调脂治疗现状与展望

调 脂 治 疗 现 状 与 展 望 近 25年 心 血 管 医 学 主 要 进 展 外 科 手 术 与 器 具 治 疗 冠 状 动 脉 搭 桥 PTCA+Stent 起 搏 与 ICD 体 外 除 颤 仪 冠 心 病 监 护 病 房 心 脏 移 植 导 管 消 融 术 左 心 室 辅 助 装 置 心 脏 分 流 术 的 经 皮 闭 合 Lefkowitz R J, et al. JAMA 2001;285:581 近 25年 心 血 管 医 学 主 要 进 展 生 物 学 及 病 理 生 理 学高 胆 固 醇 与 动 脉 粥 样 硬 化 因 果 关 系斑 块 破 裂 血 栓 形 成 与 心 梗 继 发 关 系炎 症 /感 染 与 动 脉 粥 样 硬 化 发 病 机 制内 皮 功 能 与 动 脉 粥 样 硬 化 启 动 环 节心 肌 病 和 心 律 失 常 易 感 性 遗 传 基 础心 力 衰 竭 中 体 液 因 子 作 用 观 念 变 更 Lefkowitz R J, et al. JAMA 2001;285:581 近 25年 心 血 管 医 学 的 主 要 进 展 药 理 /细 胞 及 基 因 治 疗他 汀 类 调 脂 药 物 溶 栓 治 疗-阻 滞 剂 ： 心 衰 及 冠 心 病 二 级 预 防抗 血 小 板 与 抗 凝 ： 急 性 冠 脉 综 合 征ACEI， AT1受 体 拮 抗 剂 与 醛 固 酮 抑 制 剂 用 于 心 衰高 血 压 治 疗 的 总 体 水 平 提 高 Lefkowitz R J, et al. JAMA 2001;285:581 调 脂 治 疗 ： 热 而 不 退 ？v心 血 管 疾 病 在 中 国 的 发 生 率 已 经 接 近 流 行 病 的 边 缘 ， 实 感 防 不 胜 防v在 诸 多 的 心 血 管 危 险 因 素 中 ， 高 脂 血 症 是 较 易 控 制 的 危 险 因 素 之 一v制 药 公 司 竟 相 推 出 新 型 制 剂 ， 并 声 称 它 们 具 有 与 众 不 同 的 多 向 性 效 应v研 究 不 断 发 现 他 汀 类 药 物 的 新 作 用 血 脂 异 常 的 基 本 概 念vTC或 LDL-C或 TG增 高vHDL降 低vLp(a)或 sdLDL或 apoA, B异 常 血 脂 与 冠 心 病 研 究 简 史 （ 1）1913年 尸 检 发 现 动 脉 壁 脂 质 沉 积1916年 复 制 兔 动 脉 粥 样 硬 化 模 型 研 究 历 史 80 余 年 ， 仍 沿 用 至 今1985年 发 现 LDL受 体 及 代 谢 途 径 获 医 学 诺 贝 尔 奖 血 脂 与 冠 心 病 研 究 简 史 （ 2） 人 类 血 脂 研 究 始 于 50年 代 ，现 已 形 成 新 兴 学 科 -临 床 脂 质 学 1948年 Framingham首 先 提 出 ：血 脂 异 常 冠 心 病 危 险 因 素 概 念 血 脂 异 常 与 冠 心 病 危 险 性v 冠 心 病 ： 发 达 国 家 人 口 最 重 要 死 因v 年 龄 多 是 职 业 生 涯 的 旺 盛 年 华v 新 的 危 险 因 素 不 断 发 现 ， 但 血 脂 仍 是 最 重 要 的 危 险 因 素v 血 脂 与 其 它 危 险 因 素 具 有 协 同 作 用 血 脂 异 常冠 心 病 危 险 因 素 现 有 证 据临 床 流 行 病 学冠 心 病 一 级 预 防冠 心 病 二 级 预 防动 脉 粥 样 斑 块 消 退 临 床 流 行 病 学 （ 1） v弗 来 明 汉 研 究 (1948): 提 出 冠 心 病 危 险 因 素 的 概 念 正 1： 2规 律 （ TC1%,CHD2% )v七 国 研 究 (1958): TC吸 烟 、 高 血 