《药物临床试验》PPT课件

指 任 何 在 人 体 （ 病 人 或 健 康 志 愿 者 ） 进 行 药 品 的系 统 性 研 究 ， 以 证 实 或 揭 示 试 验 用 药 品 的 作 用 、 不 良反 应 及 /或 试 验 用 药 品 的 吸 收 、 分 布 、 代 谢 和 排 泄 ， 目的 是 确 定 试 验 用 药 品 的 疗 效 与 安 全 性 。 I期 ： 新药试验的起始期，包括耐受性试验、药代动力学研究、生物利用度测定。目的是确定可用于临床新药的安全有效剂量与合理给药方案。 II期 ： 对新药的疗效、适应证、不良反应进行详细考察。通过随机对照临床试验，对新药的安全有效性作出确切评价。 III期 ： 扩大临床试验，在全国或国际范围内进行，目的是在较大范围内对新药的疗效、适应证、不良反应、药物相互作用进行评价。 IV期 ： 在新药投产以后进行，为上市后临床试验或称为上市后药物监察（Postmarking Surveillance PMS）。目的是对已在临床广泛应用的新药进行社会性考察。着重于新药的不良反应监察（Adverse Drug Reaction Surveillance ADRS）. 1 新 药 临 床 试 验 必 须 有 药 政 管 理 当 局 (SFDA, State food &Drug Administration)的 批 件 。2 应 充 分 了 解 和 掌 握 国 家 有 关 新 药 审 批 的 法 规 ，GCP指 导 原 则 ， 对 新 药 临 床 试 验 的 要 求 ， 和 国 际临 床 试 验 的 标 准 ， 国 际 协 调 会 议 制 定 的 临 床 试 验管 理 规 范 (ICH GCP)。3 伦 理 道 德 方 面 的 考 虑 。4 学 习 临 床 药 理 学 与 生 物 统 计 学 ， 掌 握 临 床 试 验 科学 设 计 的 原 则 与 方 法 。5 制 定 临 床 试 验 方 案 (protocol)与 临 床 试 验 标 准 操作 规 程 (SOP)。6 建 立 确 定 临 床 试 验 质 量 的 质 控 组 织 系 统 。 (三 ) S-3 新 药 临 床 试 验 中 要 求 遵 循 执 行 的 伦 理 原 则和 指 导 原 则 ：1.赫 尔 辛 基 宣 言2.中 华 人 民 共 和 国 新 药 审 批 办 法 ：3.中 国 GCP指 导 原 则 :4.WHO GCP指 导 原 则5.ICH GCP指 导 原 则 6.新 药 (西 药 )临 床 研 究 指 导 原 则7.新 药 (西 药 )临 床 前 研 究 指 导 原 则 (三 ) S-4 1 赫 尔 辛 基 宣 言 的 原 则 与 ICH GCP原 则 均 应 遵 循 ， 以保 护 受 试 者 的 权 益 。2 在 制 订 试 验 方 案 前 应 充 分 评 估 这 项 试 验 带 给 受 试 者的 利 与 害 。 只 有 当 受 试 者 的 预 期 利 益 大 于 可 预 见 的 危害 ， 这 项 试 验 才 能 开 始 与 继 续 。3 申 办 者 与 主 要 研 究 者 应 根 据 前 面 这 些 伦 理 原 则 准 备好 设 计 良 好 的 随 机 对 照 (双 盲 或 开 放 )临 床 试 验 方 案 。4 临 床 试 验 方 案 应 在 试 验 开 始 前 报 送 伦 理 委 员 会 审 评批 准 。5 治 疗 开 始 前 应 从 每 名 受 试 患 者 中 获 得 患 者 自 愿 签 署的 知 情 同 意 书 。6 应 在 试 验 前 作 好 临 床 试 验 质 量 控 制 的 准 备 。 (三 ) S-5 新 药 人 体 试 验 的 起 始 阶 段 1. 药 物 耐 受 性 试 验 Tolerance Study2. 