直立倾斜试验

直立倾斜试验生理学家和内科医生应用直立倾斜试验已经50余年。该试验一直被用于研究体 位变换时心率和血压的适应性调整、模拟失血时的机体反应、评价体位性低血压， 以及评估在充血性心力衰竭、自主神经功能异常和低血压等状态下的血流动力学 和神经内分泌反应。在诸如此类的研究过程中，人们偶然观察到一部分受试者在 试验中出现神经反射介导的低血压和心动过缓，类似于血管迷走性反射。基于上 述发现，特别是在1986年Kenny等发表相关文章以后，被动性直立倾斜试验开 始被用于在易感个体中诱发血管迷走性晕厥，进而成为一种诊断方法。最初，采 用直立倾斜体位是激发血管迷走事件的唯一手段。后来，药物激发也被引入试验 中，以提高检查的诊断检出率。目前，异丙肾上腺素和硝酸甘油是应用最广泛的 药物激发剂。如果血管迷走性晕厥发作表现典型，单纯通过病史（包括旁观者的观察）就 可以确定诊断，而不需要进一步的试验证明。然而，临床中遇到的情况往往是头 晕（faint）以及相似症状而并不“典型”，甚至连经验丰富的病史采集者也不 能确定诊断。此外，还有很多病例（特别是老年人或幼儿）不能提供准确的病史。 这些病例中的一部分人没有可靠病史可能是因为患者缺乏洞察力，或者由于先兆 事件而出现逆行性遗忘（特别是老年人）。对于这些病例来说，如果能提供具有 诊断价值的检验方法就会有很大裨益。直立倾斜试验作为一种颇有价值的工具逐 渐被广泛接受，而被用来评价患者是否容易发作血管迷走性晕厥。本文的目的就 是回顾直立倾斜试验在评价血管迷走性晕厥中的发展，审视该检查的局限性，并 介绍被推荐应用于临床实验室中的方法学。1直立体位对生理状态的影响在直立体位下，由于重力作用使体内循环血容量重新分布而产生直立性压 力。最初，当体位刚达到直立时，重力作用导致大约5001000ml的血液转移到 身体的较低部分（图1）。绝大多数情况下，这种重新分布发生最初的10s之内。 随后，在接下来的10s内，正常个体的体内还将会有额外的700ml不含蛋白质的 体液被过滤到组织间隙中。这两种作用的结果造成静脉回流和每搏输出量明显减 少。图1当人体由仰卧位变换为直立体位时中心血容量重新分布的示意图人体试图通过增加心率和收缩外周的阻力血管及容量血管来代偿在体位变 为直立这一动作过程中每搏输出量的减少。然而，在这种情况下单纯增加心率并 不足以维持心输出量和脑血流的供给。体循环血管的收缩对维持动脉血压至关紧 要。防止晕厥的发生需要代偿性的心血管反射使动脉血压（特别是在颈动脉水平 的体循环压力）维持一定的数值，使之至少等于足够保证脑部血流所需要的最低 数值（大约为60mmHg）。直立性应激触发的短期心血管调节由自主神经系统专门介导。直立性应激反 射调节中的主要感受器是动脉内的机械感受器（即压力感受器对压力、牵张力或 两者共同作用发生反应），位于主动脉弓和颈动脉窦。心脏壁内（心房和心室中 均存在）和肺内（心肺感受器）的机械感受器被认为也起到辅助作用，但其作用 比较次要。当直立应激较久时，长期调节中的神经内分泌代偿性机制就开始启动， 但在血管迷走性晕厥的病生理中这些调节作用往往被忽视。诸如静脉-小动脉反射（venoarteriolar reflex）之类的局部反射以及其它 的复合机制如骨骼肌的泵效应（即使没有明显的运动）和呼吸的泵作用都可以增 强中枢交感性冲动传出到全身血管的反射活动。上述因素中的任何一种都可以通 过促进静脉回流而维持动脉压，从而发挥重要的辅助作用。如果对直立应激的代偿调节出现异常，就将无法保障中心血容量，导致全身 性动脉压下降，并且出现脑血流量不足（图2）。最终结果不仅仅是由于全身性 低血压引起意识丧失，还有在特定情况下（亦需为敏感个体）所触发的不恰当的 神经反射反应（如血管扩张和心动过缓一血管迷走性反射）。