多脏器功能衰竭与全身炎症反应综合征

严重中毒、多脏器功能衰竭 与 全身 性 炎症反应综合征 危重病抢救中，经常面临这样的挑战，如严重 感染的患者经过大剂量有效抗生素治疗，病菌 被杀灭，培养转阴性，然而不能阻止病情的继 续恶化，最终出现多脏器功能衰竭，乃至死亡。 各种原因所致休克，其中有部分患者虽然经过 补充血容量，应用大量血管活性药物，以及支 持疗法，血压不能恢复正常或虽能使血压回升， 但不能使休克逆转，病情继续恶化，乃至死亡。 心性猝死或严重中毒、创伤所致心搏呼吸骤停， 经过各种急救，心脏复苏，甚至自主呼吸也暂 时恢复，但在复苏的过程中常并发局部器官或 组织的损伤、缺血、感染，导致多器官功能衰 竭（ MODS）。 一、 “ 两次打击 ” 学说 Deith 等在研究多器官功能衰竭的发病机制 中，提出了 “ 两次打击 ” 学说，认为早期 的严重中毒、创伤、休克等致病因素为第 一次打击，此时机体的炎性细胞被激化而 处于一种 “ 激发状态 ” ，如存在感染等第 二次打击，不管其强度如何，亦可使处于 “ 激发状态 ” 的炎性细胞大量释放炎性介 质和细胞因子，形成 “ 瀑布样 ” 反应，出 现组织细胞损伤和器官功能衰竭。 机体在遭受各种感染性或非感染性刺激或 损伤后，通过各种炎性介质表达可以造成 瀑布样炎症反应，从而引起机体组织器官 继发损伤及多器官功能衰竭。 “ 两次打击 ” 学说的 提出 ， 加深 了 我们对危重病发病机 制的认识 ， 开拓了思路 ， 激起了研究认识 危重 病， 改进治疗 ， 改善预后的新希望。 二、 全身性炎症反应综合征 （ SIRS） （一） SIRS的提出与诊断 1991年美国胸科师学院与危重病学会联席会议 推荐了 “ 全身性炎症反应综合征 (systemic inflamnatory response syndrome， SIRS)”一词， 用以说明这是一个不依赖于病因的炎症过程。 SIRS可由多种刺激因素引起，除感染因素外， 尚可由许多非感染性病理因素引起， 如 胰 腺 炎，缺血，多发伤及组织损伤，出血性休克， 免疫调节性器官损伤， 严重中毒以及 外源性 各种炎性介质，如肿瘤坏死因子或其他细胞 因子等引起。 SIRS的 临床表现。 (1) 体温 : 38 或 90/min； (3) 呼吸增快 : 20/min或过度换气 PaC0212 109/L或 0.10。 （二）全身性感染与 SIRS 全身性感染 (sepsis)是指机体由于感染引起 的临床反应，而这种临床反应也可出现于 感染不存在的情况下。感染是引起全身性 炎症反应综合征的常见原因，为避免 SIRS 与全身性感染及感染性休克等在概念上的 混淆， ACCP/SC-CM 联席会对此作如下说 明 : 1.全身性感染 (sepsis): 指全身性炎症反应是由感 染引起。其诊断条件与诊断 SIRS 相同。换句话 说 ， 感染引起的 SIRS与 sepsis同义。 2.严重全身感染 (severe sepsis)：指全身感染伴有 器官功能不全，低灌注或低血压，低灌注或灌注 异常可伴有乳酸中毒，少尿或急性意识障碍。 3.感染性休克 (septic shock): 全身感染伴低血压， 补充血容量后低血压依然 存在，伴有灌注异常， 应用正性肌力药物或 /和升压药后可无低血压。 4.全身性炎症反应综合征机体组织及细胞可释放 大量炎性介质及细胞因子，这是构成多器官功能 损害及衰竭的基本因素。 （三） 非感染性 病因与 SIRS 非感染性 病因中 以缺血再灌注损伤 (ischemia reperfusion injury， I/R)为例 。 