药 代 动 力 学 研 究 Pharmacokinetic Study 1 药 物 人 体 试 验 最 初 阶 段2 健 康 人 体 内 进 行3 确 定 人 体 对 药 物 的 耐 受 情 况4 从 绝 对 安 全 的 初 始 剂 量 开 始 包 括 单 次 给 药 耐 受 性 试 验 和 连 续 给 药 耐 受 性 试验 。 1 健 康 人 体 内 进 行2 测 定 药 物 在 血 、 尿 以 及 其 他 组 织 的 浓 度 包 括 单 次 给 药 和 连 续 给 药 药 代 动 力 学 研 究 。4 如 为 全 新 口 服 制 剂 ， 应 进 行 进 食 对 药 物 吸 收 影 响 的 研 究5 如 为 前 体 药 物 或 在 人 体 内 主 要 以 代 谢 方 式 进 行消 除 的 药 物 ， 需 进 行 新 药 的 代 谢 途 径 、 代 谢 物结 构 及 其 药 代 动 力 学 的 研 究 在 相 应 病 人 体 内 的 药 代 动 力 学 研 究 ， 包 括 单次 给 药 和 多 次 给 药 新 药 特 殊 药 代 动 力 学 研 究 （ 包 括 肝 、 肾 功 能受 损 ， 老 年 人 等 因 素 对 药 代 动 力 学 的 影 响 ） ；特 殊 人 群 的 药 代 动 力 学 研 究 及 人 体 内 血 药 浓度 和 临 床 药 理 效 应 相 关 性 的 研 究 等 1 在 健 康 志 愿 者 中 ， 对 通 过 临 床 前 安 全 有 效 性 评价 的 新 药 ， 从 绝 对 安 全 的 初 始 剂 量 开 始 ， 考 察人 体 对 该 药 的 耐 受 性 。2 对 人 体 能 够 耐 受 的 剂 量 进 行 药 代 动 力 学 研 究 ，为 II 期 临 床 试 验 提 出 合 理 的 试 验 方 案 。目 的 1 接 到 药 政 管 理 当 局 (SDA)下 达 的 批 件2 签 订 合 同3 阅 读 有 关 资 料 及 文 献 ， 选 择 、 组 织 试 验 研 究 小 组4 计 算 并 确 定 耐 受 性 试 验 最 小 初 始 剂 量 与 最大 剂 量5 制 定 、 讨 论 、 确 定 I期 临 床 试 验 方 案6 试 验 方 案 呈 报 伦 理 委 员 会 审 批 7 I期 试 验 前 准 备 工 作 ：l筛 选 志 愿 受 试 者l准 备 知 情 同 意 书l准 备 记 录 表 格 与 试 验 流 程 图l血 药 浓 度 监 测 方 法 标 准 化 考 核lI期 病 房 准 备 （ 监 护 、 急 救 、 观 察 等 ） 8 I期 试 验 方 案 伦 理 委 员 会 批 准 后 ， 制 定 试 验 进度 计 划9 试 验 前 受 试 者 签 署 知 情 同 意 书10. 筛 选 志 愿 者11 受 试 者 随 机 分 组12. 按 照 试 验 方 案 与 进 度 计 划 进 行 I期 临 床 试 验14 数 据 处 理 、 统 计 分 析15 总 结 报 告 叙 述 试 验 的 背 景 、 理 论 基 础 和 目 的 ， 以 及 试 验 设计 、 方 法 和 组 织 ， 包 括 统 计 学 考 虑 、 试 验 执 行 和 完 成的 条 件 。 方 案 必 须 由 参 加 试 验 的 主 要 研 究 者 、 研 究 机构 和 申 办 者 签 章 并 注 明 日 期 。 1 单 次 给 药 耐 受 性 试 验 方 案2 单 次 给 药 药 代 动 力 学 交 叉 试 验 方 案3 连 续 给 药 耐 受 性 试 验 与 药 代 动 力 学 试 验 方案 1 首 页 ： 项 目 名 称 ， 研 究 者 姓 名 ， 单 位 ， 申 办 者 负责 人 姓 名 ， 单 位 。