低分子肝素在复发性流产中的应用

低分子肝素在复发性流产中的应用中国妇产科在线 -09-29 刊登评论 分享临床应用较多的低分子肝素LWH，是一般肝素经化学或酶法解聚而得，其药理学和药代动力学特性优于肝素。其分子量是一般肝素的1/3左右,平均400-500D。与肝素比较，有更好的量效关系,它的抗凝作用应测定抗Xa活 性，而非活化部分凝血激酶时间。MW重要经肾排出,较少诱导血小板减少，能缩短优球蛋白溶解时间,有助血栓溶解。低分子肝素重要通过克制凝血酶IIa及凝血因子Xa(FX)发挥抗凝作用。在血液凝集系统中,凝血因子X重要起抗栓塞的作用，凝血酶IIa重要起抗凝血作用。一般肝素抗凝血酶Ia及凝血因子的作用为1:,如抗凝血酶IIa作用较强，出血事件会较多;低分子肝素副作用明显减少，抗凝血酶Ia作用明显削弱，抗凝血因子Xa的作用明显增强。与一般肝素相比,低分子肝素副作用小,安全性高,因此在保胎治疗中,我们选择应用低分子肝素。保胎患者应用低分子肝素重要针对其抗凝血因子a的作用,宜选择抗凝血因子Xa及凝血酶IIa的作用为24：1比较适合。LWH的特点及优势:、增长了抗Xa/Ia的比值，安全性高，出血事件少；2、生物运用率高,半衰期长，家庭使用，节省费用；、独立于剂量的清除率,可预测抗凝效果；4、药代动力学明确,无需实验室监测;5、更少免疫原性，减少H所致的血小板减少。几种常用MWH比较，达肝素(法安明）平均分子量560640,抗Xa活性为10210IUmg,抗XaIIa为19-； 依诺肝素（克赛)平均分子量3500-00，抗Xa活性为0-125IU/mg,抗X/Ia 为33-5；那屈肝素（速必凝)平均分子量360-500,抗X活性为9510IU/，抗Xa/II 为2.0。MWH的抗凝机制在治疗RSA中的应用:内源性因素与外源性因素作用于凝血因子X,使其激活为因子Xa,凝血因子Xa使凝血酶激活为凝血酶IIa。L作用于凝血酶IIa及凝血因子,使纤维蛋白溶解成可溶性纤维蛋白。流产病人有一种血栓前状态，凝血作用过强,抗凝作用过弱,纤溶过程过弱，整个机体处在血液高凝状态。血栓前状态妊娠后更加高凝，毛细血管形成血栓,胎盘及绒毛血栓形成，胚胎营养不良,导致流产。我们应用低分子肝素治疗流产,就是运用低分子肝素对抗这种凝血过高所致的血栓前状态,避免毛细血管血栓的形成。MW的保胎机制：1、抗凝、抗血栓形成；2、免疫调节，克制自然杀伤细胞的功能,克制粒细胞的游走和渗出，克制补体的激活，调节母-胎界面的细胞因子网络向TH2型优势转化;3、对滋养细胞生物学功能的影响：增强增殖，调节侵袭能力,减少凋亡。LMH在保胎治疗中的应用:1、抗凝作用：治疗易栓性(血栓前状态）2、非抗凝应用:与易栓性无关的病理妊娠,如不明因素复发性流产、子痫前期、胎儿生长受限、突发胎儿宫内死亡史；、增进滋养细胞增值分化:ART反复种植失败、初期滋养细胞及胚胎发育不良等。血栓前状态（PTS)也称易栓性(Trombophilia）与流产关系密切。血栓前状态是指由于遗传、后天获得等多种因素使体内止血、凝血、抗凝、纤溶系统功能失调和障碍的一种病理过程。可导致绒毛、蜕膜、胎盘血管内微血栓形成，绒毛、蜕膜、胎盘缺血缺氧,胚胎发育不良引起流产、FGR、早产、子痫前期、胎盘早剥等。血栓前状态（PTS)涉及两种类型:、遗传性易栓性：由于凝血因子基因突变、凝血酶原基因突变、亚甲荃四氢叶酸还原酶（MTHR) C77T突变导致血浆高半胱氨酸浓度增长、抗凝血酶II缺陷、蛋白C缺陷症、蛋白S缺陷症等引起。2、获得性易栓性:由多种导致血液高凝状态的疾病如抗磷脂综合症（A)、获得性高半胱氨酸血症引起。 血栓前状态的筛查指标涉及:1、常规凝血功能测定:、APTT、T、FB；2、血流变学测定:红细胞压积、血沉、血液粘稠度、红细胞电泳时间、红细胞变形指数等;3、血小板激活的分子标志物：血小板球蛋白、 血小板颗粒膜蛋白等；4、血管内皮细胞损伤的血管标志物：血栓性假血友病因子、内皮素1、组织纤溶酶原活化剂、凝血酶调节蛋白等；5、凝血因子活化标志物：凝血酶原片段、纤溶蛋白肽A肽、凝血酶抗凝血酶复合物（TAT)、蛋白C活性肽(P)等;、纤溶系统、纤溶抗纤溶复合标志物测定:D二聚体、纤维蛋白降解物、纤溶酶X抗纤溶酶复合物(CP)。