I/R 对机体的刺激，首先导致组织与细胞的炎性介 质表达，激活多形核白细胞 (PMN)及血管内皮 细胞，被激活的 PMN通过 L-selectin与内皮细 胞的 P-selectin产生间歇 黏附 及滚动 ， PMN 的 CD11/CD18与内皮细胞的 ICAM-1发生反应， 促使 PMN与内皮细胞牢固粘连，在血管外趋 化因子影响下， PMN向血管外游走， PMN 在 游走过程中释放蛋白酶、毒性氧反应产物等， 导致组织损伤 。 感染引起的全身性炎症反应与 I/R也有 许多类同之处。通过对白细胞系统 PMN、 淋巴细胞 、 单核细胞的激活 ， 细菌毒素的 直接作用 ， 以及花生四烯酸的代谢等可释 放许多炎性介质与细胞毒素 ， 从而导致毛 细血管通透性增加 ， 血小板 黏附， 纤维蛋 白沉着 ， PNM外逸及脱颗粒 ， 毒性氧反应 产物增多 ， 最后导致组织损伤 。 通过激起机体的炎症反应 ， 或称为炎性介质 表达 ， 进而激活白细胞与毛细血管内皮细胞以及 其他细胞 ， 产生许多炎性介质及细胞因子 ， 引起 瀑布样炎症反应 ， 最终导致毛细血管通透性增加 ， 血小板 黏附， 纤维蛋白沉着 ， 白细胞与内皮细胞 粘连 ， 中性白细胞外逸及脱颗粒 ， 释放蛋自酶及 毒性氧反应产物 (氧自由基等 )等一系列变化 ， 引 起局部组织或远隔器官的损伤。上述病理过程发 生在肺可引起急性肺损伤 及 ARDS， 发生在多个 器官即发生多器官功能 不全 或衰竭 。 换言之 ， 各 神感染与非感染性剌激对机体组织可造成直接损 伤或急性损伤 ， 也可称之为原发性损伤。而由多 种炎性介质及细胞因子释放引起的瀑布样炎症 反 应，可造成机体组织间接损伤或慢性损伤，也可 称之为继发性损伤，正是这些 继发性损伤往往能 左右危重病的转归及预后。 （四） SIRS病理过程 全身性炎症反应综合征可分 3个阶段。 最初阶段 ： 机体对创伤或感染的反应是局部炎 性介质及细胞因子的释放 ， 这有助于创伤修复 及增加对抗病原体的细胞 ， 然而细胞因子在微 环境中的作用尚缺乏深入认识。 第二阶段 : 此时仅有少量炎性介质及细 胞因子释放到血循环中去。局部细胞因子 释放是机体防卫功能的体现 ， 表现在巨噬 细胞及血小板数量增多 ， 生长因子也受到 刺激 ， 这些都是急性反应期机体防卫功能 的体现 ， 不应视为异常。机体通过炎性介 质的下调以及细胞因子的拮抗等复杂的网 络调节机制达到对最初炎症反应的监控 ， 实现伤口愈合 ， 感染清除 ， 内稳态恢复。 如果机体不能恢复内稳态 ， 则将进入第三 阶段。 第三阶段 ， 严重全身反应开始 ， 此时炎性 介质及细胞因子的有害作用超过保护作用 ， 当循环中充满炎性介质及细胞因子时 ， 微 血管壁完整性遭破坏 ， 从而进入终末器官 造成新的损伤 ， 如果这些炎症不能被逆转 ， 终将导 MODS及至死亡。 （五）各种炎性介质与 SIRS 很多学者提出中性白细胞及毛细血管内皮细胞 在炎症反应中起着重要作用 ， 因此 ， 对多种炎 性介质 、 细胞因子 、 白细胞及内皮细胞 黏附 分 子的深入研究具有重要意义。 SIRS或全身性感 染 (sepsis)患者的血循环中可发现许多细胞因子 及炎性介质存在。最早发现的内源性介质是 TNF及 IL-1， 以后陆续发现了许多细胞因子 ， 中性白细胞脱颗粒产物 ， 血小板及其表面形成 的凝血因子 ， 补体片段 ， 血小板激活因子及花 生四烯酸衍生物 ， 还有许多新的趋化因子 (Chemokines)及细胞因子正在被发现或等待发 现。 细胞因子是一组具有激素样功能的低分子 量的 肽 类或糖蛋白 ， 能传递免疫信息 ， 激 活、调节细胞的生长、分化和增殖 ， 参与 免疫应答和炎症反应 ， 由多种免疫细胞和 非免疫细胞产生 ， 单核吞噬细胞产生的细 胞因子称为单核因子 ， 如 IL-1(白细胞介素 - 1)、 TNF-(肿瘤坏死因子 -)等。另外有剌 激未成熟血细胞使之分化增殖的称集落剌 激因子 (colony-stimulating factor， CSF)， 如巨噬细胞 - CSF、粒细胞 -巨噬细胞 -CSF等。 