2 简 介 ： 试 验 药 物 中 文 名 ， 国 际 非 专 利 药 名(International Non-proprietary Name of Pharmaceutical Substances, INN)， 结 构 式 ，化 学 名 ， 分 子 式 ， 分 子 量 ， 理 化 性 质 ， 药 理 作 用 。作 用 机 制 ， 临 床 前 药 理 、 毒 理 研 究 结 果 摘 要 (如 已在 国 外 进 入 临 床 试 验 ， 介 绍 初 步 试 验 结 果 )。3 研 究 目 的 ： 在 健 康 志 愿 受 试 者 中 ， 观 察 单 次 给 药耐 受 性 ， 单 次 给 药 药 代 动 力 学 参 数 ， 连 续 给 药 药代 动 力 学 与 耐 受 性 。 4 试 验 样 品 ： 样 品 名 称 ， 代 号 ， 制 剂 与 规 格 ，制 剂 制 备 单 位 ， 制 备 日 期 ， 批 号 ， 有 效 期 ，药 检 部 门 检 验 人 用 合 格 报 告 ， 给 药 途 径 ，贮 存 条 件 ， 数 量 (剂 量 总 数 ， 制 剂 总 数 )。5 受 试 者 选 择 ： 志 愿 受 试 者 来 源 ， 入 选 标 准 ，淘 汰 标 准 (根 据 各 类 具 体 药 物 制 定 )， 入 选 人数 名 ， 姓 名 、 年 龄 、 性 别 、 体 重 、 身 高 、籍 贯 、 民 族 (可 列 表 )。 I期 试 验 受 试 者 常 选用 男 性 青 年 学 生 。6 受 试 者 签 署 知 情 同 意 书 7 伦 理 委 员 会 报 批 ： I期 临 床 试 验 方 案 包 括 (1)、(2)、 (3)三 个 试 验 方 案 ， 需 分 别 报 送 医 学 伦 理委 员 会 审 批 ， 批 准 后 才 能 开 始 进 行 试 验 。8 试 验 设 计 与 方 法(1)单 次 给 药 耐 受 性 试 验(2)单 次 给 药 药 代 动 力 学 试 验(3)连 续 给 药 药 代 动 力 学 与 耐 受 性 试 验以 上 三 个 方 案 具 体 设 计 与 试 验 方 法 见 各 个 具体 方 案 。 9 观 察 指 标 ： 体 检 检 查 、 心 电 图 、 脑 电 图 、 神 经 科检 查 、 眼 科 检 查 、 血 液 学 、 血 生 化 及 尿 液 分 析 等各 项 指 标 均 需 写 明 。 10 数 据 处 理 统 计 分 析 ： 事 先 规 定 数 据 处 理 方 法 ，确 定 正 常 值 范 围 和 异 常 值 确 定 标 准 ， 统 计 分 析 方法 及 负 责 进 行 统 计 的 单 位 等 。11 总 结 报 告 ： 规 定 试 验 周 期 ， 总 结 报 告 完 成 日 期 。12 末 页 ： 试 验 地 点 、 资 料 保 存 者 、 研 究 者 与 申 办者 签 名 。 - 单 次 给 药 耐 受 性 试 验 方 案单 次 给 药 耐 受 性 试 验 方 案 内 容 1 7， 10 12， 见 I期 临 床 试 验 方 案 8 试 验 设 计 与 方 法 ：(1) 开 放 试 验 或 盲 法 试 验 一 般 采 用 无 对 照 开 放 试 验 。 耐 受 性 试 验中 当 主 要 反 应 缺 乏 客 观 指 标 或 不 易 判 定 与药 物 关 系 时 ， 常 采 用 双 盲 法 对 照 试 验 ， 以判 定 所 出 现 的 反 应 与 试 验 药 的 相 关 性 。 (2) 剂 量 分 组 ： 常 设 5个 单 次 给 药 剂 量 组 。 与 临 床 剂 量 接 近 的 3个 剂 量 组 每 组 8 10人 ， 最 小 剂 量 组 与 最 大 剂 量 组 每组 5 6人 。 由 小 剂 量 组 开 始 ， 逐 组 进 行 单 次 给 药 耐 受性 试 验 ， 在 确 定 前 一 个 剂 量 安 全 耐 受 的 前 提 下 ， 开 始下 一 个 较 大 的 剂 量 。 