吸入糖皮质激素治疗哮喘有效性和安全性的比较

吸入糖皮质激素治疗哮喘有效 性和安全性的比较吸入糖皮质激素治疗哮喘有效性和安全性的比较有效性吸入型糖皮质激素有效性的比较研究目前尚无公认的理想的设计方案，其原因 在于：（1）研究设计应该是随机、双盲，最好有安慰剂对照。临床实施有很大 难度，几乎不可能。（2）吸入型糖皮质激素的剂量一一效应曲线平坦，增减剂 量不能明显反映效应变化。（3）哮喘的病情程度与病程不易严格掌握，造成很 大的误差。（4）使用吸入装置不易统一，因各药的装置随生产厂家而不同等。 现就文献报道有参考价值的结果罗列如下：1. 二丙酸倍氯米松和布地奈德开放、随机、平行、剂量调整，以症状、PEF、 FEV1为评估疗效标准，观察102例哮喘病人，时间2年，得出的结果是布地奈 德都保600/天相当于二丙酸倍氯米松1000/天的效果。1.1. 二丙酸倍氯米松和丙酸氟替卡松多中心、双盲、随机、平行、剂量范围为丙酸氟替卡松为100、200、400、800Pg/ 天，二丙酸倍氯米松400四g/天均用pMDI，以PEF为评估标准，观察672例哮喘 病人，时间4周，得出的结果是丙酸氟替卡松200Pg的疗效与二丙酸倍氯米松 400Mg相当。1.2. 布地奈德和丙酸氟替卡松（1）剂量下调比较217例儿童中度哮喘患者，以丙酸氟替卡松碟或布地奈德都保控制哮喘症状后， 随后8周内，逐步下调剂量，直到哮喘症状不能控制为止。得到丙酸氟替卡松 最小有效量为198Mg/天，布地奈德都保为213/天，两药临床疗效无差异。（2）剂量减半比较171例成人轻、中度哮喘病人，先用布地奈地奈德碟（800Mg/天）控制症状后， 再比较丙酸氟替卡松碟和布地奈德都保，两者剂量为400Mg/天和200Mg/天，并 进行药物交换，研究说明两种药物相等剂量时疗效无差异。每一药物的两种剂 量之间，疗效也无差异。（3）等剂量比较229例儿童哮喘病人进行为期8周的随机、平行、双盲研究，比较丙酸氟替卡松 碟（400Mg/天）与布地奈德都保（400Mg /天）的疗效，两药没有明显差异。从上述结果可以得出有效性：丙酸氟替卡松布地奈德二丙酸倍氯米松。这与 2002年GINA所列出的等效剂量相吻合（参见2002年GINA 105页）安全性（safety）的比较常用的吸入型糖皮质激素具有确切的临床安全性。如对大多数成人病人，长期 用pMDI吸入二丙酸倍氯米松或布地奈德，剂量800Mg/天，是安全的。但对未 完全被控制的哮喘病人，有必要增加剂量。长程吸入高剂量，可能导致明显的 周身不良反应，包括肾上腺皮质功能抑制，骨质疏松及儿童生长受阻。1、肾上腺皮质功能抑制不少研究报道指出，丙酸氟替卡松对肾上腺皮质功能抑制作用大于布地奈德。 以pMDI给药，按Mg对Mg比较，他们的效能比为3:1，即需要三倍剂量的布地 奈德才能达到一个剂量的丙酸氟替卡松相同程度的抑制作用。以DPI给药，丙 酸氟替卡松与布地奈德的抑制作用强度比为1.5:1。二丙酸倍氯米松对肾上腺皮 质功能的抑制作用也大于布地奈德，但没有足够资料计算出两者的作用比值。 值得重视的是吸入型糖皮质激素引起急性肾上腺皮质功能危象致死的报道，英 国已发现27例死亡病例。27例死亡病例中，由丙酸氟替卡松引起的有23例 (85%)，而且最低剂量为常用治疗剂量，充分说明丙酸氟替卡松对肾上腺皮质 功能的抑制作用甚强，应予以警惕。2、骨质疏松(osteoporosis)目前还没有充分资料证实，在儿童或成人哮喘病人长期应用吸入型糖皮质激素 会增加骨质疏松。但有些比较研究报道指出，布地奈德pMDI要比等效剂量的二 丙酸培氯米松引起骨代谢指标的异常要少。丙酸氟替卡松1000或2000Mg/天与 布地奈德1600Mg/天均以pMDI给药，在重症慢性哮喘病人进行比较，显示出两 种药物对骨代谢指标没有明显影响。布地奈德吸入治疗儿童哮喘，平均剂量为 691Mg/天，时间为5年，与对照组哮喘儿童比较，两组骨密度相仿，说明布地 奈德对骨代谢无明显影响。