ， 且 也 比 较 恒 定 。 在 SSNC值小 于 各 研 究 中 心 的 同 一 年 龄 组 均 值 以 下 2SD时 ， SSNC的 异 常 率相 当 稳 定 和 有 意 义 ， 它 几 乎 占 93.75 。 在 各 研 究 组 中 的 肌 电 图的 其 他 项 指 标 不 敏 感 ， 无 特 异 性 ， 干 涉 大 而 不 易 判 断 。 主 侧 SSNO为 32 9.9m/s, 辅 侧 为 41.7土 10.9m/s。 主 侧SSN0比 辅 侧 明 显 异 常 ， 这 说 明 主 侧 SSNO是 一 个 可 靠 指 标 。 主侧 SSNO较 第 1期 和 第 2期 明 显 变 坏 ， 说 明 病 程 长 ,主 侧 SSNC更能 反 映 疾 病 的 的 严 重 度 .神 经 病 的 电 生 理 6个 月 观 察 中 腓 总 神 经 感 觉 传 导 速 度 的 变 化 （ WHONTF） 持 续 正 常例 数 持 续 异 常例 数 正 常 转 为 异 常 异 常 转 为 正 常例 数伊 巴 丹 0 9 1 0马 德 里 0 3 1 0上 海 0 11 5 2 临 床 资 料 在 诊 断 糖 尿 病 神 经 病 中 的 应 用 一 . 单 神 经 病1. 尺 神 经 损 害 可 出 现 运 动 障 碍 （ 屈 腕 时 手 向 桡 侧 偏 斜 。 各 手 指 不 能 分 开 ， 小 指 不 能 运 动 ， 拇 指 不 能 内 收 。 大 小 鱼 际 肌 和 骨 间 肌 萎 缩 ， 呈 爪 形 手 ） 。 感 觉 障 碍 分 布 在 手 掌 和 手 背 尺 侧 。 小 指 和 无 名 指 的 尺 侧 一 半 。 通 过 分 段 的 神 经 运 动 传 速 度 测 定 可 区 分 出 损 害 局 限 手 肘 管 等 处 。2. 桡 神 经 主 要 表 现 为 伸 腕 伸 脂 障 碍 ， （ 在 肩 部 附 损 害 时 可 有 伸 肘 困 难 。 ） 表 现 为 腕 下 垂 、 腕 和 手 指 不 能 伸 直 ， 拇 指 不 能 伸 直 外 展 。 感 觉 障 碍 分 布 手 背 （ 拇 、 食 、 中 指 末 节 及 其 至 腕 背 范 围 ） 3 正 中 神 经 是 糖 尿 病 神 经 病 中 多 见 的 损 害 ， 如 可 造 成 腕 管综 合 征 。 运 动 障 碍 （ 腕 不 能 外 展 和 屈 曲 ， 拇 、 食 、 中 指 不 能屈 曲 、 拇 指 不 对 掌 、 外 展 及 屈 曲 。 大 鱼 际 明 显 萎 缩 、 拇 指 紧靠 食 指 ） 。 感 觉 障 碍 为 手 掌 桡 侧 、 桡 侧 三 指 和 无 名 指 桡 一 半 感 觉 障碍 。 肌 电 图 的 分 段 测 定 神 经 运 动 速 度 可 区 分 出 损 害 部 位 ,如局 限 在 腕 骨 或 其 它 部 位 。4 腓 总 神 经 损 害 的 运 动 障 碍 造 成 痛 足 不 能 背 屈 和 趾 、 伸 足外 翻 困 难 。 呈 足 下 垂 。 胫 前 肌 群 、 腓 骨 肌 萎 缩 。 腓 总 神 经 感觉 传 导 速 度 测 定 在 糖 尿 病 多 发 性 神 经 病 有 诊 断 意 义 。 5. 颅 神 经 :动 眼 神 经 麻 痹 造 成 损 害 侧 眼 球 上 、 下 、 内 收 困 难 。出 现 复 视 和 早 期 眼 眶 疼 痛 。 受 损 侧 瞳 孔 不 一 定 散 大 但 对 光 反 应 差 。 这 一 点 切 勿 误 解 。 外 展 神 经 损 害 造 成 受 累 侧 眼 球 外 展 困 难 、 复 视 。 末 稍 神 经 损 害 的 临 床 表 现 为 四 肢 远 端 呈 手 套 和 /或袜 子 样 对 称 感 觉 障 碍 ， 伴 肌 萎 缩 无 力 。 