每 人 只 接 受 一 个 剂 量 ， 不 得 在 同一 受 试 者 中 在 单 次 给 药 耐 受 性 试 验 中 进 行 剂 量 递 增 试验 。 (4)最 大 剂 量 的 确 定 ： 试 验 前 应 确 定 最 大 剂 量 组 (相 当 于或 略 高 于 常 用 临 床 剂 量 的 高 限 )。 当 最 大 剂 量 仍 无 不良 反 应 时 ， 试 验 即 可 结 束 。 当 最 大 剂 量 尚 未 达 到 ， 已出 现 与 药 物 有 关 的 不 良 反 应 ， 亦 应 结 束 试 验 。 同 类 药 物 或 结 构 相 近 药 物 的 单 次 最 大 剂 量 动 物 长 毒 试 验 致 中 毒 症 状 或 脏 器 可 逆 性 损 害 剂量 的 1/10 动 物 长 毒 试 验 中 最 大 耐 受 量 的 1/51/2 （ 5） 试 验 方 法 1.试 验 前 必 须 对 试 验 药 物 可 能 出 现 的 不 良 反应 应 有 充 分 的 认 识 和 估 计 ， 方 案 应 包 括 处 理意 外 的 条 件 与 措 施 。 准 备 好 试 验 流 程 图 与 记录 表 。 2.受 试 者 于 试 验 前 一 定 时 间 内 进 行 体 检 ， 作心 电 图 、 脑 电 图 检 查 、 神 经 科 、 眼 科 检 查 ，进 行 血 液 学 、 血 生 化 检 查 及 尿 液 分 析 。 所 有检 查 方 法 均 应 符 合 标 准 化 要 求 。 3. 受 试 者 于 试 验 前 签 署 知 情 同 意 书 。4. 试 验 方 案 应 于 试 验 前 已 获 得 伦 理 委 员 会 批 准 。5. 受 试 者 应 于 试 验 前 一 日 入 住 I期 试 验 病 房 ， 晚 餐 后禁 食 12小 时 ， 试 验 日 早 上 8： 00空 腹 用 药 ， 服 药 后 2小时 给 予 标 准 早 餐 ， 服 药 后 按 规 定 时 间 观 察 主 观 症 状 与客 观 体 征 ， 服 药 后 24小 时 做 全 面 体 检 及 各 项 检 查 与 试验 前 相 同 ， 根 据 药 物 半 衰 期 的 长 短 与 审 评 要 求 确 定 试验 后 不 同 时 间 的 检 查 次 数 与 检 查 项 目 。 受 试 者 一 般 于试 验 后 24小 时 完 成 各 次 检 查 后 ， 方 可 离 开 I期 病 房 。 (6)单 次 给 药 耐 受 性 试 验 流 程 图 停 药 后 不 同 天 数 (小 时 )给 药 前 (48h内 ) 给 药 当 天 (检查 1次 或 按 时 检 查 ) 1(24h ) 2(48 ) 3(72) 7(168) 给 药 次 数 I症 状 临 床 体 检 神 经 科 检 查 眼 科 检 查 心 电 图 检 查 脑 电 图 检 查 血 液 学 检 查 血 生 化 检 查 尿 液 检 查 1 观 察 指 标分 类 检 查 项 目 临 床 症 状 与体 征 主 诉 症 状 与 客 观 体 检 所 见 及 体 温 、 脉 搏 、 呼 吸 、 血 压 、 全 身体 检 、 心 电 图 检 查 记 录 、 脑 电 图 检 查 、 神 经 科 、 眼 科 专 业 检查 。 实 验 室 检 查血 液 学 检 查 红 细 胞 (RBC)、 血 红 蛋 白 (Hb)、 红 细 胞 压 积 (Ht)、 白 细 胞 及 分类 (WBC+DC)、 网 织 细 胞 计 数 (Reticulocytes)、 凝 血 酶 原 时 间 (Prothrombin time)、 纤 维 蛋 白 原 (Fibrinogen)、 Coombs试 验(Coomstest)、 血 沉 (ESR)、 血 小 板 (Platelet)、 C-反 应 蛋 白(CRP)。 