临床试验结果的综合分析

科科科科研研研研设设设设计计计计与与与与统统统统计计计计分分分分析析析析 STATISTICAL DESIGN&ANALYSIS MMe et ta a 分分分分析析析析 META ANALYSIS 第第十十九九章章 Meta分分析析，临临床床流流行行病病学学。王王家家良良主主编编，上上海海科科学学技技术术出出版版社社出出版版，p307 325,2001 第第十十四四章章 Meta分分析析，现现代代临临床床流流行行病病学学。林林果果为为、沈沈福福民民主主编编，复复旦旦大大学学出出版版社社上上海海医医科科大大学学出出版版社社 出出版版，p236 241,2000 第第七七章章 Meta分分析析，现现代代医医学学统统计计学学。方方积积乾乾、陆陆盈盈 主主编编，人人民民卫卫生生出出版版社社出出版版，p150 209,2002 Glass,G.V.(1976).Primary,secondly and meta analysis of research.Educ Res.5:3-8.参参参参 考考考考 文文文文 献献献献 例例:1984:1984年国内开始生产雷尼替丁，有不少临床试验评价年国内开始生产雷尼替丁，有不少临床试验评价其对消化性溃疡的疗效，通过文献检索，许多试验的设计其对消化性溃疡的疗效，通过文献检索，许多试验的设计、结果不一致，其中四篇是甲氰嘧胍对照、采用随机分组、结果不一致，其中四篇是甲氰嘧胍对照、采用随机分组的临床试验，主要资料整理如下：的临床试验，主要资料整理如下：研究研究年份年份试验组愈合率试验组愈合率（%）对照组愈合率对照组愈合率（%）平均年龄平均年龄P值值A88100（7/7 ）93（13/14）39.20.6667B8783（30/36）80（20/25）42.70.4968C8687（54/62）69（44/64）38.00.0237D8678（25/32）69（18/26）44.00.6399国产雷尼替丁对消化性溃疡的疗效国产雷尼替丁对消化性溃疡的疗效试验结果的综合试验结果的综合 用于综合分析的用于综合分析的4 4个试验的结果个试验的结果 研究研究单尾单尾P值值U-2lnPlnP/(1-P)A0.33330.432.197-0.693B0.24840.682.785-1.107C0.01182.268.879-4.428D0.31990.472.279-0.7541.Fisher法法 根据不同研究的根据不同研究的P值综合求出值综合求出2 值值 2-2lnP 自由度为自由度为2N，N为综合分析的研究个数，为综合分析的研究个数，P为每个研究的单尾概率。本例为每个研究的单尾概率。本例 2-2lnP 16.14，自由度为，自由度为8，得，得P0.05。2.Stouffer 法法 Uc（U）本例本例Uc(0.430.682.260.47)1.92，P0.027。N4 上述综合方法的结果均拒绝无效假设，尽管上述综合方法的结果均拒绝无效假设，尽管四个试验中有三个结果差别无统计学意义。四个试验中有三个结果差别无统计学意义。Meta分析是汇总多个研究的结果并分析是汇总多个研究的结果并分析评价其合并效应量的一系列过程，分析评价其合并效应量的一系列过程，包括提出研究问题、制定纳入和排除标包括提出研究问题、制定纳入和排除标准、检索相关研究、汇总基本信息、综准、检索相关研究、汇总基本信息、综合分析并报告等。合分析并报告等。第一节第一节 Meta分析的定义分析的定义临床试验结果的综合分析临床试验结果的综合分析 即使研究假设、设计相同的多个临床试验，其即使研究假设、设计相同的多个临床试验，其结果也有不一致的时候，所以很少依据一个临床试结果也有不一致的时候，所以很少依据一个临床试验来下结论。传统的、描述性的定性综合分析受主验来下结论。传统的、描述性的定性综合分析受主观判断、偏爱的影响，或趋同于个别权威的试验结观判断、偏爱的影响，或趋同于个别权威的试验结果。果。:The statistical analysis of large collection of analysis results from individual studies for the purpose of integrating the findings.Primary,secondary and meta analysis of research.Educ.Res.5:3-8(1976).第七章第七章 Meta分析，现代医学统计学，方积乾、陆盈主编，分析，现代医学统计学，方积乾、陆盈主编，人民卫生出版社出版，人民卫生出版社出版，p150 209,2002类型类型.