后者正是支持利用 倾斜试验来评估患者是否容易发作血管迷走性晕厥的基础。图2脑血流自动调整曲线的示意图横坐标代表动脉压，而纵坐标代表脑血流。当血压下降到60mmHg以下时，脑血流明显降低。2血管迷走性晕厥的病理生理学神经介导性晕厥的病理生理学尚未完全明析。然而，我们可以考虑以下四个 基本要素：传入神经；中枢神经系统进行处理；传出神经；以及反馈环 路。本文不对这些要素进行详细讨论。概而言之，中枢和外周的机械感受器以及 偶尔参与作用的化学感受器（如存在心肌缺血时）启动传入感觉神经，传导到位 于延髓的心血管调控中枢（孤束核）（图3）。目前尚不清楚是通过何种方式对 所感受的刺激进行处理而导致不适当的传出反应，但其中部分原因可能是由于几 种传入信息不和谐，例如颈动脉窦综合征之类的疾病就可能促进这种情况的发 生。无论什么情况，只要交感兴奋传出异常，迷走反射就会发生。引起全身性低 血压（如果非常严重最终会导致血管迷走性晕厥）的最主要原因是使腿部骨骼肌 内血管收缩的交感神经传出指令明显减少。副交感神经介导的心动过缓（严重时， 或相对于血压降低的程度而言较重时）也参与了此过程，但作用较弱，除非出现 长时间的心脏停搏。能够识别并中断这个进程的压力感受器反馈机制出现不明原 因的异常似乎在低血压的发生过程中也具有相当重要的促进作用（见图3）。在部分患者中，脑血流自动调整反射受损可能也参与了血管迷走性反射的发 生。有报道指出在动脉压下降以及脑血管收缩之前既已出现脑血流速度降低，并 且有部分病例在没有全身性低血压的情况下就可能发生脑缺氧。因而，有人提出 脑血管痉挛也可能是出现短暂性脑灌注不足的一种发生机制，但其发生的几率和 重要性还不清楚。图3直立体位触发血管迷走性晕厥机制的示意图几项观察结果提示，直立倾斜试验阳性所出现的有症状的低血压-心动过缓 与自发的神经反射介导的血管迷走性晕厥具有可比性。首先，无论是自发的还是 诱发的晕厥发作都有类似的前兆症状（如恶心、出汗）和体征（如明显的面色苍 白，保持体位的张力丧失）。其次，在倾斜诱发的晕厥发作过程中血压和心率变 化的时间顺序与报道的自发发作类似（图4）。最后，自发晕厥和倾斜诱发晕厥 在发作之前及过程中所测定的血浆儿茶酚胺也呈现出显著的相似性。尤其是，无 论自发的血管迷走性晕厥还是倾斜诱发的低血压-心动过缓的特征都是循环中的 儿茶酚胺出现前兆性增加（即在明显的全身性低血压之前）。图4在直立倾斜试验诱发血管迷走性晕厥过程中所描记的典型心率与血压变化根据临床观察，大多数血管迷走性晕厥患者表现为同时具有心脏抑制和血管 减压的混合型反应。偶尔可以观察到单纯的血管减压反应。对这些反应进行分类 比较困难，目前还存在着争议。较为普遍接受的分类方法来自于血管迷走性晕厥 国际研究（Vasovagal Syncope International Study，VASIS）工作组（表 1）。 根据定义，单纯的心脏抑制型反应表现为心率急骤下降超过20bpm，伴或不伴心 脏停搏、房室传导抑制或血压下降。血管减压反应定义为显著的血压下降，通常 出现的比较突然，与心率变化无关（心率下降10%）。混合型血管迷走性反应可 以表现为以心脏抑制反应为主，也可表现为以血管减压反应为主。伴随着这些反 应，患者可以没有症状，也可以出现晕厥、前兆晕厥或其他症状，如出汗、发热、 恶心、无力以及癫痫样发作等。表1倾斜试验阳性反应的分类 1型一混合型：晕厥时心率减慢，但心室率不40bpm，或心率40bpm的时间10s， 伴或不伴3s的心脏停搏。心率减慢之前出现血压下降。2A型：无停搏的心脏抑制型。心率下降，心室率40bpm并持续10s以上， 但无3s的心脏停搏，心率减慢之前出现血压下降。2B型：伴停搏的心脏抑制型。心脏停搏时间3s。