血 化 学 检 查 谷 丙 转 氨 酶 (GPT)、 谷 草 转 氨 酶 (GOT)、 碱 性 磷 酸 酶 (ALP)、乳 酸 脱 氢 酶 (LDH)、 总 蛋 白 (TP)、 白 蛋 白 /球 蛋 白 (A/G)， 总 胆红 素 (TBil)、 直 接 胆 红 素 (Dbil)、 -球 蛋 白 (-GT)， 总 胆 固 醇 (T. Cholesterol)、 甘 油 三 酯 (Triglycerid)、 尿 素 氮 (BUN)、 肌酐 (Cr)、 铁 (Fe)、 钠 (Na)、 钾 (K)、 氯 (Cl)、 钙 (Ca)、 白 蛋 白(Albumin)、 血 液 淀 粉 酶 (S-amylase)、 葡 萄 糖 (Glucose)、 胆 碱 酯 酶 (ChE)尿 分 析 pH、 尿 比 重 (Specific gravity)、 沉 渣 (Sediments)、 蛋 白(Protein)、 尿 糖 (Glucose)、 尿 胆 原 (Urobilinogen)、 尿 胆 红 素 (Bilirubin)、 酮 体 (Ketones) - 单 次 给 药 药 代 动 力 学 研 究 方 案 单 次 给 药 药 代 动 力 学 研 究 方 案 内 容 1-7，10， 12， 见 I期 临 床 试 验 方 案 8. 试 验 设 计 与 试 验 方 法(1) 剂 量 选 择 选 择 耐 受 性 试 验 中 全 组 受 试 者 均 能 耐受 高 、 中 、 低 三 个 剂 量 ， 其 中 ， 中 剂 量 应与 临 床 单 次 剂 量 相 同 或 相 近 ， 三 个 剂 量 之间 应 呈 等 比 或 等 差 关 系 ， 以 便 观 察 不 同 剂量 的 血 药 浓 度 是 否 呈 线 性 关 系 。 (2) 受 试 者 人 数 与 试 验 设 计 ： 选 择 符 合 入 选 标 准 的 8 12名 健 康 男 性 青 年 志愿 受 试 者 ， 筛 选 前 签 署 知 情 同 意 书 ， 试 验 设 计 采用 三 向 交 叉 拉 丁 方 设 计 ， 全 部 受 试 者 随 机 进 入 3个试 验 组 ， 每 组 受 试 者 ， 每 次 试 验 时 分 别 接 受 不 同 剂量 的 试 验 药 ， 三 次 试 验 后 ， 每 名 受 试 者 均 按 拉 丁 方设 计 的 顺 序 接 受 过 高 、 中 、 低 三 种 剂 量 ， 两 次 试 验间 隔 均 超 过 5个 半 衰 期 。 9名 受 试 者 (No.1-9)随 机 分 3组 ， 每 组 3名 ， 按 拉 丁 方 设 计 顺 序 ，进 入 交 叉 试 验 ， 接 受 三 种 不 同 剂 量 药 代 动 力 学 试 验 。 分 组 受 试 者 编 号(No. 19) 第 一 次 试 验剂 量 (受 试 者 ) 第 二 次 试 验剂 量 (受 试 者 ) 第 三 次 试 验剂 量 (受 试 者 ) 1组 3, 4, 6 低 (1组 ) 高 (1组 ) 中 (1组 )2组 1, 5, 8 中 (2组 ) 低 (2组 ) 高 (2组 ) 3组 2, 7, 9 高 (3组 ) 中 (3组 ) 低 (3组 ) (3) 生 物 样 本 分 离 与 测 试 方 法 ： 首 选 的 分 离 测 试 方 法 为 HPLC法 ， 紫 外 光 测 定 ，其 它 常 用 的 分 离 方 法 为 GC、 TLC、 气 质 联 用 、 液质 联 用 ， 常 用 的 测 定 方 法 除 紫 外 分 光 外 ， 也 用 荧光 ， 可 见 光 等 应 写 明 HPLC与 /或 生 物 法 具 体 测 试 方 法 ， 与测 试 条 件 ， 及 所 用 的 仪 器 名 称 及 型 号 ， 生 产 厂 与出 厂 日 期 。(4） 药 代 动 力 学 测 定 方 法 的 标 准 化 与 质 控 l精 确 度 (Precision)， 日 内 差 RSD 应 15%， 在 LOQ附 近 最 好 20%。