3、儿童生长二丙酸倍氯米松吸入400Mg/天可明显抑制下肢生长。而布地奈德吸入200Mg或 400Mg/天对下肢生长无影响，剂量增至800Mg/天，对下肢生长有轻度抑制。布 地奈德都保200和400Mg/天与丙酸氟替卡松碟吸入200和400Mg/天进行6周比 较，两药高剂量组对下肢生长有抑制。布地奈德400Mg/天组下肢生长速度为 0.3mm/周，丙酸氟替卡松400Mg/天组下肢生长速度为0.37mm/周，均较安慰组 0.52mm/周低。但布地奈德与丙酸氟替卡松之间无明显差异。二丙酸培氯米松经 pMDI或DPI吸入对生长阻缓作用强于等效剂量pMDI吸入布地奈德。而学龄哮喘 儿童吸入布地奈德400ug/天，3-6年的长期研究，对生长曲线无不良影响。丙 酸氟替卡松100200ug/天，一年研究发现对身高无影响。说明布地奈德都保 和丙酸氟替卡松碟吸入似有近似作用。小结常用的吸入型糖皮质激素有三种：二丙酸倍氯米松的局部抗炎作用较弱，治疗 剂量较大，代谢物17-丙酸倍氯米松的作用较母体强，半衰期延长，周身不良反 应较多见。丙酸氟替卡松的局部抗炎作用强，水溶性极低，粘液浓度不高，气 道滞留时间较短，消除半衰期长，分布容积大，反复用药可导致组织内蓄积高 浓度，对肾上腺皮质功能抑制作用较强。布地奈德的局部抗炎作用与丙酸氟替 卡松相近，具有在气道内形成脂肪酸酯的特点，有一定的水溶性，粘液浓度高， 与粘膜组织结合多，肺内沉积率高，滞留时间长。治疗剂量很少发生周身不良 反应。本品有pMDI、都保、雾化悬液及喷鼻剂多种剂型，可按需要加以选择。 雾化悬液是美国FDA批准用于婴儿哮喘的唯一吸入型糖皮质激素。本品已在全 球近70个国家广泛应用，可见其优越的治疗价值。李明华：哮喘激素吸入疗法的副作用和注意事项青岛过敏性疾病防治中心李明华教授 第一节ICS的副作用及防治ICS已成为哮喘病的首选治疗，但是无论何种途径给予糖皮质激素，其副作用是不可避免的，为了降 低糖皮质激素治疗哮喘病的副作用，医学家和药物学家通过数十年的不懈努力，对糖皮质激素的结构和剂 型进行改革，通过提高糖皮质激素的脂溶性、采用无氟里昂技术和改进糖皮质激素的吸入方法等，已经使 得ICS在防治哮喘中的副作用大为降低。与全身应用糖皮质激素相比，在取得相同疗效的情况下，ICS的 副作用已明显减少，但在较高浓度吸入糖皮质激素或吸入方法不当时仍然可发生某些轻微的全身副作用， 此外ICS还可造成某些局部副作用。如何避免或减轻这些全身或局部的副作用对保证患者能长期ICS治 疗是非常重要的。由于各种糖皮质激素制剂的药代动力学和药效学的差异较大，因此我们在临床上一旦确 定患者需要ICS时，应当根据各种糖皮质激素制剂的药代动力学和药效学特点尽量选择局部抗炎活性强， 全身生物利用度低和副作用小的剂型，从目前对各种可供吸入的糖皮质激素种类的疗效/副作用比来看， 我们应该首选丙酸氟替卡松，然后依次为糠酸莫米松、布地奈德、二丙酸倍氯米松、曲安奈德和氟尼缩松。 由于糖皮质激素吸入疗法是以呼吸道局部治疗为主，故局部副作用相对较多，而全身副作用相对较少。吸入技术和装置可以明显影响ICS的药代动力学，特别是全身生物利用度。在Spacer发明之 前，通过MDI吸入的糖皮质激素中有80-90%的沉积在口咽部，这些沉积在口咽部的糖皮质激素是引起局部 副作用和吸收后引起全身副作用的主要原因。近年来通过广泛使用各种不同类型的储雾装置配合MDI吸入， 已经显着地减少了经口吸入糖皮质激素的口腔内沉积量和吞咽剂量，使得ICS的全身副作用进一步减少， 大大地增加了 ICS的安全性。一、全身副作用ICS对全身的副作用和影响主要与是否能抑制下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的功能有关， 有无此抑制作用是糖皮质激素吸入疗法是否可以造成哮喘病患者对糖皮质激素产生依赖的关键。