细胞因子的作用特点 ： 高效性 ， 即 10- 12 10-10mol就可发挥作用 ； 多效性 ， 即 一种因子可有多种效能 ； 网络性 ， 即一 种免疫细胞能受多种因子调节 ， 不同因子 间具有协同或制约作用 ， 构成复杂的因子 免疫调节网络 ； 一过性 ， 即产生短暂 ， 具有自分泌和旁分泌特性 ； 上调作用 ， 即细胞因子多数表现上调作用 ， 可促进细 胞生长和活性增强 ， 结果导致加强免疫功 能和炎症反应。 三、 代偿性抗炎症反应综合征 尽管对细胞因子及炎性介质在 SIRS中的作用 机制还不十分清楚 ， 但有一点是明确的 ， 即持续 性高浓度的细胞因子或其他炎性介质在循环中出 现将是一个不良的预兆 ， 意味着过度的炎症反应 将给机体组织器官造成严重损害 ， 有可能导致 MODS甚至死亡。为此人们 进行了 大量 基础 实验 和临床 研究 ， 企图寻找各种炎性介质拮抗剂 ， 抗 内毒素抗体 ， 抗 TNF抗体 ， IL-1受体拮抗剂 ， 希 望通过使炎性介质下调 ， 控制炎症反应。但结果 不甚令人满意 ， 原因是多方面的 ， 可能由于动物 实验模型与临床情况存在诸多差异 所致 随着机体炎症反应的存在 ， 同时也孕育着代 偿性抗炎症反应机制。针对抗炎症反应， Bone 提出了与 SIRS相对应的代偿性抗炎症反应综合 征 (compensatory anti-inflammatory response syndrome， CARS)，他的论点不仅符合逻辑推 理，而且实际上目前已发现许多参与抗炎反应 的细胞因子， 如 IL-4， IL-10， IL-11， IL-13，转 化生长因子 ，克隆刺激因子， TNF可溶性受体， 及 IL-1受体拮抗剂等，对这些细胞因子的作用目 前还知之甚少。已知它们对 T及 B淋巴细胞活性 ， 包括对抗原特异性 T淋巴细胞的增生均有抑制作 用 ， 过度的抗炎症反应 ， 将导致患者的无反应 性以及对感染的易感性 ， 而且持续性抗炎性介 质血浓度升高与促炎性介质浓度升高一样有害 ， 预示着 MODS及死亡的危险 。 四、 SIRS、 CARS与 MODS 虽然不是所有 SIRS都引起 MODS， 但 SIRS 的确是 MODS的危险因素 ， 其中一部分 SIRS 可能会发展为 MODS， 这取决于多方面因素 ， 如原发性损伤的性质、剌激强度、机体状态 ， SIRS与 CARS之间的相互作用与平衡 ， 以及治 疗的干预等 ， 机体对刺激与损伤所作出的免 疫应答反应 (SIRS)不外乎三种类型 ， 其一是均 衡反应 ， 虽 SIRS与 CARS反应 ， 两者相互作用 是均衡的 ， 能保持机体的内稳态 ， 不至于酿 成严重后果 ； 其二是过度反应 ， 表现为严重的 SIRS， 循 环血流中出现大量促炎性介质并持续保持 高浓度状态 ， 可以认为这是引起 MODS 的 信号 ； 其三是反应低下或无反应性 ， 循环 血流中出现大量抗炎性介质提示存在过度 的 CARS， 同样会造成组织与器官的损害。 五、 混合性拮抗反应综合征 Bone认为循环障碍休克 ， 单个器官或多 器官功能不全、或细胞凋亡都是由于过度 SIRS所致；而免疫系统功能的抑制，如无 反应性及对感染的易 感 性则是由于过度的 CARS所致；少数患者可具有双重表现，既 有 SIRS表现，也有 CARS特点，则称之为混 合性拮抗反应综合征 (mixed antagonistic response syndrome， MARS)。 MODS可分为原发及继发两类 ， 原发 性 MODS是各种损伤直接作用的结果 ， 器 官功能不全出现较早。临床较常见如创伤 性肺挫伤、横纹肌溶解引起急性肾功能衰 竭 ， 多次输血引起凝血功能障碍等。继发 性 MODS多由于机体对各种损伤刺激出现 异常而失控的全身性炎症反应或抗炎症反 应所致。 