细胞检测行业检测技术壁垒

细胞检测行业检测技术壁垒一、 细胞检测行业检测技术壁垒生物制品检测技术本身较为复杂，集成了细胞生物学、微生物学、病毒学、生物化学、遗传学、分子生物学、实验动物学、免疫学、信息学等多学科复合技术，掌握特定的检测技术方法需要通过长时间的技术和实践积累。另一方面，检测机构需能够综合、灵活运用学科技术手段，建立全面覆盖药典规定检测项目的检测技术体系，才能实现从不同角度对细胞进行全方位的检测，确保生产用细胞安全和品质。具体来说，生物制品检测要求既有共同的检测项目，又有其个性化的检测项目和相应的检测方法，单一或个别项目的检测无法对细胞质量进行准确评估。比如在外源病毒污染检测中，由于病毒污染具有特异性、地区性、多样性、未知性和广泛性等特点，必须综合细胞接种培养法、荧光定量PCR法、免疫荧光法及动物体内接种法等多种检测方法从不同的角度进行排查，才能确保细胞的安全性。二、 行业发展趋势和技术特点（一）检测技术不断更新丰富近年来，新冠肺炎疫情、非洲艾博拉疫情、中东呼吸综合症等新发突发急性传染病爆发，各类特异、高效、安全的病毒疫苗研究加速。随着2020年新冠病毒疫苗和抗体药在全球范围研制，研发规模及其短期内可预见用量巨大，推动相关生物制品在未来较长一段时间仍将保持高速增长，相应对第三方细胞质量安全控制、评估和检测服务检测技术的要求不断提升。而关于加快科技服务业发展的若干意见十三五生物产业发展规划十四五医药工业发展规划等政策持续发布，鼓励检测技术升级，鼓励建立生物药质量及安全测试技术创新平台，开发病毒、支原体等污染物的创新检测方法，同时提高已有检测方法的敏感性、缩短检测周期、降低检测成本。中华人民共和国药典也对检测技术进行持续升级。2015年版药典对病毒检测主要采用免疫荧光抗体检测技术，作为一种病毒定性检测方法，只能回答待检样品中病毒有无的问题，无法解决有多少病毒的量化问题，在敏感性方面存在不足。2020年版药典强化了量化的重要性，病毒的检测均采用定量PCR（Q-PCR）技术，部分病毒使用病毒颗粒电镜定量高新技术，实现了病毒检测从定性检测到定量检测质的转变。综上所述，在细胞质量控制、评估、检测市场需求不断扩大的驱动下，第三方检测机构逐渐从客户需求驱动转变为技术驱动，Q-PCR、基因芯片等特异、灵敏、高效的病毒检测新技术逐步应用，行业技术水平不断发展。（二）检测服务模式向国外双申报发展随着国内生物制品行业不断发展，我国生物制品研发水平不断提高，自主研发的各类生物制品存在进行国外申报的需求，因此要求细胞检定及病毒清除验证检测企业能够提供国内国际双申报服务。国家药监局2017年成为人用药品注册技术协调会（ICH）正式成员，2018年当选ICH管理委员会成员，随着2020年版药典（其中三部为生物制品）发布，药品生产质量管理规范（2010年修订）生物制品附录的修订，以及生物制品和化学药品注册分类正式实施，使得我国的生物制品安全性评价标准向国际先进水平看齐，生物制品技术质量标准的技术要求与国际标准基本趋于一致。对研发机构而言，委托同一家检测机构按照相应的技术要求同时向多个国家或地区的监管机构申报，将有效节约研发和注册的时间和成本，有利于中国药物进入国际市场。在此背景下，第三方生物制品细胞质量安全控制、评估和检测服务行业正在由以满足国内申报要求为主转向提供国内国际双申报的新服务模式。（三）检测信息化、智能化水平不断提高行业信息技术不断发展，检测机构开始利用信息化管理系统手段集成从检测合同签订、样品检测、数据分析、报告形成、质量控制到客户检测进度查询、客户实时互动、快检项目的区域化整合等各个业务环节，有效加快样品检测进程，提高客户沟通效率。通过使用智能化设备，部分检测环节实现了自动化，提高了检测效率，并且样品检测结果更稳定。通过信息技术整合、集成，建立高效的模块化技术服务体系和流程，能够最大限度地发挥各种技术的性能和优势，提升检测效率，降低服务成本。