心率减慢的同时或之前出 现血压下降。3型一血管减压型：在晕厥时，心率从峰值下降10%。特例1一变时功能不良：在倾斜试验过程中心率没有增快（较倾斜前心率增 加10%）。特例2一心率过度增快：在直立体位起始时以及晕厥前的整个过程心率异常 增快（130bpm）在直立体位下，血管迷走性反应发作前的血压及心率的变化模式可分为两种 类型。人体对直立体位会产生适应性代偿反射，最终维持稳定的血压和心率（这 属于正常压力反射功能），如果其初始阶段发生的非常迅速并且完全则是典型模 式的特征。这种情境将持续到血管迷走性反应突然发作的时候。此类患者中大部 分是年轻的健康人。另一类模式的特征是无法适应直立体位并达到稳定状态，所 以出现血压和心率的进行性下降直到各种症状发作。这种模式类似于在自主神经 功能障碍中较常见的一种反应。就此而言，某些病例中可能存在着经典的血管迷 走性晕厥与更加复杂的自主神经系统功能障碍的相互重叠，但是大多数患者可能 不是这种情况。3直立倾斜试验用于评价血管迷走性晕厥的易感性尽管直立体位触发血管迷走性晕厥的机制尚不清楚，直立倾斜试验已经成为 揭示不明原因晕厥患者发作血管迷走性晕厥的易感性的实验室检查技术。倾斜试 验可以为临床提供以下机会：1）在安全和控制良好的环境中评估个体对血管迷走性晕厥的易感性；2）确定实验室中诱发的症状是否与自发事件的症状一致；3）让患者确信医生目击到症状的发作情况因而能够提供更好的预后和治疗 建议；4）告知患者相关的前兆症状，使患者学会识别预警性症状以便采取适当的 防范措施。利用倾斜试验评价药物或起搏治疗的有效性仍然存有争议。最主要的是，此 类试验不再被认为具有临床价值。3.1倾斜试验的背景如前文所述，在由于不同原因特别是心血管生理学的相关研究而进行直立倾 斜试验的过程中，人们偶然观察到试验可以诱发血管迷走性晕厥。1986年，Kenny 等报道了首次对一系列晕厥患者进行直立倾斜试验的观察结果。他们采用的方案 是60角度下直立倾斜60min，结果观察到15例不明原因晕厥患者中有10例在 倾斜试验中出现异常反应。实质上，试验诱发的有症状的低血压和心动过缓与血 管迷走性反应一致。相反，10例以往无晕厥病史的正常对照个体中仅有1例出 现异常反应。这组观察结果提供了后来人们将倾斜试验作为评价可疑为血管迷走 性晕厥患者的诊断工具的基础。从那时起，倾斜试验成为无数临床研究的课题， 并且在临床研究中被广泛应用。3.2试验方案（1）无药物激发的被动倾斜试验1991年，Fitzpatrick等发现利用固定在倾斜台上的鞍状物或座位进行试验 会导致阳性反应过多（推测是由于腿部的静脉回流减少而引起的静脉受阻所致）。 与单独采用脚踏板支持的倾斜台相比，这样的倾斜台配置会降低试验的特异性。 他们还提出倾斜角度低于60会使试验的阳性率下降。他们观察到患者发作晕 厥的平均时间为2410min，从而认为被动倾斜试验的维持时间应当为45min。 因此，他们提出了在60倾斜状态下维持45min的无药物激发方案。据其报道 不明原因晕厥患者采用本方案检查的阳性率为75%，特异性为93%。Fitzpatrick等的发现有助于确立可供临床实践的倾斜试验方案。随后，主 要依据Almquist等以及后来的Natale等的报道，绝大多数实验室将倾斜台的角 度调整为7080。之间。然而，试验时间一直采用45min，直到引入药物激发 的方法才使试验时间得以缩短。（2）药物激发下的被动倾斜试验第一个验证利用药物提高倾斜试验诊断率的研究发表于1989年。在 Almmquist等的报道中提出在被动倾斜试验仅进行10min后就开始输注异丙肾上 腺素没有诊断意义。在无药物激发的倾斜试验第一阶段结束后，患者恢复仰卧体 位并且给予静脉输注异丙肾上腺素，初始剂量为1mg/min。