压v安 息 日 信 徒 研 究 (1959): 食 物 谱 与 冠 心 病 临 床 流 行 病 学 （ 2）v 英 国 心 脏 研 究 (1970): TC 比 HDL重 要v 多 危 险 因 素 干 预 试 验 (1973): 年 龄 与 血 脂 分 层v 脂 质 临 床 研 究 (1978): TC/HDL-C 指 标 冠 心 病 一 级 预 防 （ 1） 生 活 习 惯 干 预v洛 杉 矶 退 伍 军 人 研 究 (1959): 饮 食 干 预v多 危 险 因 素 干 预 试 验 (1973): 血 脂 、 吸 烟 、 高 血 压 冠 心 病 一 级 预 防 （ 2） 药 物 干 预v血 脂 冠 心 病 试 验 (考 来 烯 胺 )：反 1： 2规 律 （ TC1%,CHD2%)v赫 尔 辛 基 研 究 (诺 衡 )： 升 高 HDL意 义v西 苏 格 兰 研 究 (普 伐 他 汀 ): CHD发 生 冠 心 病 二 级 预 防 (1) 饮 食 干 预 观 察 例 数 太 少 难 以 肯 定 其 疗 效 冠 心 病 二 级 预 防 (2) 药 物 干 预 4S研 究 : 首 次 以 降 脂 为 单 一 因 素 干 预 降 低 总 死 亡 率 及 冠 心 病 死 亡 率普 伐 他 汀 ： 提 出 正 常 TC水 平 冠 心 病 （ MI） 患 者 降 脂 治 疗 仍 可 获 益 动 脉 粥 样 斑 块 消 退 (1)v饮 食 控 制 、 强 化 降 脂 病 变 延 缓 甚 至 消 退 v外 科 -部 分 回 肠 旁 路 术 病 变 停 止 发 展 或 消 退v足 量 运 动 1,400 kcal/W运 动 量 AS改 善 动 脉 粥 样 斑 块 消 退 (2)v降 脂 研 究 ： PLAC-I, II, Regress Studyv家 族 性 血 脂 异 常 及 女 性 亦 可 获 益 动脉粥样斑块消退 （治疗前） （治疗后） 调 脂 治 疗 认 识 转 变 （ 1）v视 野 ： 胆 固 醇 血 脂 谱 系 统 扫 描v方 式 ： 降 脂 调 脂 （ 升 高 HDL）v力 度 ： 降 至 正 常 靶 目 标 强 化v指 标 ： 冠 心 病 指 数 的 概 念 TC/HDL-C 3.0 LDL-C/HDL-C 5.0 调 脂 治 疗 认 识 转 变 （ 2）v作 用 ： 降 脂 非 降 脂 作 用v病 种 ： 单 一 病 种 多 病 种v方 向 ： 原 发 性 继 发 性 异 常v思 路 ： 伴 随 的 危 险 因 子 血 脂 成 分 异 常 与 冠 心 病 （ 1）1. LDL-C与 TC升 高 2. HDL-C降 低 （ 女 性 ）3. TG升 高 (?) Lp (a)升 高 (?)4. ApoE多 态 性 ApoB升 高 与 ApoA降 低 血 脂 成 分 异 常 与 冠 心 病 （ 2）v医 学 真 理 的 半 衰 期 通 常 是 很 短 的 ， 但 血 脂 治 疗 的 主 旨 变 化 不 大v NCEP ATP I, II, III是 其 具 体 体 现 一 级 干 预 目 标 ： LDL-C 二 级 干 预 目 标 ： HDL-C, TG 脂 质 三 联 征 的 概 念v 又 称 致 动 脉 粥 样 硬 化 脂 蛋 白 谱（ Atherogenic Lipoprotein profile)v 高 TG 高 sdLDL-C 低 HDL-Cv 意 义 ： 全 面 控 制 血 脂 异 常 成 分 的 重 要 性 调 脂 治 疗 的 基 本 人 群v冠 心 病 或 早 发 冠 心 病 家 族 史v家 族 性 高 脂 血 症vII型 糖 尿 病 与 继 发 性 血 脂 异 常v2个 以 上 心 血 管 危 险 因 素 调 脂 治 疗 的 靶 目 标vEAS LDL-C115mg/dl,TC190mg/dlv中 