假如长期 吸入糖皮质激素可以抑制下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的功能，将来即使控制了气道炎症和哮喘症状，也将 出现和全身应用糖皮质激素一样难以停药的情况；如果无下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的抑制作用或抑制作 用轻微，吸入糖皮质激素防治哮喘病的前景将是乐观的。因此目前有关ICS的全身副作用的研究主要观察 其是否能抑制下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的功能。（一）成人的全身副作用过去有关成人ICS对下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的研究以二丙酸倍氯米松较多，现在对布地奈德、 丙酸氟替卡松和糠酸莫米松的副作用也有较多的研究。从目前的细胞水平和分子水平的基础实验和临床研 究来看，当成年哮喘病患者每日吸入二丙酸倍氯米松在1 mg以下时，即使长期吸入通常也不会产生对下丘 脑-垂体-肾上腺皮质轴的抑制；当成年患者每日的吸入剂量1.2mg时，长期吸入可对下丘脑-垂体-肾上腺 皮质轴产生轻度抑制；当每日吸入二丙酸倍氯米松的剂量在1.6mg以上，且长期吸入时才可能对下丘脑- 垂体-肾上腺皮质轴产生具有临床意义的抑制作用，但对于大多数中重度哮喘病患者来讲，每日吸入1mg 左右的二丙酸倍氯米松即足以控制气道炎症和哮喘症状，远远低于可以抑制下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的 剂量（1.6mg/日）。根据我们多年采用ICS防治成年哮喘病患者的临床经验和体会，对糖皮质激素产生依 赖性的重度哮喘病患者，即使采用每日吸入二丙酸倍氯米松的剂量在1.6mg以上来取代全身使用糖皮质激 素时，其全身的副作用也可以显著降低。根据一项吸入布地奈德组和口服强的松组治疗中度哮喘的临床疗 效和副作用的对照观察证实，在抑制下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴方面，每日吸入布地奈德1.6mg与每日口 服10mg强的松的抑制作用相似，由此认为在达到临床同等抗喘效应时，口服强的松的全身副作用是吸入 布地奈德的4倍以上。近年来随着脂溶性更高的丙酸氟替卡松气雾剂的问世，使ICS的局部抗炎作用明显 增强，并减少了糖皮质激素局部的吸收速率，使得全身副作用大大地降低。近年来的研究证实，成人长期 ICS有引起白内障的可能，但其发生率仍然明显低于口服糖皮质激素。过去认为仅仅全身使用糖皮质激素可以引起成人的骨质疏松和骨密度下降，而吸入性糖皮质激素 对成人骨质的影响一直没有引起注意，近年来通过对19例更年期妇女的研究发现，吸入性糖皮质激素也 可引起与剂量相关的骨密度下降和骨质丢失。Bess Dawso Hughes认为，降低和预防吸入糖皮质激素引发 的骨质疏松最好的方法是让患者摄入足够量的钙和维生素D以及进行负重锻炼，同时这些患者应慎用口服 避孕药。（二）儿童的全身副作用对于哮喘儿童来讲，ICS有着其特殊的药动学和药效学。由于儿童正处于发育和生长阶段，ICS对下丘脑- 垂体-肾上腺皮质轴的影响就显得更为重要，由抑制下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴所带来的发育迟缓、抑制 免疫系统的发育和影响身高等副作用显得更为迫切。1998年美国食和药品管理局（FDA）对所有ICS标注 等级标签，并注明常规推荐剂量可能引起生长发育的标识。因此建议对所有ICS的哮喘儿童进行生长发育 的监测，包括身高和骨密度测定。从整体上综合考虑，让哮喘儿童适当吸入糖皮质激素治疗后使其发育成 为具有正常肺功能的成年人，要比担心身高矮几公分而肺功能恶化好得多。近年来研究认为，丙酸氟替 卡松、糠酸莫米松对哮喘儿童下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的抑制作用较布地奈德和二丙酸倍氯米松更小， 因此对于儿童哮喘应首选吸入丙酸氟替卡松和糠酸莫米松。