（四）干细胞检定发展迅速由于中国干细胞治疗市场仍在发展阶段，而干细胞作为三类治疗生物制品，对其质量的把控十分关键。然而目前干细胞检验市场较为分散，缺乏完整的检验流程规范。国内市场中企业为主要的第三方独立干细胞检验检测机构。目前干细胞检定市场主要分为干细胞放行检验与干细胞质量检验。干细胞放行检验是针对已制备完成并储藏在细胞库内的干细胞，当有患者需要从库内提取相应治疗所需的干细胞时，需要取长期储存的干细胞进行复苏大量扩增，并对扩增细胞检定，这里称之为放行检测。主要针对其细胞活性、细菌、真菌、支原体等进行一系列必要的安全检测。放行检测的特点主要是对检定机构针对样本检测全流程的时效性有较高的要求，为个性化检测，目前无法实现在全国大范围的提供此项服务，由于干细胞从制备到送检再提供给患者治疗的时长不能过长，这关系到干细胞的活性与数量。目前由于干细胞放行检验市场仍在起步阶段，放行检验的价格尚不明确，但由于其对时效性的要求较高，预计未来市场价格会高于常规六项检验（细菌内毒素检测、细菌检测、真菌检测、支原体检测、细胞数量和活率检测以及细菌涂片）市场价格。三、 生物制品行业经营特点（一）第三方检测机构具有技术和效率优势细胞检定、病毒清除工艺验证集中在研发阶段，是保障生物制品安全生产、上市的关键环节。细胞检定及病毒清除工艺验证对检测机构的技术要求较高。主要检测方法严格按照中华人民共和国药典等药品技术标准制定，若需要在其他国家或地区进行生物制品注册，则需要按照ICH指导原则和相应国家的药典的方法进行。建立全面覆盖药典规定检测项目的检测技术体系能够从不同角度对细胞进行全方位的检测，确保生产用细胞安全和高品质。单一或个别项目的检测无法对细胞质量进行准确评估，通常生物制品生产企业受场地、设备、人员的限制，不具备完整的技术体系和检测能力。同时，第三方检测机构通过新技术创新及技术整合集成，以信息化、智能化手段整合检测技术，建立高效的集成模块化技术服务体系和流程，为客户提供细胞质量控制、评估、检测的一站式服务，检测效率较高，满足客户研发过程中的检测以及申报IND、NDA的需求，提高了客户的研发效率。（二）委托第三方检测机构检测具有安全性优势检测过程中需要大量的标准菌毒种作为实验对照，通常需要使用几十株不同种类的病毒、菌株、支原体等病原微生物和标准细胞系作为阴性、阳性对照，如果存储、使用不当，极容易发生病原微生物泄露，进而污染其研发环节或生产环节，造成难以估量的损失。第三方检测机构建立了能够完成对照实验所需要的相应等级的生物安全实验室，能够对上述材料进行妥善保管，有效提升了生物制品企业、医疗机构等研发生产过程中的安全性。（三）委托第三方检测机构检测具有成本优势形成细胞检定、病毒清除工艺验证的检测能力需要按照药典的规定建立全面的检测技术体系，并购置检测设备，配备和训练检测人员。由研发生产单位自行配置全套检测设备、设立检测实验室，其前期投入和长期维护成本高。客户通过委托第三方检测机构提供综合的技术服务，可以大幅降低固定资产投资和人力成本。（四）法律法规及相关政策的规定根据法律法规及相关政策的规定，部分生物制品的质量检测必须由三方检测机构进行。2017年11月国家食品药品监督管理总局药品审评中心发布关于药品注册集中受理有关事项的通知的规定，预防性生物制品注册时需提供中国药品生物制品检定所（即中检院）对生产用菌（毒）种工作种子批、生产用细胞基质工作细胞库的检定报告；2020年7月国家药监局发布的生物制品注册分类及申报资料要求的通告（2020年第43号）规定，疫苗等预防性生物制品注册时菌（毒）种种子批和细胞基质种子批检定从中检院检定转变为中检院或相关药品监管机构认可的第三方检定机构复核检定；中华人民共和国药典（2020版三部）中的生物制品生产检定用菌毒种管理及质量控制章节、生物制品生产检定用动物细胞基质制备及质量控制章节、生物制品病毒安全性控制章节等分别对生物制品的检定和质量控制做了明确的要求，包括：生物制品生产检定用动物细胞基质制备及检定规程，细胞库建立后应至少对MCB细胞及生产终末细胞（EOPC）进行一次全面检定，当生产工艺发生改变时，应重新对EOPC进行检测。