国 血 脂 防 治 小 组 建 议 LDL-C100mg/dl,TC180mg/dlvNCEP ATPIII LDL-C100mg/dl,TC200mg/dl LDL-C干 预 的 靶 目 标v一 般 人 群 二 个 危 险 因 素 120mg/dlv冠 心 病 100mg/dlv高 危 冠 心 病 75mg/dl 药 物 降 脂 的 历 史 回 顾v 20世 纪 90年 代 前 降 脂 治 疗 ,发 现 降 低 血 浆 LDL-C水 平 ， 可 明 显 降 低 冠 心 病 的 死 亡 率 与 致 残 率v但 增 加 非 心 血 管 疾 病 （ 自 杀 、 车 祸 、 癌 症 等 ） 的 死 亡 率 药 物 降 脂 的 研 究 现 状 5个 里 程 碑 意 义 4 组 人 群 研 究 WOSCOPS AFCAPS/TexCAPS 4S LIPID and CARE 西 苏 格 兰 冠 心 病 预 防 研 究 WOSCOPSv对 象 ： 无 冠 心 病 +LDL-C增 高v药 物 ： 普 伐 他 汀 40mg/dv效 益 ： TC 20% LDL-C 26% TG 12% HDL-C 5% 冠 心 病 相 对 危 险 性 31% 心 血 管 死 亡 率 32% 总 死 亡 率 22% 空 军 /得 州 冠 脉 粥 样 硬 化 研 究 AFCAPS/TexCAPSv对 象 ： 无 冠 心 病 +LDL -C正 常 或 轻 度 增 高v药 物 ： 洛 伐 他 汀 20mg/dv效 益 ： TC 15% LDL-C 25% HDL-C 6% 冠 脉 事 件 37% 心 血 管 死 亡 率 25% 北 欧 辛 伐 他 汀 生 存 研 究 4Sv对 象 ： 冠 心 病 +TC增 高v药 物 ： 辛 伐 他 汀 20-40mg/dv效 益 ： TC 25% LDL-C 35% TG 10% HDL-C 8% 冠 心 病 相 对 危 险 性 30% 冠 心 病 死 亡 危 险 性 42% 普 伐 他 汀 对 冠 心 病 长 期 干 预 LIPIDv对 象 ： 正 常 血 脂 +冠 心 病v药 物 ： 普 伐 他 汀 40mg/dv效 益 ： TC 18% LDL-C 25% TG 12% HDL-C 6% 冠 心 病 死 亡 相 对 危 险 性 24% 总 死 亡 率 23% 脑 卒 中 发 生 率 降 低 冠 心 病 事 件 复 发 研 究 CAREv对 象 ： 正 常 血 脂 +冠 心 病v药 物 ： 普 伐 他 汀 40mg/dv效 益 ： TC20% LDL-C 28% TG14% HDL-C 5% 致 死 性 冠 脉 事 件 及 心 梗 24% 脑 血 管 死 亡 率 31% 5个 里 程 碑 意 义 研 究 小 结 病 情 越 重 降 脂 效 果 越 好v得 州 研 究 （ CHD-血 脂 -） ： 59： 1vWOSCOPS（ CHD-血 脂 +） ： 30： 1vCARE 研 究 （ CHD+血 脂 -） ： 22： 1vLIPID 研 究 （ CHD+血 脂 -） ： 20： 1v4S 研 究 （ CHD+血 脂 +） ： 13： 1 药 物 降 脂 的 现 有 共 识 循 证 医 学 证 实 他 汀 类 药 物 是 目 前 唯 一 可 明 显降 低 冠 心 病 死 亡 率 与 致 残 率 而 不 增加 非 心 血 管 疾 病 （ 自 杀 、 车 祸 、 癌症 ） 等 死 亡 率 的 降 脂 药 物 他 汀 类 药 物 的 非 降 脂 作 用LDL-C 下 降 乳 糜 微 粒 和VLDL残 粒 ,IDL, LDL-C 减 少 恢 复 内 皮 功 能 维 持 平 滑 肌 功 能 抗 炎 作 用 减 少 血 栓 形 成内 腔脂 质 核 心巨 噬 细 胞 平 滑 肌 细 胞 *不 同 他 汀 类 药 物 在这 些 作 用 /机 制 方 面的 表 现 有 显 著 差 异 他 汀 药 物 * UnstableanginaMI Ischemic stroke/TIACritical legischemiaIntermitentclaudicationCV death ACSAtherosclerosisStable angina/ Intermittent claudication动 脉 粥 样 硬 化 ： Basic ProcessInflammation Adapted from Libby P. Circulation. 2001;104:365-372. Preventable Reversible ACS: 动 脉 粥 样 血 栓 形 成 冰 山 之 巅 .Presence of Multiple Coronary Plaques Vascular InflammationPersistent Hyper-reactive Platelets ClinicalSubclinicalAcute Plaque Rupture ACS (UA/NSTEMI/STEMI)Plaque inflammation 动 脉 粥 样 硬 化 动 脉 粥 样 硬 化 炎 Li J-J. Med Hypotheses 2004;62:100-102.v炎 症 贯 穿 于 动 脉 粥 样 硬 化 发 生 与 发 展 的全 部 过 程 ， 并 为 突 出 特 征v炎 症 程 度 与 心 血 管 事 件 的 发 生 有 关v炎 症 与 血 管 介 入 治 疗 后 的 效 果 及 并 发 症 有 关 CRP对 LPS刺 激 人 单 核 细 胞IL-6分 泌 的 时 间 曲 线 0 500 1000 1500 2000 0h 2h 4h 8h 16h 24h hours IL- 6(p g/m l) CRP LPSLi JJ, et al. Coron Artery Dis 2003;14:329-344 他 汀 抑 制 LPS刺 激 人 单 核 细胞 分 泌 IL-6的 作 用 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 LP S LP S+S im（ 10- 8m ol/l ） LP S+S im（ 10- 7m ol/l ） LP S+S im（ 10- 6m ol/l ） RP MI IL -6 (p g/ ml ) Li JJ, et al. Coron Artery Dis 2003;14:329-344 他 汀 抑 制 CRP刺 激 人 单 核 细 胞分 泌 IL-6的 作 用 0 200 400 600 800 1000 1200 CR P CR P+ Sim （ 10- 8m ol/l） CR P+ Sim （ 10- 7m ol/l） CR P+ Sim （ 10- 6m ol/l） RPM I IL -6 (p g/ ml ) Li JJ, et al. Coron Artery Dis 2003;14:329-344 他 汀 类 : What is in a mane? 实 验 与 临 床 研 究 证 实 ， 他 汀类 药 物 不 仅 是 调 脂 药 物 ， 依 其 现 有证 据 ， 建 议 定 位 为 一 种 抗 动 脉 粥 样硬 化 的 有 效 药 物 他 汀 类 药 物 应 用 新 进 展v白 血 病 ： 抑 制 淋 巴 细 胞 和 其 它 单 核 细 胞 的 增 殖v器 官 移 植 ： 减 少 免 疫 排 斥v促 进 血 管 新 生 ： 与 肿 瘤 发 生 有 关v神 经 性 耳 聋 ： 机 制 不 明 他 汀 类 药 物 应 用 新 进 展 他 汀 类 药 物 降 低 骨 折 的 危 险 性v机 