Godfrey通过对26例每日吸入二丙酸倍氯米松100-800微克，连续治疗13-20个月的哮喘儿童测定了血浆 皮质醇浓度并进行了促皮质激素（ACTH）刺激试验，结果发现患儿的肾上腺皮质功能并未受到抑制；Barne 等研究证实给哮喘患儿每日吸入二丙酸倍氯米松400微克以下时并不能明显影响尿中游离皮质醇的浓度； Agertoft等观察了 216例吸入糖皮质激素对哮喘患儿身高、体重年增长率的影响，结果表明与对照组无 显着差异。国内官茹明等的研究也证实哮喘儿童吸入常规剂量的二丙酸倍氯米松对身高和骨骼发育没有 明显影响，上述研究证实长期适量的吸入糖皮质激素治疗儿童哮喘是安全的，不会影响儿童的生长发育。根据目前的研究和检测水平，无论成人还是儿童，用常规推荐剂量ICS并不会产生对下丘脑-垂体-肾 上腺皮质轴的抑制，即使在病情严重而需要大剂量吸入时（如吸入二丙酸倍氯米松1.6-2mg/日），也比 相同情况下全身所需要的糖皮质激素对下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的抑制作用要小得多。吸入糖皮质激素 后及时漱口可以进一步减轻或避免全身副作用，特别是在没有配合储雾装置仅用MDI吸入糖皮质激素时， 及时漱口显得更为重要。由于单纯采用MDI吸入糖皮质激素时，约占吸入总量80%的糖皮质激素存留在口 腔内和咽喉部，并可随着吞咽动作进入消化道吸收或被口腔咽喉部粘膜吸收入血，而在吸入糖皮质激素后 及时漱口约占吸入总量的42%糖皮质激素可随漱口液排出体外，提示及时漱口可以有效地避免ICS时的 气道外吸收，从而大大减轻或避免全身副作用。总之，绝大多数研究结果认为糖皮质激素吸入疗法是一种 安全的、全身副作用少的哮喘病防治措施。二、局部副作用（一）念珠菌性口腔炎和咽喉炎念珠菌性口腔炎和咽喉炎等局部霉菌感染等副作用的发生率报道不一，在1-20%之间，该并发症的 发生与以下因素密切相关：1. 吸入糖皮质激素后不漱口或漱口不及时；2. 没有配合储雾装置吸入。近年来发现配合具有口腔保护管的压舌雾化吸入装置可以大大减少念 珠菌性口腔炎的发生率；3. 吸入技术掌握不当使药物在口腔内或咽喉部的沉积量增加；4. 疗程的长短和吸入剂量大小也与念珠菌性口腔炎的发生率呈正相关；5. 患者本身的体质，如患者体质较弱或扁桃体已切除均可使该并发症增加。针对念珠菌性口腔炎的发生原因，预防措施包括吸入糖皮质激素后及时漱口，配合有口腔保护管 的压舌雾化吸入装置吸入、掌握正确的吸入技术等。一旦发生该并发症，通常停药数天即可自愈。对于 哮喘病情严重难以停药时，可以考虑继续吸入糖皮质激素的同时口服抗真菌药物如氟康唑等配合治疗。（二）声嘶声嘶是ICS的另一重要局部并发症，其发生率为30%左右，与吸入糖皮质激素时导致声带的收缩功能 异常有关，该并发症可以严重影响歌唱家、口技演员和教师的工作而导致这些患者对ICS的依从性较差， 所以经常自行停止吸入糖皮质激素而使病情拖延或加重。目前该并发症尚无较好的防治措施，咽喉部漱 口法有时可预防或减轻该并发症，但效果并不太理想，研究发现从鼻部吸入糖皮质激素可以大大减少声嘶 的发生率，因此合并过敏性鼻炎的哮喘病患者应首先考虑从鼻腔吸入，即可在控制气道炎症的同时控制鼻 部的炎症，也可以减少声嘶的副作用。（三）口腔内小血肿少数患者在长期吸入糖皮质激素后可以引起口腔和咽喉部的粘膜下的毛细血管充血，严重者可导致 毛细血管出血并引起口腔或咽喉部的小血肿，这主要与吸入糖皮质激素没有漱口或漱口不及时有关。（四）局部刺激感通过MDI或干粉吸入糖皮质激素均可产生一定的气道刺激感或咽喉部刺激感，这与患者气道对MDI 中的抛射剂或轻微的药物异味的高反应性有关，表现为刺激性咳嗽、恶心和口干等，绝大多数患者可以 耐受，由于气道和咽喉部刺激感往往发生在气道反应性较高的患者，提前10分钟吸入舒喘灵气雾剂可以 明显减少气道和咽喉部的刺激感。