l重 复 性 (Reproducibility)， 日 间 差 RSD 应 15% 在LOQ附 近 最 好 0.05 无 显 著 差 异 (三 ) S-29 3. 安 慰 剂 在 药 物 评 价 中 的 作 用 (1)排 除 非 药 物 因 素 的 作 用 ， 降 低 假 阳 性 (2)监 测 临 床 试 验 中 ， 测 试 方 法 的 灵 敏 度 、 可 靠 性 (3)排 除 精 神 作 用 在 治 疗 中 的 作 用 (4)排 除 疾 病 本 身 的 自 发 变 化 (三 ) S-28 4.使 用 安 慰 剂 对 照 的 注 意 事 项 (1) 应 在 有 经 验 临 床 药 理 医 生 与 /或 有 经 验 临 床 医 生 指导 下 进 行 。 (2) 试 验 前 应 制 订 病 例 选 择 标 准 与 淘 汰 标 准 。 急 、 重 病人 不 设 安 慰 剂 对 照 。 应 确 保 危 重 病 人 不 被 选 入 试 验 对象 ， 并 规 定 终 止 试 验 的 指 征 。 (3) 在 设 立 安 慰 剂 对 照 的 临 床 试 验 中 ， 应 对 受 试 者 进 行医 疗 监 护 。 (4) 参 加 试 验 的 医 生 、 护 士 应 经 过 临 床 药 理 培 训 ， 掌 握必 要 的 随 机 对 照 临 床 试 验 知 识 。 肯 定 有 关(1) 该 反 应 的 出 现 符 合 用 药 后 合 理 的 时 间 顺 序 ， 或 出 现 反 应 时 ， 体 液或 组 织 中 已 有 相 应 的 药 物 浓 度 ；(2) 该 反 应 符 合 所 疑 药 物 已 知 的 反 应 类 型 ；(3) 该 反 应 在 停 药 后 改 善 ， 重 复 给 药 又 再 现 。很 可 能 有 关(1) 该 反 应 的 出 现 符 合 用 药 后 合 理 的 时 间 顺 序 ；(2) 该 反 应 符 合 所 疑 药 物 已 知 的 反 应 类 型 ；(3) 停 药 后 该 反 应 得 到 改 善 ；(4) 病 人 的 临 床 状 态 不 能 合 理 解 释 该 反 应 。可 能 有 关 (1) 该 反 应 的 出 现 符 合 用 药 后 合 理 的 时 间 顺 序 ； (2) 该 反 应 符 合 所 疑 药 物 已 知 的 反 应 类 型 ； (3) 病 人 的 临 床 状 态 或 其 它 治 疗 方 式 也 有 可 能 产 生 该 反 应 。不 大 可 能 有 关 不 符 合 上 述 标 准 的 任 何 反 应 。 (三 ) S-34 七 项 标 准 五 项 标 准 *肯 定 有 关 肯 定 有 关 很 可 能 有 关 很 可 能 有 关可 能 有 关 可 能 有 关 不 大 可 能 有 关 肯 定 无 关可 能 无 关 可 能 无 关 肯 定 无 关无 法 评 价 *目 前 临 床 常 用 (三 ) S-36 1. 主 诉 记 分 法 ： 将 主 观 症 状 按 程 度 分 为 若 干 等 级 ， 分 值 为 0, 1, 2, 3。 根 据 病 人 回 答 按 程 度 记 分 ， 也 可 在 药 后 不 同 时 间 问 答 记 分 。2. 主 观 症 状 评 价 图 (目 测 划 道 类 推 记 分 法 )： 本 法 又 称 100mm标 尺 法 ， 由 病 人 在 服 药 后 不 同 时 间 ， 根 据 自 觉 症 状 轻 重 ， 分 别 在 几 条 100mm横 线 上 作 记 号 ， 越 靠 横 线 左 端 表 示 反 应 越 轻 ， 越 靠 横 线 右 端 表 示 反 应 越 重 ， 测 量 横 线 左 端 至 记 号 处 的 mm数 表 示 反 应 强 度 ， 以 此 数 据作 图 ， 可 得 出 量 效 关 系 或 时 效 关 系 图 ， 并 可 进 行 不 同 药 物 反 应 强 度 的 定 量 比 较 。 (三 ) S-37 试 验 前一 、 试 验 前 需 得 到 国 家 药 品 监 督 管 理 局 同 意 进 行 临 床 试 验 的 批 文 。二 、 要 求 申 请 临 床 试 验 单 位 提 供 临 床 试 验 样 品 被 地 方 药 品 检 验 所 检验 合 格 的 证 书 。三 、 复 习 文 献 (同 时 考 虑 我 单 位 目 前 所 承 担 的 任 务 、 该 试 验 要 求 完 成日 期 来 确 定 是 否 同 意 接 受 此 项 临 床 试 验 )。四 、 与 申 请 临 床 试 验 单 位 签 订 合 同五 、 与 申 请 临 床 试 验 单 位 (申 办 者 )讨 论 并 修 订 临 床 试 验 方 案 、 病 例报 告 表 、 知 情 同 意 书 并 签 署 试 验 方 案 。六 、 将 临 床 试 验 方 案 报 送 伦 理 委 员 会 审 批 ， 报 送 材 料 包 括 临 床 试 验方 案 ， 病 例 报 告 表 、 知 情 同 意 书 及 向 伦 理 委 员 会 申 请 审 批 的 申请 表 ， 并 等 待 批 准 。七 、 确 定 参 加 本 项 临 床 试 验 的 临 床 试 验 研 究 人 员 ， 包 括 主 要 研 究 者 、足 够 的 医 学 和 实 验 室 研 究 人 员 。 (三 ) S-39 试 验 前 ：八 、 确 定 协 作 单 位 参 加 本 项 II期 临 床 试 验 单 位 应 具 备 下 列 条 件 ： 1) 有 符 合 GCP资 格 要 求 的 临 床 试 验 组 织 机 构 与 指 导 医 师 ， 能 掌 握 临 床 医 学与 临 床 药 理 学 基 本 知 识 及 研 究 技 能 。 2) 具 有 标 准 化 实 验 室 、 临 床 检 验 室 及 相 应 的 设 备 。 3) 参 加 试 验 的 医 师 符 合 GCP的 资 格 要 求 。 4) 该 单 位 在 国 内 具 有 一 定 的 影 响 、 水 平 。 5) 有 较 好 的 协 作 精 神 ， 能 严 格 执 行 临 床 试 验 方 案 。九 、 召 开 临 床 协 作 会 议 ， 讨 论 临 床 试 验 方 案 、 学 习 赫 尔 辛 基 宣 言 、 GCP指导 原 则 及 有 关 药 政 规 定 。十 、 申 办 单 位 确 定 监 视 员 ， 各 临 床 参 加 单 位 记 录 厂 方 监 视 员 的 姓 名 、 单 位 、电 话 (24小 时 均 可 找 到 的 电 话 )， 以 便 有 严 重 不 良 反 应 发 生 时 24小 时 内报 告 厂 方 。十 一 、 准 备 临 床 试 验 的 SOP、 流 程 图 。 (三 ) S-40 试 验 前 ：十 二 、 检 查 试 验 药 品 ， 包 括 药 名 、 规 格 、 批 号 、 含 量 、 有 效 期 、生 产 厂 家 等 标 记 是 否 齐 全 ， 质 量 与 数 量 是 否 符 合 要 求 ；熟 悉 试 验 药 物 的 性 质 、 药 效 及 安 全 性 。十 三 、 试 验 药 品 由 责 任 心 强 的 专 门 人 员 保 存 和 分 发 。十 四 、 试 验 前 获 取 受 试 者 自 愿 签 署 的 知 情 同 意 书 。十 五 、 检 查 急 救 设 备 和 急 救 药 品 ， 并 确 保 它 们 处 于 可 用 状 态 。(三 ) S-41 试 验 中一 、 临 床 试 验 小 组 严 格 执 行 试 验 方 案 、 标 准 操 作 规 程 及 流 程 图 ，并 按 时 检 查 。二 、 试 验 研 究 人 员 不 得 在 试 验 中 随 意 修 改 试 验 方 案 。