理 ： 增 加 骨 骼 的 矿 物 质 密 度v研 究 项 目 ： 7项 3项 呈 阳 性 结 果 4项 目 无 相 关 性v原 因 ： 高 TC与 MBI与 骨 质 疏 松 负 相 关 Arch Intern Med 2004;164:146 他 汀 类 与 顽 固 性 高 血 压v改 善 内 皮 功 能v改 善 大 血 管 顺 从 性v降 低 收 缩 压 与 舒 张 压 央 格 鲁 -斯 堪 地 那 维 亚 心 脏 终 点 研 究降 脂 部 分 (ASCOT-ALL)v研 究 设 计 ： 多 中 心 、 随 机 、 安 慰 剂 对 照v对 象 ： 19， 342高 血 压 患 者 （ 40-79岁 ） 接 受 二 种 降 压 方 案 治 疗 ， 10， 305名 TC6.5mmol/L随 机 接 Liputor10mg/ d或 安 慰 剂 治 疗 ， 随 访 3.3年v结 果 ： L组 终 点 事 件 (Stroke, Coronary events, Cardiovascular events)下 降 50% 他 汀 类 与 老 年 性 痴 呆v新 近 研 究 表 明 ， 他 汀 类 药 物 可 降 低 老 年 性 痴 呆 的 发 生 率v机 制 ： 老 年 性 痴 呆 的 发 生 与 血 24-s 羟 化 胆 固 醇 （ 脑 固 醇 ） 水 平 升 高 有 关 ， 他 汀 类 可 明 显 降 低 脑 固 醇 他 汀 类 药 物 分 类 对 比 研 究v他 汀 类 药 物 分 类v水 溶 性 (hydrophilic)与 脂 溶 性 (lipophilic) 现 有 研 究vFluvastatin: 抑 制 平 滑 肌 在 斑 块 中 聚 集vPravastatin: 增 加 平 滑 肌 在 斑 块 中 聚 集 他 汀 类 药 物 对 比 研 究 动 物 实 验 研 究v脂 溶 性 他 汀 增 加 心 肌 顿 抑v水 溶 性 他 汀 改 善 心 肌 顿 抑 J Cardiolovasc Pharmcol 2000;35:256-262. 他 汀 类 药 物 对 比 研 究 现 有 研 究v脂 溶 性 他 汀 增 加 室 性 早 搏 发 生 率v机 理 ： 更 易 进 入 心 肌 细 胞 ， 导 致 自 主 神 经 张 力 ， 引 起 交 感 神 经 兴 奋vPravastatin使 PVC发 生 危 险 比 降 低 0.2%vSimvastatin使 PVC发 生 危 险 比 增 加 0.19% 他 汀 类 提 高 心 脏 移 植 生 存 率v1999年 -2002年 72例 心 脏 移 植 8年 随 访v35例 术 后 4天 开 始 应 用 辛 伐 他 汀v37例 未 应 用 他 汀 类 药 物v结 果 ： 他 汀 组 存 活 率 88.6%比 59.5%v机 制 ： 与 降 低 移 植 血 管 病 有 关 Wenke, et al. Circulation 2002;12: 他 汀 类 改 善 扩 心 病 心 功 能 Liao LY, et al. Circulation, 2003; in pressv药 物 ： 辛 伐 他 汀 20mg/d-40mg/dv改 善 特 发 性 扩 张 性 心 肌 病 患 者 的 症 状v4周 治 疗 后 射 血 分 数 增 加 17% 他 汀 治 疗 心 功 能 不 全 ？