第二节ICS注意事项虽然糖皮质激素吸入疗法在防治慢性哮喘病取得了疗效显著、副作用少的效果，但仍然存在 某些问题，如激素抵抗、患者依从性差等问题，吸入方式的选择、吸入技术掌握不当和熟练程度也往往可 严重影响吸入糖皮质激素的疗效。在吸入糖皮质激素的过程中应注意以下几方面问题。一、掌握正确的吸入方法掌握正确的吸入方法和技术是决定吸入糖皮质激素的是否取得良效和有无副作用的关键因素， 无论采用MDI吸入、粉雾剂或雾化器吸入，均应掌握正确的吸入方法。特别是有过敏性鼻炎的哮喘病患者 应该从鼻腔吸入糖皮质激素，这点对于控制患者的全呼吸道炎症，减少哮喘病的复发非常重要。由于各种吸入疗法有其各自的特点和局限性，如采用MDI吸入方法时，由于喷药和吸气常常不能有效配合， 使得药物微粒不能进入气道和肺内的有效部位而致使疗效欠佳，使许多患者误认为吸入疗法疗效不明显、 副作用大。就MDI的吸入方法而言，吸入动作的正确与否在某种意义上比药物本身的选择或制剂的选择更 能影响药物颗粒在气道和肺内的分布。研究表明在肺通气功能相同的患者，其每揿喷出剂量相等的情况下， 吸入气道和肺内的药物剂量可以相差几倍甚至几十倍，因此疗效也差别悬殊，这种情况在儿童表现的尤为 突出。实际上许多哮喘病患者采用MDI技术吸入疗效欠佳的原因与错误的吸入动作有关。因此在让患者 采用吸入疗法之前，应该首先帮助其掌握正确的吸入技术。（一）定量揿压吸入器（Metered Dose Inhaler MDI）的吸入方法MDI是利用揿压制动而定量喷射糖皮质激素等药物微粒的递送装置，由于MDI便于携带，操作简单， 无需定期消毒而受到患者的欢迎。根据MDI的储药罐内药物微粒溶解与否通常分成二相气雾剂和三相气雾 剂。二相气雾剂是将药物溶解于液体助推剂中，故仅有液、气二相。三相气雾剂的药物微粒悬浮于液体 助推剂中，是由液、气、固三相组成的混悬型气雾剂。首先应当指出的是，正确的吸入方法特别是配合具有口腔保护装置的储雾罐进行正确的吸入是保证 MDI吸入疗法成功与否的关键。临床研究表明，目前许多患者采用MDI吸入糖皮质激素治疗出现疗效欠佳 或无效等情况，究其原因多与没有配合雾化装置或吸入技术掌握不当有关，许多患者拒绝吸入糖皮质激素 治疗的原因与误认为MDI吸入糖皮质激素的疗效较差有关，这个问题在我国表现的尤为突出。据国外研究 证实仅靠患者自己按照药物说明书应用MDI气雾剂，有50%的患者能正确使用，如医生给予指导可使正确 使用率增至60%。我们近年来的研究发现，单纯依靠患者自己阅读气雾剂的说明书使用MDI配合储雾装置， 仅有不足30%的患者能正确配合使用，如通过我们进一步指导或对患者的错误吸入技术加以纠正，可使 80%以上的患者正确使用MDI和储雾装置，说明了医生指导患者正确使用MDI气雾剂对提高MDI的疗效是 非常重要的。因此在给患者推荐使用MDI气雾剂和储雾装置之前，应指导患者掌握正确的吸入方法，笔者 在临床工作中经常遇到此类患者，经耐心的讲解，使患者在掌握了正确的MDI吸入方法以后取得了理想的 疗效。从治疗效果来看，欲使1。【吸入取得满意疗效，必须让MDI喷出的药物雾化微粒顺利通过口腔、咽喉 和气道内复杂的防御系统，在细小支气管和肺内达到最大沉降率。由于MDI喷出的气雾雾流呈直线喷射， 而且喷射速度很快，每分钟可达2km，所以喷射的气雾雾流可直接撞击在舌头、软腭和口咽部并沉积在这 些部位，致使大多数药物微粒难以达到气道和肺内的有效部位，储雾装置的发明解决了这一问题。在过去 的十多年里国内外已研制出多种储雾器配合MDI进行吸入。储雾器的原理是根据MDI喷射速度快，射流直， 不易喷射到气道内的情况，在MDI与口腔之间加上一储雾装置，通过增加MDI与口腔之间的距离来降低 MDI的喷射速度，同时使药物的直线雾流在通过储雾装置时得到了较充分的雾化而变得具有可吸入性。