六、治疗与展望 对 SIRS、 CARS、 MARS等的发病机制以及 它们与 MODS的内在联系迄今了解甚少 ， 对 各种细胞因子及炎性介质相互作用的复杂 网络机制更少了解 ，为今后研究的方向 。 依据现有的临床及实验研究资料还不足以 提出针对如此复杂病理现象的全面治疗策 略。因此 ，治疗重点是原发病，降低第一 次打击，在此基础上，减轻 SIRS，平衡炎症 反应与抗炎反应，达到保护组织器官功能， 降低 MODS的发生。 （一）基础与临床研究 全身性炎症反应综合征，单核细胞及巨 噬细胞释放炎性介质及细胞因子，尤其 是 TNF-、 IL-1、 IL-6及 IFN-。动物 实 验表明 ， IFN-与 TNF-在休克产生过程 中具有协同作用。目前临床及实验研究 应用抗内毒素抗体、抗 TNF-抗体、 IL-1 受体拮抗剂、血小板激活因子 (PAF)拮抗 剂等治疗，效果并不满意， 很多学者认为其主要原因是由于继发性抗 炎反应 (即 CARS)可导致单核细胞主要组织 相容性复合物 (major histo- compatibility complex)class HLA-DR表达降低， 同时 伴有单核细胞抗原表达功能低下； TNF-、 IL-1 、 IL-6生成减少；无反应性以及淋巴细 胞活性改变等。因此 ， 一旦全身性感染患 者表现单核细胞活性丧失 ， 此时应用抗炎 症反应措施下不仅无效 ， 还可能有害。 IL-10 、转化生长因子 在继发性抗炎反 应综合征发生中起重要作用。过多的 TNF- 及前列腺素可使 IL-10的 RNA信使及蛋白 水平的表达上调 ， IL-10增多 ， 促使单核细 胞丧失活性。 CARS 的进 一 步发展将导致临 床无反应性及对感染的易感性。 Bone等报道应用 IFN-1b治疗代偿性抗 炎症反应综合征 ， 研究表明许多全身性感 染患者表现 HLA-DR表达缺陷 ， 提示有继 发性抗炎症反应存在 ， 给予促炎性介质 IFN-1b 治疗后 ， 90%患者恢复了 HLA-DR 表达 ， 表明宿主对感染的防卫功能的恢复 ， IFN -1b可抑制单核细胞的 IL-10的生成 ， 抑制前列腺 E2(免疫抑制介质 )的释放 ， 并能 诱导单核细胞生成 TNF-及 IL-1。 此外 ， 通过抑制 T12 细胞活性 ， 能重组 受抑制的细胞免疫 ， 还能使淋巴细胞自身 基因表达上调 ， 通过上述机制 ， 能调整全 身性感染患者的免疫刺激与免疫抑制介质 间 平衡的正常化。低剂量 IFN-1b安全有效 ， 但应注意对促炎反应为主 (SIRS)患者可能有 害 ， 有促发感染性休克的危险。 全身性感染的实验研究发现 ， 应用 2拟 肾上腺能制剂具有抗炎作用 ， 能减轻内皮 细胞通透性 ， 减少炎性介质生成 、 2拟肾 上腺能制剂可激活它们与三聚体 G蛋白相连 的受体， 受到剌激后可产生剌激 G蛋白 (GS)， GS可刺激腺 苷 酸环化酶，形成 cAMP，并激 活蛋白激酶 A(PKA)， PKA与激活基因转录 有关，可生成抗炎蛋白，如 IL-10等。总之 ， 2肾上腺能制剂的增加细胞 cAMP， 激活细 胞内源性抗炎作用值得进一步研究。 IL-1的许多生物学作用对处于应激状态的机体 是有益 ， 但如长期大量存在 ， 直接关系到低 血压、休克、 MODS及死亡 ， 因此抑制 IL-1以 改善全身性感染及休克的预后颇受到重视。 内皮素是 SIRS伴有血管损伤的有用指标，对 早期 SIRS已有低灌注存在，内皮素使血管床 损伤加重，低灌注也随之加重，也是治疗中应 当注意的。 TCV-309是血小板激活因子的拮抗剂 ， 用于治 疗 SIRS能改善器官功能不全 ， 可以安全应用。 （二） 血液超滤 新型的血液过滤、净化设 备问世，通过滤过和 /或吸附血液中各种有 毒物质和过量的炎性介质，降低 SIRS反应， 进而减少 MODS。