每次从MCB建立一个新的WCB，均应按规定项目进行检定。除上述情况外，治疗性生物制品的注册时所需检定、预防性生物制品注册环节外的细胞检定以及包含治疗性、预防性在内的各类生物制品生产过程中原辅料、中间产物的检测，客户可以自主选择检测机构。由于上述优势，客户申报新药时，通常选择第三方检测机构检测。四、 国内生物制品行业迅速发展国内生物制品行业迅速发展，因此细胞质量安全控制、评估和检测服务行业需求旺盛，提供第三方专业检测技术服务业的企业数量较多，但由于国内生物制品行业起步较晚，上述企业大多仍处于起步发展阶段，普遍规模较小，参与者众多。中国细胞质量安全控制、评估和检测市场规模2021年达到208亿元人民币，预计2022年将接近30亿元。未来随着下游生物制药企业、细胞治疗和基因治疗等相关产业细胞质检服务的需求不断增长，研发环节中对生物制品安全性要求的不断提高，未来细胞质量控制、评估、检测服务市场规模将不断扩增，预计到2030年增长至250亿元人民币，未来复合年增长率可达318%。而与细胞、基因治疗方式相关的细胞质量安全控制、评估和检测市场规模也在迅速发展。目前国内研究阶段的干细胞质检市场规模由2019年的22亿元人民币增长至35亿元人民币，复合年增长率达到257%。未来，随着国家对干细胞治疗领域的进一步支持和大量研究经费的投入，干细胞疗法临床研究数量将持续增加，研究阶段的干细胞质检市场规模也将进一步扩大，预计到2030年市场规模将达到40亿元人民币，复合年增长率可达312%。未来，干细胞疗法在临床推广以及干细胞产品在中国上市后，由于每一批次干细胞产品都需要进行质量检测和放行检测，与治疗相关干细胞质检市场规模将会迅速增长。预计2030年干细胞治疗相关的质检市场将达到130亿元人民币，干细胞治疗、研究相关的市场规模合计将达到170亿元人民币。2021年，首批CAR-T细胞疗法产品获得国家药监局批准并在中国推出，当年CAR-T细胞质检市场规模约为18亿元人民币。未来，随着CAR-T细胞质检市场规模将随CAR-T疗法市场的扩大持续迅速增长，预计到2030年市场规模将达到1497亿元人民币，复合年增长率可达269%。五、 中国细胞质检行业及其细分领域市场规模质量控制不仅仅是检测，它穿插在设计开发、制备培养、检测放行、临床应用整个生命周期之中。目前全球细胞质量安全控制、评估和检测市场中，主要是由独立第三方检测机构为下游生物制品公司提供检定服务。中国细胞质量安全控制、评估和检测市场规模2021年达到208亿元，预计2022年将接近30亿元。未来随着下游生物制药企业、细胞治疗和基因治疗等相关产业细胞质检服务的需求不断增长，研发环节中对生物制品安全性要求的不断提高，未来细胞质量控制、评估、检测服务市场规模将不断扩增。目前国内干细胞领域的研究正在以快速的步伐稳健推进着，目前国内研究阶段的干细胞质检市场规模由2019年的4亿元增长至2021年72亿元。未来，随着国家对干细胞治疗领域的进一步支持和大量研究经费的投入，干细胞疗法临床研究数量将持续增加，研究阶段的干细胞质检市场规模也将进一步扩大至2022年104亿元。CAR-T疗法就是嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，这是一种治疗肿瘤的新型精准靶向疗法，近几年通过优化改良在临床肿瘤治疗上取得很好的效果，是一种非常有前景的，能够精准、快速、高效，且有可能治愈癌症的新型肿瘤免疫治疗方法。