MDI 配合储雾装置进行吸入至少有以下优点：无需患者在吸药时和喷出的药雾保持同步，先用Spacer储 存药雾然后慢慢吸入；减少了寒冷的chlorofluorocarbon对咽喉壁的刺激；直线流速的药雾变为相 对静态的药雾，可随吸气很容易吸入；明显减少药物在口腔和咽喉部的沉积，这样既可减少药物的气道 外吸收，减轻全身副作用，又可降低声音嘶哑和口腔白色念珠菌感染等局部副作用的发生率。通过配合储 雾装置后，患者可以从容地、不需协调地通过储雾装置吸入药物微粒，吸入气道和肺内的沉积量可以增加 1倍以上，显著提高了疗效。目前设计的储雾罐形状有椭园形、方形和筒形等，为便于携带，又设计了伸 缩式和折迭袋式，这些储雾装置均在出口处设计有单向吸气活瓣结构，使得呼出的气体不经储雾装置即 可排出。近年来许多药厂生产的MDI已直接将可伸缩式或折迭袋式储雾装置设计在MDI气雾剂喷口上， 使MDI的使用更为方便，如美国市场上的Integra。儿童使用MDI吸入糖皮质激素时应配合雾化面罩 (Aerochamber/Aerochamber with Mask)。在缺乏储雾罐的情况下，直接采用MDI吸入时，应遵循以下吸入步骤：(1) 取下保险盖，用力震摇气雾瓶使瓶内混悬液达到均匀状态。由于许多MDI采用了二相或三相技术， 摇匀药液是很重要的。(2) 头后仰尽量使吸入的信道呈直线，将气雾剂的喷口置于两唇之间，牙齿轻轻咬住喷头，口唇包围 喷口。(3) 深呼气后继之缓慢地吸气，吸气量保持在每分钟5升左右，在完成整个吸气过程的1/5时，将置 于口唇之间的气雾剂用力揿压，使喷出的气雾随剩余的4/5吸入气流缓慢而深地吸入气道内。(4) 将气雾剂喷口撤出，尽可能屏气10秒钟以增加药物微粒在气道和肺内的沉积量，假如患者因喘息 而屏气困难，屏气时间可以缩短。(5) 随即用温开水漱口，不要作吞咽动作，将漱口水吐出，这在吸入糖皮质激素气雾剂时尤为重要。(6) 第二次吸入至少应间隔1分钟。上述吸入步骤虽然较为繁琐，但每个步骤均不可缺，应连续完成整个吸入动作。吸气过快(每分钟通 气量达8升)时可使吸入气道和肺内的药量明显减少或使吸入的微粒主要沉积在大气道；吸入时牙齿或舌 头的位置不当以及仰头与否也会影响药物的吸入，而漱口则是预防副作用的重要措施。(二)呼吸启动雾化吸入器(Breath Actuated Inhaler)吸入方法是一种外观与MDI相似的，也可定量吸入的方法，但该方法可以借助吸气动作进行吸入。由于只有在吸气 动作发生时才能启动雾化开关而释放药物，所以该方法解决了 MDI难以与吸气同步的缺点。该吸入方法适 合大多数患者。糖皮质激素和B受体激动剂均可利用该方法吸入。吸入方法简单易学，将气雾剂喷口置 于唇间作吸入患者的技术依从性较高，但由于价格相对较高，所以患者的经济依从性较差。3M公司生产的 自动雾化器(Autohaler)也是一种类似的吸入装置。(三) 干粉吸入器(。巧powder inhaler )方法主要有碟式吸入器(Diskhaler)、Rotahaler、Spinhaler 和都保(Turbulaher/Turbohaler )吸入器等方 法，都是单剂量定量吸入。与MDI方法相比，干粉吸入方法更容易掌握，这是因为使用干粉吸入器时患 者处于一种主动吸入状态，而使用MDI时，患者则处于被动吸入状态。在大多数情况下，只要患者仔细阅 读药品的说明书就可以自己正确使用干粉吸入器，使药物充分吸入气道和肺内。使用干粉吸入器时的吸入 方法与MDI的吸入方法有很多相似之处，均需要挺胸颈后仰、在呼气后继而进行深吸气的同时吸入药物干 粉，吸完后屏气10秒钟，然后用水漱口。但吸入干粉时吸气的力度要比使用MDI稍大一些，吸入速度要 稍快，以便充分吸入药物微粒。在吸入速度方面，快速吸入(71-130L/min)和中速吸入(60-80L/min)比慢 速吸入(36-50L/min )的疗效好。有的患者在使用干粉剂时会出现没有完全刺破干粉胶囊、没有完全吸空胶 囊和吸入前可损失一部分药粉等问题，儿童使用干粉吸入器时最好使用单个剂量吸入器，以免药物中毒， 若儿童使用多剂量干粉吸入器时必须在成人监督和帮助下使用。