末 梢 神 经 损 害也 称 为 多 发 性 神 经 病 损 害 ， 末 梢 神 经 损 害 可 单 纯 感 觉 ， 称 之 为 感 觉 性 多 发 性神 经 病 ， 其 中 可 专 累 及 疼 痛 ， 也 可 专 累 及 深 感 觉 ， 也可 深 浅 感 觉 同 时 受 累 。 如 单 累 及 运 动 称 之 为 运 动 性 多发 性 神 经 病 。 电 生 理 和 病 理 的 诊 断 意 义 电 生 理 的 肌 电 图 检 查 可 帮 判 定 周 围 神 经 损 害 ， 部位 、 范 围 、 髓 鞘 和 /或 轴 索 等 ， 应 作 为 常 规 可 靠 的 资 料 。 神 经 组 织 的 病 理 活 检 在 鉴 别 诊 断 的 诊 断 也 具 有 一定 价 值 。 但 因 为 有 创 伤 性 ， 故 慎 重 选 择 。 其 它 检 查 的 诊 断 意 义 Malik(2003)报 道 用 共 聚 焦 显 微 镜 （ confoaal microsc-opy） 进 行 患 者 角 膜 检 查 ， 发 现 角 膜 的 Bowman层 中 神经 纤 维 密 度 、 长 度 、 分 枝 密 度 明 显 减 少 ， 这 与 神 经 病 变严 重 度 成 正 比 。 这 是 一 个 非 创 伤 性 方 法 。瞳 孔 反 应 潜 伏 变 化 ， 可 作 为 糖 尿 病 性 自 主 神 经 病 的 早 期诊 断 指 标 。交 感 皮 肤 反 应 （ SSR） 波 幅 消 失 或 降 低 指 示 交 感 神 经 纤维 受 损 。站 立 时 心 率 变 化微 动 描 记 图 改 良 MDNS（ 改 良 Feldman等 1994）（ 一 ） 神 经 体 症 ： 感 觉 ， 包 括 双 下 肢 振 动 觉 、 触 觉 和 痛 觉 。分 级 标 准 ： 0级 ： 无 感 觉 障 碍 ， l 级 ： 感 觉 减 退 ， 2级 ： 感 觉 消 失 。 1 2级 为 异 常 。 二 神 经 功 能 障 碍 严 重 度 评 估 肌 力 分 级 ： 0级 ： 无 肌 力 减 退 ； 1级 ： 轻 中 度 减 退 ，能 对 抗 一 定 阻 力 ； 2级 ： 重 度 减 退 有 动 作 不 能 对 抗阻 力 ； 3级 ： 无 动 作 。 1 3级 为 异 常 。 腱 反 射 包 括 肱 二 头 肌 反 射 、 肱 三 头 肌 反 射 、 膝 反 射 、踝 反 射 。 分 级 标 准 ： 0级 ： 反 射 正 常 ； 1 级 ： 加 强 后引 出 ； 2级 ： 反 射 消 失 。 l 2级 为 异 常 。 （ 二 ） 肌 电 图 ： 神 经 传 导 速 度 ： 恒 定 室 温 和 皮 肤 深 度 下 测 定 患 者 主侧 正 中 神 经 、 尺 神 经 、 腓 肠 神 经 的 感 觉 传 导 速 度 (SCV)和 正 中 神 经 、 腓 总 神 经 的 运 动 传 导 速 度 (MCV)， 低 于 正常 人 2个 标 准 差 为 异 常 （ 一 ） 肌 力 损 害 的 评 分 标 准 。 每 1级 肌 力 减 退 25%计 算 ，逐 渐 递 加 ， 4级 肌 力 减 退 为 100%。 感 觉 和 反 射 评 分 标 准 ：正 常 者 为 0， 减 退 为 1， 完 全 消 失 为 2。NIS评 分 （ neurologic impairment score） （ 二 ） 肌 电 图 ： 随 访 一 根 以 上 的 神 经 传 导 速 度 减 慢（ 传 导 速 度 减 慢 低 于 正 常 的 30%， 波 幅 低 于 正 常 下限 的 80%） ； 传 导 阻 滞 （ 在 10cm节 段 距 离 中 复 合动 作 电 位 波 幅 ， 减 少 20%以 上 ） ； 刺 激 远 端 和 近 端后 复 合 动 作 电 位 短 时 下 降 大 于 15%） ； 运 端 潜 伏 期延 长 大 于 正 常 上 限 的 150%。 