2021年，首批CAR-T细胞疗法产品获得国家药监局批准并在中国推出，当年CAR-T细胞质检市场规模约为18亿元。未来，随着CAR-T细胞质检市场规模将随CAR-T疗法市场的扩大持续迅速增长，预计到2022年市场规模将达到25亿元。细胞是生产抗体、蛋白药物、疫苗的母体，也是进行细胞治疗、基因治疗的基础。细胞的质量优劣、特性稳定与否、种属差异程度的影响贯穿生物制品的研发、生产及临床应用的全过程。我国干细胞临床试验数量不断增加，截至2022年5月，中国共有129家医院注册成为干细胞临床研究备案机构，临床项目覆盖适应症包括心血管疾病、神经系统疾病、骨科疾病、呼吸系统疾病、风湿免疫科、皮肤科、妇产科、眼科、口腔科等，并且逐渐在多个领域凸显其不可替代的医疗价值。未来，关于干细胞疗法的研究，将为更多不可逆疾病带来有效的治疗手段我国生物制品质量安全控制、评估和检测行业的发展离不开药典对于生物制品质量标准和检定方法技术规范的不断完善。六、 生物制品行业概况由于生物制品本身特定以及制备过程的影响，较容易受到污染。一方面，生物性原材料有可能携带病原微生物，如细菌、支原体、分枝杆菌、内源性病毒和外界污染的病毒，甚至培养过程中所用的物料也是污染微生物生长的良好培养基。如果原材料和相关物料受到病原微生物污染，则生产出来的生物制品将存在安全性隐患。另一方面，为提高产品效价（免疫原性）或维持生物活性，常需在产成品中加入佐剂或保护剂，致使部分检验项目不能在制成成品后进行。因此，生物制品研发生产过程中的质量安全控制就显得尤为重要。近年来各项法律法规也从法律层面确立了生物制品需要经过细胞质量安全控制、评估和检测的要求。根据药品管理法药品注册管理办法，申请药品注册，应当提供真实、充分、可靠的数据、资料和样品，证明药品的安全性、有效性和质量可控性。国家药监局发布生物制品附录修订稿也明确提出对生物制品原辅料、中间产品、原液及成品进行检验。在生物制品迅速发展，市场规模不断扩大的背景下，细胞质量安全控制、评估和检测行业同样迎来了快速发展。七、 生物制品质量标准和检定发展方法历程国内生物制品行业迅速发展，因此细胞质量安全控制、评估和检测服务行业需求旺盛，提供第三方专业检测技术服务业的企业数量较多，但由于国内生物制品行业起步较晚，上述企业大多仍处于起步发展阶段，普遍规模较小，参与者众多。中国细胞质量安全控制、评估和检测市场规模2021年达到208亿元人民币，预计2022年将接近30亿元。未来随着下游生物制药企业、细胞治疗和基因治疗等相关产业细胞质检服务的需求不断增长，研发环节中对生物制品安全性要求的不断提高，未来细胞质量控制、评估、检测服务市场规模将不断扩增，预计到2030年增长至250亿元人民币，未来复合年增长率可达318%。而与细胞、基因治疗方式相关的细胞质量安全控制、评估和检测市场规模也在迅速发展。目前国内研究阶段的干细胞质检市场规模由2019年的22亿元人民币增长至35亿元人民币，复合年增长率达到257%。未来，随着国家对干细胞治疗领域的进一步支持和大量研究经费的投入，干细胞疗法临床研究数量将持续增加，研究阶段的干细胞质检市场规模也将进一步扩大，预计到2030年市场规模将达到40亿元人民币，复合年增长率可达312%。未来，干细胞疗法在临床推广以及干细胞产品在中国上市后，由于每一批次干细胞产品都需要进行质量检测和放行检测，与治疗相关干细胞质检市场规模将会迅速增长。预计2030年干细胞治疗相关的质检市场将达到130亿元人民币，干细胞治疗、研究相关的市场规模合计将达到170亿元人民币。八、 中国干细胞质检市场规模及预测2021年，首批CAR-T细胞疗法产品获得国家药监局批准并在中国推出，当年CAR-T细胞质检市场规模约为18亿元人民币。未来，随着CAR-T细胞质检市场规模将随CAR-T疗法市场的扩大持续迅速增长，预计到2030年市场规模将达到1497亿元人民币，复合年增长率可达269%。