v低 TC是 CHF预 后 不 良 的 独 立 危 险 因 子 J Am Coll Cardiol 2003;42:1933-1940 他 汀 类 缩 小 心 肌 梗 死 范 围v小 鼠 缺 血 再 灌 注 模 型 （ 缺 血 60min， 再 灌 注 120min）v他 汀 ： 辛 伐 他 汀v结 果 ： 心 肌 坏 死 面 积 减 少 40%v机 理 ： 增 加 eNOs mRNA表 达 50% 增 加 Nos活 性 58% 他 汀 延 缓 硝 酸 酯 类 药 物 耐 受vInt J Cardiol 2003; in pressv24 48小 时 连 续 静 脉 给 药 产 生 耐 药v机 理 ： 巯 基 团 NO合 成 硝 酸 甘 油 受 体 神 经 内 分 泌 血 容 量 v他 汀 减 少 耐 药 机 制 ： NO合 成 及 活 性 增 加 一 般 降 脂 与 积 极 降 脂 比 较 Post-CABG研 究vA组 ： 洛 伐 他 汀 40-80mg/d (LDL-C 1.6-2.5mmol/L)vB组 ： 洛 伐 他 汀 2.5-5mg/d (LDL-C 3.4-3.6mmol/L)v随 访 ： 7.5年 ， A组 血 管 重 建 30% Resource: 来 适 可 对 各 类 高 血 脂 患 者 均 有较 好 的 疗 效他 汀 LDL-C HDL-C 甘 油 三 酯来 适 可 80 mg -38%* +21%* -31%*普 伐 他 汀 40 mg -34% +12% -24%辛 伐 他 汀 40 mg -41% +9% -18%阿 托 伐 他 汀 20 mg -43% +9% -26% 短 期 强 化 降 脂 临 床 意 义v适 应 症 ： 急 性 冠 脉 综 合 征v方 法 ： 发 病 后 0-10天 使 用 他 汀 类 药 物 使 血 脂 水 平 达 标v意 义 ： 降 低 LDL-C， 有 助 于 保 护 血 管 内 皮 发 挥 他 汀 类 的 非 降 脂 作 用 短 期 强 化 降 脂 临 床 研 究 Changes in mean lipid levels (mg/ml) after statin therapy over time_ TC HDL-C LDL-C TG - - - - 20mg 40mg 20mg 40mg 20mg 40mg 20mg 40mg_Day 0 26014.5 26414.0 41 3.0 42 3.1 16510.1 16310.8 1429.4 1479.8Day 7 24710.6 23210.2 42 3.2 40 3.0 1429.4 1386.7 1358.2 1368.0Day 14 2089.4 1928.9 41 3.0 44 3.2 1268.3 1125.5 1226.5 1185.8Changes (%)Day 7 -5% -14% +3% -5% -16% -18% -5% -8% Day 14 -25% -38% 0% +5% -31% -34% -16% -25% _ Li JJ, et al. Clin Cardiol 2003;26:506-511 短 期 强 化 降 脂 对 血 CRP的 影 响_ Median CRP (mg/dl) Mean CRP(mg/ml) Time - - _ 20mg 40mg 20mg 40mg Day 0 0.13 0.14 0.36 0.39Day 14 0.11* 0.11* 0.28* 0.30*Change (%) 0.02(15.4) 0.03(21.5) 0.08(22.3) 0.09(23.1)_ *p0.01 compared with day 0; * p0.001 compared with day 0 Li JJ, et al. Clin Cardiol 2003;26:506-511 PROVE-IT 研 究v 病 例 ： 4126 10日 内 发 生 ACSv 方 案 ： Pravastatin 40mg/d, Atorvstatin 80mg/dv 随 访 ： 24（ 18-36） 个 月v 指 标 ： LDL-C： 基 线 ： 106, P:95， A:62mg/dl, CRP: P:83% A:89% v 