(四) 雾化器吸入方法目前临床最为常用的雾化器吸入方法是正氧驱动雾化进行药物吸入。其次为喷射雾化器或超声雾化器。 正氧驱动雾化器通常采用一次性雾化器，使用方便，疗效显著，通常采用5升/分流量以上的氧气为动力 直接吸入即可。喷射雾化器或超声雾化器由于重复使用有细菌交叉感染，具体注意以下几方面：(1) 与患者口腔接触的喷口应使用一次性喷口。(2) 雾化罐应每日消毒，(3) 停止使用时整个系统内不应有液体存留，以免细菌孳生。(4) 稀释药物的雾化液应使用无菌溶液，稀释过程应注意无菌操作。(5) 每1-2周定期对雾化器械进行细菌培养，以便采取相应消毒措施。二、患者的依从性患者对吸入糖皮质激素的依从性可直接影响疗效和预后，依从性差主要表现在患者自我症状好转后自行停 止吸入而导致过早停药，其次为不认真遵从医生教的吸入技术，包括吸入方式不当、不配合雾化罐、吸入 后不漱口和对激素有恐惧感等。加强对哮喘病患者进行哮喘病知识的宣教、加强患者与患者之间治疗体会 的交流、医生与患者建立伙伴关系和配合心理治疗可以增加患者对吸入激素的依从性。三、在急性期应配合B受体激动剂在哮喘急性发作时吸入糖皮质激素往往并不能取得效果，有时反而可以诱发哮喘加重，这是与患者的气道 高反应性和气道狭窄有关。因此应该在吸入糖皮质激素之前10-15分钟提前吸入速效B受体激动剂，使 支气管扩张，气道通畅。这样即可预防诱发哮喘加重，也可以让吸入的糖皮质激素能够充分吸入到中小支 气管内，达到更好的抗炎效果。四、择时开始吸入糖皮质激素吸入糖皮质激素的疗效通常在吸入3-7天后开始出现，故在哮喘急性发作期吸入糖皮质激素不仅不能 缓解哮喘症状，有时反而可以刺激气道而加重病情，因此吸入糖皮质激素应在哮喘缓解期或急性期病情 得到控制后开始进行，对处于急性发作期或病情不稳定的患者，在吸入糖皮质激素最初的3-7天仍需根据 病情或配合使用支气管解痉剂或配合全身应用糖皮质激素。我们在临床上的通常作法是根据病情的不同阶 段或严重程度采用不同的给药方案：在缓解期仅根据病情严重程度的不同单纯吸入不同剂量的糖皮质激 素即可；在病情不稳定期或发作期应首先配合吸入6受体激动剂，在吸入后10-2。分钟待临床症状缓 解和肺功能改善后再吸入糖皮质激素；对于急性发作期的患者可首先应用支气管扩张剂或短期全身应用 糖皮质激素，待症状控制后或治疗的同时配合吸入糖皮质激素，通常在吸入糖皮质激素一周后开始逐渐撤 停支气管扩张剂和全身糖皮质激素；对于激素依赖性哮喘病患者，应在口服强的松和/或使用长效B 受体激动剂的同时吸入足量糖皮质激素，在配合治疗1 -4周后，根据临床症状和肺功能指标再考虑逐一撤 停口服强的松或长效B受体激动剂。五、选择吸入糖皮质激素的种类由于如何避免或减轻吸入糖皮质激素的全身或局部的副作用是保证患者能否长期吸入糖皮质激素的关键 因素，因此临床医生在确定给患者吸入糖皮质激素治疗时，选择一种抗炎作用强而副作用少的吸入性糖皮 质激素是非常重要的。由于各种糖皮质激素制剂的药动学和药效学的差异较大，因此我们在临床上一旦确 定患者需要吸入糖皮质激素时，应当尽量选择局部抗炎活性强，副作用小的剂型，从目前国内对各种可 供吸入的糖皮质激素种类的脂溶性、临床疗效/副作用比和治疗指数来比较，我们认为应该首选氟替卡松 （辅舒酮）气雾剂或舒利迭粉雾剂，然后依次为糠酸莫米松、布地奈德或二丙酸倍氯米松、氟尼缩松和曲 安奈德。六、疗程及撤药方法由于糖皮质激素吸入疗法仅仅是一种局部抗炎治疗，而哮喘病则是一种伴有全身免疫功能紊乱的 气道炎症性疾病，单纯长期吸入糖皮质激素显然不能纠正患者的全身免疫功能紊乱，因而也难以治愈哮喘 病。虽然通过吸入糖皮质激素已大大减少了全身使用糖皮质激素的副作用，但长期吸入糖皮质激素几乎可 以肯定会给患者带来一定的依赖性，这种依赖性即使很小也会给停药带来一定的困难。我们通过多年的 临床观察发现，大多数通过吸入糖皮质激素治疗的中度或重度哮喘病患者，虽然吸入糖皮质激素可有效地 控制病情，但一旦停药往往可很快复发，因此绝大多数患者需要不同阶段的维持治疗甚至长期维持治疗， 这样就涉及到了吸入糖皮质激素的疗程问题。