当患者心率增快达到 稳定状态时，再次倾斜。重复这个操作，直至异丙肾上腺素的剂量为5mg/min。 采用这种方案，11例不明原因晕厥而电生理检查阴性的患者中有9例出现低血 压和心动过缓，而18例对照个体中仅2例出现类似反应。尽管最初应用异丙肾上腺素激发较为流行，随着时间推移许多弊端逐渐显现 出来。首先，一些学者提出争议，认为这样的激发方案使试验的假阳性率过度增 加。其次，异丙肾上腺素可以使很多个体发生不良的副作用，而且不适于老年人， 因为后者可能患有缺血性心脏病。再者，逐级加量输注异丙肾上腺素的方法很费 时。最后，2000年在美国由于生产方面的原因，很长时间内无法获得这种药物。 因而替代方案（特别是采用硝酸甘油的方案）获得了显露身手的机会。在异丙肾上腺素假阳性率方面，Kapoor与Brant在1992年报道某些患者加 用异丙肾上腺素看起来会使试验的特异性降低到令人无法接受的水平（在45% 65%之间）。他们的方案是在倾斜角度保持80的情况下，将异丙肾上腺素的剂 量从1mg/min逐渐增加到5mg/min，在每次增加剂量之前并不让患者恢复平卧体 位。随后，Morillo等提出了低剂量异丙肾上腺素倾斜试验的方案，即15min的 基础倾斜之后，不让患者恢复平卧体位而直接逐渐增加异丙肾上腺素输注的剂量 （13mg/min）。这个方案的阳性反应率为61%，特异性为93%。后一种方案在 北美流行了多年，至今仍被广泛应用。1994年，Raviele等建议以静脉输注硝酸甘油并逐渐增加剂量的方式取代异 丙肾上腺素进行激发倾斜试验。采用这种方案，40例不明原因晕厥患者中21例 （53%）出现阳性反应，特异性是92%； 40例患者中10例（25%）出现不伴心动 过缓的进行性低血压。后一种表现被认为不是血管迷走性反应，是药物所致的低 血压，而被定义为“过度（exaggerated） ”反应。后来，Raviele等采用舌下 含服硝酸甘油代替了静脉输注的方法。在基础倾斜45min后，让患者舌下含服硝 酸甘油0.3mg。采用这种方案，不明原因晕厥患者的总阳性反应率为51% （基础 倾斜试验为25%，给予硝酸甘油后为26%），特异性为94%。硝酸甘油造成的低 血压“过度”反应占患者的14%，而占对照个体的15%。Oraii等比较了异丙肾上腺素激发试验与硝酸甘油激发试验。两种方案的阳 性反应率和特异性大致相同，但是硝酸甘油的副作用较低。硝酸甘油组的敏感性 和特异性分别为55%和94.7%，而异丙肾上腺素组分别为58%和89.4%。由于75% 的病例反应不一致，如果患者为阴性反应，顺序应用不同的激发试验可以使敏感 性增加到84%，而特异性仅有轻度降低（84%）。在给予硝酸甘油舌下含服之前的非药物阶段的最佳时间目前尚未完全确定。 Bartoletti等比较非药物阶段分别为45min与5min的效果。他们发现被动倾斜 阶段短的试验阳性反应率明显降低。根据这个观察结果，似乎被动的无药物激发 的基础直立倾斜试验至少需要1520min。新近，许多作者采用缩短的直立倾斜试验方案，即在20min的基础倾斜阶段 之后给予患者硝酸甘油400mg舌下喷服。我们汇集了来自3个采用这种方案的研 究数据，共包含304位患者，阳性率为69%。此阳性反应率与其它3个研究对169 例患者观察的阳性率为62%的结果相似，后者采用的方案是在被动倾斜45min之 后再给予舌下喷硝酸甘油400mg。因此，我们似乎可以接受在给予硝酸甘油之前 维持20min的被动阶段来替代45min无药物激发的单纯的被动倾斜试验。不论采用何种方案，在进行倾斜试验时都需要执行某些总的措施标准。这些 建议发表在1996年的美国心脏病学会专家共识，将在后文中进行总结（见“直 立倾斜试验的操作方案”）。