死 亡 与 事 件 ： A与 P相 比 ： 16%v 意 义 ： 早 干 预 ， 早 获 益 ； 充 分 干 预 ， 更 为 获 益 REVERSAL 研 究v病 例 ：v方 案 ： Pravastatin 40mg/d, Atorvstatin80mg/dv随 访 ： 18个 月v指 标 ： 冠 状 动 脉 粥 样 斑 块 总 负 荷v结 果 ： P： 进 展 A： 消 退v意 义 ： 有 效 药 物 与 有 效 剂 量 同 样 重 要 积 极 降 脂 与 冠 脉 介 入 比 较 AVERT研 究vA组 ： 使 用 大 剂 量 阿 托 伐 他 汀 使 LDL-C2mmol/LvB组 ： PTCA+一 般 调 脂v随 访 ： 18个 月 ， A组 心 肌 缺 血 事 件 的 发 生 率 下 降 36% LIPS: Lescol Intervention Prevention Studyv对 象 ： 1677人 ， 10个 国 家 ， 57个 中 心v药 物 ： 氟 伐 他 汀 80mg， LDL-C55岁v绝 经 期 妇 女 冠 心 病 一 级 预 防 的 首 选 药 物 是 他 汀 类 药 物 血 脂 异 常 与 运 动 英 国 心 脏 研 究 中 心z 缺 乏 运 动 妇 女 每 天 快 速 步 行 1小 时 可 增 加 HDL-C水 平z 男 性 冠 心 病 需 要 更 大 量 的 运 动 方 可 增 加 HDL-C水 平z 防 止 冠 状 动 脉 粥 样 病 变 进 展 甚 至 消 退 ， 需 高 强 度 的 体 育 运 动 糖 尿 病 的 血 脂 异 常 与 处 理v心 血 管 疾 病 是 糖 尿 病 的 主 要 死 因vUKPDS研 究 ： 糖 尿 病 死 亡 相 关 危 险 因 素 是LDL-C血 压 血 糖v美 国 NCEP ATP-III： 糖 尿 病 冠 心 病 危 险因 素 =冠 心 病 等 危 征v糖 尿 病 血 脂 异 常 ： TG多 于 LDL-Cv治 疗 应 有 更 严 格 的 靶 目 标 他 汀 类 药 物 推 荐 服 用 方 法z 服 药 期 间 ， 应 注 重 非 药 物 控 制z 晚 间 顿 服z 初 始 治 疗 6周 复 查z 6周 复 查 无 改 善 需 增 加 剂 量z 3个 月 无 改 善 应 换 药 或 联 合 用 药 血 脂 异 常 是 否 终 身 治 疗 ？v只 能 说 是 长 期 治 疗v终 身 治 疗 应 依 照 医 学 未 来 的 发 展v有 报 道 采 用 将 血 脂 异 常 降 至 靶 目 标 后 间 断 使 用 降 脂 药 物 仍 可 达 到 期 望 效 应 ， 有 待 研 究 证 实 他 汀 类 药 物 不 良 反 应 (1)z 肝 毒 性 ： 特 点 ： 转 氨 酶 升 高 （ 3倍 ， 发 生 率 1%； 停 用 2月 可 恢 复 正 常z 肌 病 ： 特 点 ： 肌 痛 或 肌 无 力 伴 CK升 高 （ 10倍 ， 发 生 率 0.1%） ， 及 时 发 现 停 药 可 逆 转 ， 严 重 者 可 致 肌 溶 解 和 肾 功 能 衰 竭 他 汀 类 药 物 不 良 反 应 (2) 易 发 背 景z 老 年 人 ， 肝 肾 功 能 不 全z 与 抗 生 素 红 霉 素 、 环 孢 霉 素 合 用z 与 贝 特 类 及 烟 酸 类 联 用 （ 10倍 ）z 特 异 性 体 质 他 汀 类 药 物 的 不 良 反 应 与 药 物 代 谢底 物（ 由 CYP450同 工 酶 代 谢 ）CYP450同 工 酶 抑 制 剂 肝 脏P450酶3A42C92D61A2其 它 底 物浓 度 增 加潜 在 药 物不 良 反 应 -因 不 良 药 物 反 应 住 院 可 多 达 7%-因 药 物 间 互 相 作 用 引 起 的 不 良 药 物 反 应 可 多 达 22% PRIMO: 大 剂 量 他 汀 类 药 物 肌 肉 症 状 对 比 研 究以 40mg普 伐 他 汀 为 对 照 降 脂 治 疗 面 临 的 新 议 题v冠 心 病 降 脂 水 平 (LDL-C)是 否 越 低 越 好 ? 