第2届P国际研讨会诊断原则：一、临床指标：1 血栓栓塞:任何器官和组织发生一次或以上的动脉、静脉及小血管血栓(需要病理证明或者影像学证明）。2 病理妊娠：）发生一次及以上妊娠10周以上不明因素的死胎；2) 妊娠34周之前因子痫或重度先兆子痫或严重的胎盘功能不全导致1次及以上的新生儿早产;3）妊娠10周此前发生3次及以上不明因素的自然流产。二、实验室原则:至少2次(间隔12周以上)检出抗体一项阳性:涉及狼疮抗凝物质(lups ant-coagulat，LA);抗心磷脂抗体（nti-crdioli atioy，CL）中高滴度：aCL-IgG0GPL，CLI40ML，或滴度不小于正常人群99的上限；Ig/IgM亚型的抗2糖蛋白1抗体(滴度不小于正常人群9%的上限）。诊断AS,必须:1、有一项临床原则和一项实验室原则，浅表静脉血栓不作为临床原则。、胎盘功能不良也是一项临床原则：1）如胎心监测异常,T阴性；2)超声多普勒脐动脉舒张末期血流缺失状态)羊水过少；4)FGR。、aCL-Ig不能作为APS的诊断原则。AS诊断中需注意问题:1、不追求原则诊断；2、抗凝成功率不一定与抗体滴度有关；3、反复流产找不出其她因素,单纯I抗体阳性也可作为抗凝治疗指征;4、抗体的反复多次检测；5、抗体阴性的血栓前状态；6、原发性与继发性抗磷脂综合症。LMH治疗抗磷脂综合症APS的机制尚未完全明确,涉及：1、抗凝:与A结合,增进内皮细胞合成释放TFI、PA、并下调PAI1；2、促纤溶:增进纤溶酶原向纤溶酶转化;、保护磷脂:与APA、G-1结合,剂量依赖性的干扰其对囊胚滋养细胞和内皮细胞磷脂成分的作用；4、免疫调节：减轻炎症,克制抗体形成和补体介导的异常免疫反映,提高囊胚的着床率；5、对滋养细胞的作用:克制凋亡，参与胚胎对子宫内膜的粘附及侵入，增进滋养细胞增值分化和胎盘形成。循证医学显示治疗S可以改善遗传性易栓性、复发性自然流产、子痫、胎儿宫内生长受限、突发胎儿宫内死亡的母胎妊娠结局。抗磷脂抗体有关的S患者,LH治疗效果最佳。不明因素的A采用MWH同样也能获得抱负的效果。国外资料报道:肝素（涉及MW)联合阿司匹林比单用阿司匹林治疗APS有关的RSA,效果要好,特别是针对初期自然流产。推荐从孕前开始使用阿司匹林80g/d+肝素00-10000U/12小时使用至分娩前、产后数周内。LMWH治疗不明因素RSA有增长活产的趋势；各个实验异质性太大，样本量局限性；不仅需要更多的RT,也必须规范给药剂量和给药措施。不明因素的RS和反复种植失败在病因上大部分重叠,LMWH不仅通过抗凝作用发挥治疗效果,还通过某些非抗凝机制发挥保胎作用，如免疫调节：克制自然杀伤细胞的功能;克制粒细胞的游走和渗出；克制补体的激活；调节母-胎界面的细胞因子网络向T型优势转化。此外,MWH还具有对滋养细胞的直接作用,涉及对增殖能力、侵袭能力、分化能力的影响。动物实验证明,MWH可以调节-钙黏蛋白的体现,改善滋养层细胞的侵袭力；绒毛细胞内加入肝素有关的生长因子（HBEGF）,滋养层的分化能力及侵袭能力增强;通过M2、MP9和T1MP的体现影响滋养细胞的侵袭能力;增长MP-2蛋白水解活肽，增进T的发育。滋养细胞的增殖对胚胎发育非常重要。我们研究显示,在保胎治疗中有双向作用,剂量依赖性。因此LMWH不是剂量越大越好，在治疗剂量内,LMWH对滋养细胞的增殖起到了正向的调节作用,但在明显高于体内用药浓度的时候,LMWH则起到了克制滋养细胞的增殖的作用。滋养细胞侵袭能力局限性，会导致胎盘灌注局限性，胎盘缺血缺氧,细胞毒性因子释放增长，导致流产。LMWH对侵袭能力的影响结论不一，在体内药物浓度相称的范畴内,MWH可有效增进滋养细胞的侵袭能力，高浓度时则起到克制作用。HCG被觉得滋养细胞分化的重要指标，LMWH对滋养细胞的侵袭也存在调节作用。在治疗剂量,随着LWH剂量的增长HCG上升幅度也会逐渐增长,LMW可以影响滋养细胞分泌HC的水平,由于体外实验无法模拟体内复杂的内环境，目前HCG自分泌研究局限性，无法理解LMWH对HC的作用与妊娠结局的关系。核心词:复发性流产低分子肝素