有关糖皮质激素吸入疗法的疗程究竟多长时间为宜仍有较大争议，大多数作者认为中度哮喘病患者在 吸入起始治疗剂量3个月左右即可开始逐渐撤药直至维持吸入剂量（最低有效吸入剂量），重度哮喘病患 者吸入起始治疗剂量的时间应适当延长。我们确定糖皮质激素的维持吸入剂量应在充分做好哮喘的预防工 作的基础上进行，同时应考虑到季节性哮喘加重的患者，在发病季节来临时应提前适量增加吸入剂量。我 们认为疗程的长短应因人而异，针对每个患者不同的病情制定详细的个体化撤药方案，制定撤药方案时应 考虑到患者病情的严重程度、病程、对吸入糖皮质激素的反应、肺功能指标和波动情况、气道反应性的高 低、对药物的敏感性和药物的副作用等因素，进行综合判断，以确定个体化的撤药方案。通常情况下，轻 度哮喘病患者往往可以顺利完全停药或改用吸入色甘酸钠；中度哮喘病患者的疗程应在最低有效剂量的控 制下至少持续1-3年后根据气道反应性的高低来考虑是否完全停止吸入糖皮质激素，或改用吸入色甘酸钠、 口服抗白三烯药物或抗变态反应药物；中度以上哮喘则往往需持续吸入糖皮质激素数年甚至终生。我们在 临床上给每个患者确定吸入糖皮质激素的剂量的大小、疗程的长短和撤药方法时应将GINA中的阶梯治疗 方案中的降级治疗作为主要参考指标，每3-6个月进行一次病情评价和审核修订治疗计划。根据笔者的临 床体会，通常的撤药方案（降级治疗）应根据病情和病程来决定：于病程不足两年的轻-中度慢性哮喘病患者，可在吸入糖皮质激素2-3个月后开始减量，根据病情采用每隔1-3个月递减一次，撤药的比例控 制在每次减量5-10%为宜，在减量过程中通过对临床症状和肺功能的观察逐渐摸索出一个可以控制症状的 最低剂量作为维持吸入剂量。具体的减药方法是以每1-3月为一阶段逐次递减，整个疗程应持续6-12个 月，此时假如吸入的维持剂量已减至每日0.2mg时就可在吸入色甘酸钠的配合下撤停吸入性糖皮质激 素；对于中度慢性哮喘病患者，可在吸入糖皮质激素3-6个月后根据症状和肺功能的改善情况逐渐减为 一个适当的维持剂量，整个疗程宜在1-3年甚至更久。假如维持剂量减至每日0.2mg以下仍然病情稳定， 提示病情已属轻度，可以考虑在色甘酸钠配合下撤停吸入激素；对于重度哮喘或激素依赖性哮喘病患 者，应针对每个患者病情的严重程度和对激素的依赖程度等，探索一个可以控制病情的适度剂量长期吸 入以维持疗效和减少复发。七、对吸入糖皮质激素的抵抗极少哮喘病患者可产生激素抵抗，对于大剂量糖皮质激素才能控制者称为相对激素抵抗，而对糖皮 质激素治疗没有如何反应时称为完全激素抵抗。对于吸入激素的诊断仍然有一定的争议，一般认为当吸入 二丙酸倍氯米松2mg/天，连续吸入2周，其FEV1或PEF的改善率不足15%时，在确诊为哮喘病的前提下 方可诊断为激素抵抗，但也有人认为应至少连续吸入大剂量糖皮质激素3-6个月方可考虑激素抵抗的诊断。 对于吸入激素抵抗的患者往往全身使用糖皮质激素也疗效欠佳，可以考虑采用抗白三烯药物、长效B 2受 体激动剂和免疫抑制剂等治疗。八、注意控制其他过敏性疾病由于哮喘病患者，特别是婴幼儿哮喘、儿童哮喘和青少年哮喘病患者经常伴有皮肤湿疹、过敏性 鼻炎等其它过敏性疾病，当采用吸入疗法取代全身糖皮质激素治疗时，由于停用了全身给药，往往可使全 身使用糖皮质激素受到抑制的皮肤湿疹、变应性鼻炎等过敏性疾病复发。对于皮肤湿疹复发的患儿，可以 考虑配合抗组胺药物治疗，既可控制湿疹症状，又可作为哮喘的辅助治疗，也可考虑局部外用糖皮质激素; 对于过敏性鼻炎复发的患者，应当配合鼻腔吸入糖皮质激素，如利用口鼻两用储雾装置经鼻腔将糖皮质激 素吸入呼吸道，可以同时控制上、下呼吸道的炎症。九、特殊情况可配合全身糖皮质激素治疗当糖皮质激素依赖型哮喘或危重度哮喘病患者采用吸入糖皮质激素疗法来替换全身糖皮质激素疗 法时，或每天PEF的变异率高于20%以上时，如遇到手术、外伤等应激情况时，可考虑暂时给予全身糖皮 质激素治疗。