F波 消 失 或 潜 伏 期 延 长超 过 正 常 上 限 的 150%。 包 括 促 汗 、 心 脏 迷 走 神 经 功 能 测 定 ： 0为 正 常 ，依 次 加 重 ， 最 重 评 分 为 3。 肾 上 腺 素 能 神 经 功 能 正 常为 0， 依 次 加 重 ， 最 重 为 4（ 严 重 加 直 立 性 低 血 压 ） 。总 分 4 6为 中 度 自 主 神 经 功 能 衰 竭 ； 超 过 6为 严 重 植物 神 经 功 能 衰 竭 。综 合 自 主 神 经 评 估 （ composite autonomic scoring scale CASS） 糖 尿 病 神 经 病 的 诊 断 标 准糖 尿 病 性 多 发 性 神 经 病 肯 定 有 糖 尿 病 ， 即 有 异 常 的 符 合 糖 尿 病 标 准 的 糖 耐 量 曲 线 和 空 腹 血 糖 ； 四 肢 (至 少 在 双 下 肢 )有 持 续 性 疼 痛 和 (或 )感 觉 障 碍 ； 双 拇 趾 (或 至 少 有 一 拇 趾 )的 振 动 觉 异 常 用 分 度 音 叉 在 拇 趾 末 关 节 处 测 3次 振 动 觉 的 均 值 小 于 正 常 同 一 年 龄 组 的 均 值 (如 在 50 60岁 组 6.2土 1.2)； 双 踝 反 射 消 失 ； 主 侧 SSNC低 于 同 一 年 龄 组 的 正 常 均 值 的 1标 准 差 。 1.肯 定 存 在 糖 尿 病 。2. 肢 体 近 端 无 亚 急 性 加 重 (13月 之 内 )。3. 先 波 及 1侧 肢 体 无 力 ； 或 先 累 及 1侧 肢 体 在 2月 内 ， 再 累 及 另 一 侧 肢 体 ） ；4. 膝 反 射 消 失 或 减 退 ; 5. 脑 脊 液 蛋 白 含 量 增 加 。6. 病 情 至 少 在 2月 内 进 展 。7. 有 多 个 神 经 根 损 害 的 肌 电 图 依 据 。 不 对 称 性 近 端 糖 尿 病 性 神 经 病 的 诊 断 标 准 ： 糖 尿 病 性 近 端 神 经 病 （ DPN） 、 慢 性 炎 性 脱 髓 鞘 性 多 发 性 神 经根 神 经 病 （ CIDP） 和 单 侧 糖 尿 病 性 神 经 根 神 经 丛 病 （ UDA） 的 临 床 鉴 别临 床 表 现 UDA CIDP DPN发 病 急 性 病 程 慢 性 加 重 亚 急 性 病 程上 肢 无 力 无 有 少 见感 觉 障 碍 罕 见 中 度 罕 见腱 反 射 消 失 下 肢 全 身 下 肢脑 脊 液 蛋 白 增 高 少 见 多 见 多 见周 围 神 经 病 理 的 轴 索 损害 常 见 罕 见 常 见 肌 电 图 损 害 根 、 丛 周 围 神 经 根 性预 后 良 好 无 治 疗 者 预 后 差 良 好免 疫 治 疗 疗 效 不 清 楚 良 好 可 能 有 效 在 有 疼 痛 、 麻 等 感 觉 性 多 发 性 神 经 病 应 与 振 动 综合 征 、 陈 发 性 手 指 血 肿 、 Febry病 、 呋 喃 类 药 物 中 毒 、肢 痛 性 癫 痫 等 相 鉴 别 。 糖 尿 病 神 经 病 的 治 疗 进 展复 旦 大 学 华 山 医 院 蒋 雨 平 糖 尿 病 周 围 神 经 病 尚 无 一 个 肯 定 有 效 和 安 全 性 好的 治 疗 方 法 。 近 来 有 下 述 方 法 的 应 用 。 在 型 和 型 糖 尿 病 患 者 或 伴 神 经 病 患 者 中 控制 血 糖 可 减 缓 和 预 防 糖 尿 病 神 经 病 。 