三 、 如 果 有 必 要 对 研 究 方 案 进 行 修 改 ， 必 须 获 得 主 办 单 位 和 主 要研 究 者 的 同 意 ， 修 改 后 的 方 案 需 报 伦 理 委 员 会 批 准 。 伦 理 委员 会 批 准 的 修 改 方 案 应 与 原 方 案 一 同 保 存 在 档 案 文 件 中 。四 、 试 验 中 研 究 人 员 不 得 进 行 调 整 或 变 动 。 如 有 变 化 应 报 告 主 要研 究 者 和 主 办 单 位 。五 、 试 验 药 品 的 使 用 应 处 于 严 格 的 控 制 中 ， 药 品 的 使 用 情 况 应 由研 究 者 给 予 明 确 的 记 录 。六 、 涉 及 原 始 数 据 的 所 有 试 验 步 骤 应 进 行 详 细 和 准 确 的 记 录 ， 记录 的 结 果 应 具 有 逐 步 回 推 的 特 点 ， 从 而 可 以 确 定 试 验 时 数 据的 质 量 及 确 保 试 验 数 据 的 完 整 性 和 准 确 性 。 (三 ) S-42 试 验 中 ：七 、 研 究 者 必 须 将 试 验 中 出 现 的 严 重 不 良 反 应 事 件 迅速 报 告 给 主 办 者 和 主 要 研 究 者 ， 并 由 主 要 研 究 者负 责 在 事 件 发 生 后 的 24小 时 内 报 告 给 研 究 方 案 规定 的 地 方 药 政 管 理 部 门 。八 、 研 究 者 应 与 监 视 员 或 CRO人 员 按 照 GCP指 导 原则 的 要 求 保 持 密 切 接 触 。九 、 试 验 中 按 期 召 开 临 床 试 验 协 作 会 议 。十 、 研 究 者 和 主 办 者 应 确 定 在 何 地 、 由 谁 进 行 数 据 的统 计 工 作 ， 数 据 分 析 应 在 试 验 的 中 期 和 后 期 进 行 。十 一 、 研 究 者 应 随 时 准 备 接 受 来 自 主 办 者 或 药 政 管 理部 门 对 试 验 数 据 的 检 查 或 审 查 。 (三 ) S-43 试 验 结 束 后一 、 每 一 临 床 试 验 单 位 (小 组 )必 须 总 结 出 在 本 单 位 (小组 )进 行 的 临 床 试 验 报 告 ， 并 连 同 所 有 的 病 例 报告 表 、 临 床 分 离 菌 呈 交 给 主 要 临 床 试 验 中 心 (组长 单 位 )。二 、 组 长 单 位 的 研 究 人 员 全 面 复 核 病 例 报 告 表 、 重 新检 定 临 床 分 离 菌 、 完 成 试 验 分 离 菌 的 MIC测 定 ，统 计 人 员 完 成 电 脑 数 据 统 计 ， 并 提 供 图 、 表 表示 。三 、 所 有 上 述 资 料 由 主 要 研 究 者 和 来 自 主 办 者 的 审 查员 进 行 核 实 验 收 。 (三 ) S-44 试 验 结 束 后四 、 主 要 研 究 者 负 责 临 床 试 验 的 质 量 及 最 终 的 临 床 试 验总 结 报 告 。五 、 主 办 者 负 责 将 来 自 主 要 研 究 者 的 临 床 试 验 报 告 等 资料 上 报 给 国 家 药 品 监 督 管 理 局 。六 、 所 有 的 新 药 资 料 包 括 文 件 、 试 验 方 案 、 病 例 报 告 表 、总 结 报 告 等 ， 保 存 在 主 要 临 床 研 究 中 心 的 专 门 档 案中 ， 保 存 日 期 应 符 合 国 家 药 品 监 督 管 理 局 的 规 定 。七 、 准 备 在 药 品 审 评 会 议 上 对 临 床 试 验 报 告 的 结 果 进 行答 辩 。八 、 要 求 申 办 单 位 提 供 审 评 通 过 的 生 产 批 件 的 复 印 件 ，并 归 档 保 存 。 (三 ) S-45