现 有 认 识v目 标 值 低 比 高 好 ， 并 非 越 低 越 好v靶 目 标 的 降 低 有 一 定 阈 值v总 胆 固 醇 过 低 ， 总 死 亡 率 反 而 增 加 冠 心 病 降 脂 水 平 是 否 越 低 越 好 CARE研 究vLDL-C降 至 125mg/dl以 下 时 ， 冠 脉 事 件 不 再 次 随 LDL-C降 低 而 减 少 WOSCOPS研 究vLDL-C在 基 线 水 平 的 基 础 上 降 低 24% 后 不 再 获 益 LDL-C与 冠 心 病 事 件 理 论 模 型v线 性 模 型 （ AVERT POST-CABG) 目 标 值 100mg/dl， 效 果 更 明 显v阈 值 模 型 (WOSCOPS CARE) 在 一 定 范 围 内 呈 明 显 正 相 关v曲 线 模 型 (4S) LDL-C水 平 较 低 者 无 相 关 性 冠 心 病 事 件 与 LDL-C关 系 的理 论 模 式 Grundy. Circulation. 1998 ; 97 : 1436-1439. LinearModel LDL Cholesterol(mg/dL)100 130 160 190Relative Risk ThresholdModel100 130 160 190 CurvilinearModel100 130 160 190 LDL-C与 心 血 管 事 件递 减 定 律v高 水 平 LDL-C， 降 脂 治 疗 后 心 血 管 事 件 下 降 得 益 较 多v低 水 平 LDL-C， 降 脂 治 疗 后 心 血 管 事 件 下 降 得 益 较 少 他 汀 类 药 物 的 特 殊 现 象 6%规 律 ( 6% Principle) 推 荐 剂 量 已 获 得 次 最 佳 效 果 ， 剂 量 每 增 加 一 倍 ， 降 低 胆 固 醇 的 效 果 仅 增 加 6% 逃 逸 现 象 (Escape Phenomenon) 初 期 降 脂 效 果 明 显 ， 进 一 步 应 用 血 脂 水 平 回 升 机 理 ： 非 药 物 治 疗 顺 应 性 下 降 与 P450 酶 的 正 反 馈 调 脂 药 物 的 未 来 方 向 （ 1） 他 汀 类 药 物 的 主 导 方 向v大 剂 量 他 汀 药 物 的 临 床 应 用v新 的 他 汀 药 物 的 开 发 (Rosuvastatin, NP-104 or 107)v他 汀 药 物 与 其 它 调 脂 药 物 联 用 调 脂 药 物 的 未 来 方 向 （ 2） 新 型 调 脂 药 物 的 开 发v胆 固 醇 吸 收 抑 制 剂 (Ezitimibe)v特 异 性 胆 酸 鳌 合 剂v烟 酸 缓 释 制 剂 的 开 发 (Niaspan) 调 脂 治 疗 现 状 与 展 望 （ 小 结 ） 血 脂 异 常 是 CHD最 重 要 危 险 因 子 之 一 ，90年 代 末 兴 起 的 临 床 血 脂 学 使 人 们 对 其认 识 发 生 了 巨 大 转 变 ， 有 关 血 脂 异 常 方方 面 面 的 研 究 正 在 不 断 深 入 。 他 汀 类 药物 以 其 降 脂 与 非 降 脂 的 独 特 效 用 在 CHD防治 中 成 绩 斐 然 。 积 极 降 脂 的 新 概 念 有 望引 导 CHD降 脂 治 疗 的 新 时 期 结 语 我 相 信 在 不 久 的 将 来 ， 将 会 有 在 急 诊 科 使 用 静 脉 注 射 他 汀 类 药 物 David Waters