Kennedy等 （ 1990） 报 道 胰 岛 素 移 植 患 者 3.5年 后 ，血 糖 控 制 、 糖 尿 病 神 经 病 不 再 恶 化 ， 反 而 有 好 转 。 Muller等 （ 1993） 、 NaVarro等 （ 1997） 在 胰 岛 移植 后 长 期 随 访 患 者 ， 发 现 血 糖 控 制 和 周 围 神 经 病 改 善 。 醛 糖 还 原 酶 抑 制 剂 Goto等 （ 1995） 用 Epalrestal治 疗 糖 尿 病 性 多 发性 神 经 病 （ DPN） 患 者 使 其 上 、 下 肢 感 觉 、 振 动 觉 和 自主 神 经 功 能 ， 神 经 传 导 速 度 （ 腓 总 神 经 和 正 中 神 经 ）等 有 改 善 。 Giugliano等 （ 1995） 用 Tolrestat治 疗 DPN52周 ，12个 月 神 经 症 状 改 善 。 Hotta等 （ 2001） 用 fidarestat治 疗 DPN52周 后 使正 中 神 经 电 生 理 FCV， 麻 木 、 疼 痛 等 症 状 好 转 。 Valensi等 （ 2005） 报 道 QR-333（ 有 醛 糖 还 原酶 抑 制 剂 flavonoid、 维 生 素 D3等 三 种 成 份 组 成 ）4周 ， 治 疗 后 神 经 症 状 和 生 活 质 量 提 高 。 Bril等 （ 2006） 用 Ranirest12周 治 疗 后 可 改善 DPN患 者 的 传 导 速 度 。 但 是 醛 糖 还 原 酶 的 长 期服 用 后 不 良 反 应 （ 肝 、 肾 和 皮 肤 等 ） ， 还 有 待 观察 。 所 以 仅 有 epalrest进 入 商 业 应 用 。 Ziegler等 （ 2004） 用 抗 氧 化 剂 -硫 辛 酸 静 脉 用药 3周 后 可 改 善 患 者 的 麻 木 和 疼 痛 。 Keen等 （ 1993） 用 -亚 麻 酶 480mg/d治 疗 DPN一 年 ，观 察 到 肌 力 、 感 觉 和 传 导 速 度 的 改 善 。 Sima等 （ 2005） 用 L-乙 酰 内 碱 治 疗 DPN一 年 ， 振 动觉 和 疼 痛 改 善 ， 但 传 导 速 度 无 改 善 。 Vinik等 （ 2005） 用 蛋 白 激 酶 C- 抑 制 剂 ， Rubox-istaurin mesylate两 种 剂 量 治 疗 DPN一 年 。 用 VDT和NTSS-6评 分 中 改 善 。 抗 癫 癎 药 中 丙 戊 酸 钠 、 Zonisamide肯 定 无 效 。托 吡 酯 有 一 篇 报 道 无 效 ， 一 篇 报 道 有 效 。 拉 莫 三嗪 有 效 。 奥 卡 西 平 、 Duloxetine、 加 巴 喷 丁 ， 止痛 有 效 。 5-羟 色 胺 再 摄 取 抑 制 剂 paroxetine有 效 。 钙 离 子 通 道 抑 制 剂 pregabalin止 痛 有 效 。 Ekberg等 （ 2003） 用 C-肽 、 皮 下 注 射 共 3月 ，用 法 600nmol/24h， 分 4次 皮 下 注 射 。 46例 患 者 感觉 传 导 速 度 有 改 善 。 Wellmer等 （ 2001） 用 人 脑 衍 化 神 经 营 养 因 子（ rhBDNF） 25ug/kg或 100ug/kg， 皮 下 注 射 共 3月 。无 效 。 Apfel等 （ 2000） 用 人 神 经 生 长 因 子 0.1ug/kg，每 周 3次 共 12月 ， 皮 下 注 射 ， 第 3期 临 床 试 验 无 效 。 贾 海 燕 等 （ 2005） 用 Meta分 析 1949例 DPN用 甲 基 维生 素 B12治 疗 中 临 床 体 症 和 症 状 改 善 优 于 其 它 B 族 维 生 素 。改 善 神 经 传 导 速 度 也 有 效 。