一般意义上的文献综述一般意义上的文献综述：旨在性质上：旨在性质上加以总结，是对发表结果在质量上而非数量上的加以总结，是对发表结果在质量上而非数量上的评价分析评价分析,易受发表性偏倚和选择性偏倚的影响。易受发表性偏倚和选择性偏倚的影响。类型类型.对公开发表资料的定量总结分析对公开发表资料的定量总结分析：通常称为通常称为meta分析分析,是对合并效应的定量化评价是对合并效应的定量化评价,数据来源于公开发表的论文。数据来源于公开发表的论文。一、一、文献评价的分类及其优缺点文献评价的分类及其优缺点第二节第二节 Meta分析及文献评价分析及文献评价在流行病学中称为在流行病学中称为“巢分析巢分析”，因能获得原始个，因能获得原始个体资料，可以减少发表性偏倚。体资料，可以减少发表性偏倚。类型类型.多中心前瞻性研究多中心前瞻性研究：与类型：与类型有相似有相似之处，但目前已不再称为之处，但目前已不再称为meta分析，该类型要求分析，该类型要求资料的收集过程、变量的定义、问题和假设提出资料的收集过程、变量的定义、问题和假设提出等均应标准化。等均应标准化。类型类型.基于原始个体资料再分析的基于原始个体资料再分析的meta分析分析:1.相同点相同点：两者均要求在实施之前制定一个严格的计划书；两者均要求在实施之前制定一个严格的计划书；均可能受发表性偏倚的影响。均可能受发表性偏倚的影响。Meta分析在综合分析前需进行研究间可比性分析在综合分析前需进行研究间可比性评价；评价；Meta分析要对危险度进行定量估计，而一分析要对危险度进行定量估计，而一般综述只对原文结果进行统计描述；般综述只对原文结果进行统计描述；异质性评价是异质性评价是Meta分析中一个非常重要的方分析中一个非常重要的方面，而一般综述不做要求。面，而一般综述不做要求。二、二、Meta分析与一般综述的区别与联系分析与一般综述的区别与联系2.不同点不同点：1.提出问题及其分析目的提出问题及其分析目的检索与题目相关的检索与题目相关的文献文献 （发表性、选择性、语种性偏倚等发表性、选择性、语种性偏倚等）3.筛选出符合纳入标准筛选出符合纳入标准相关相关 研究并进行严格评价研究并进行严格评价4.收集必要的数据信息收集必要的数据信息第三节第三节 Meta分析的基本步骤分析的基本步骤 5.对每个研究汇总描述对每个研究汇总描述 6.制定效应量综合分析与评价制定效应量综合分析与评价 计划书计划书 7.描述纳入研究结果及其特征描述纳入研究结果及其特征 8.异质性检验异质性检验 9.估计合并效应量估计合并效应量10.敏感性分析敏感性分析Q 统计量检验法统计量检验法无效假设为：无效假设为：H0：1=2=k，即纳入研究的效应量均相同。即纳入研究的效应量均相同。2()iiQw TTiiiwTTw22()i ii iiwTQwTwQ检验统计量定义为：检验统计量定义为：其中其中wi为第为第i个研究的权重值，可定义为合并方差的倒数。个研究的权重值，可定义为合并方差的倒数。Q 服从自由度为服从自由度为k-1的卡方分布。的卡方分布。第四节第四节 异质性检验异质性检验例例:收集了收集了20世纪世纪70年代期间进行的年代期间进行的5个多个多中心临床试验研究，旨在评价阿司匹林治中心临床试验研究，旨在评价阿司匹林治疗心肌梗死的疗效。采用疗心肌梗死的疗效。采用 Q 检验法考察这检验法考察这些研究的效应量是否同质。些研究的效应量是否同质。5个随机试验研究的结果个随机试验研究的结果研究研究阿司匹林组阿司匹林组对照组对照组合计合计死亡死亡存活存活死亡死亡存活存活1 49566 6755712392 44714 647071529 3 27290 32277 626410273012672416825 85725 523541216Q统计量的计算过程统计量的计算过程(以以OR为例为例)研究研究lnORVar lnORwiwilnORwilnOR21-0.330.0425.71-8.462.782-0.380.0424.29-9.343.593-0.220.0813.27-2.860.624-0.220.0248.80-10.712.355-0.230.0428.41-6.411.45合计合计 140.48-37.7810.79则则Q=10.79-(-37.78)2/140.48=0.63，=5-1=4，P，异质，异质性检验无统计学意义，说明研究间效应量是同质性检验无统计学意义，说明研究间效应量是同质的。的。1.公开发表的数据或报告公开发表的数据或报告()2.公开发表的表格资料公开发表的表格资料()3.图形信息图形信息()4.报告和上报材料报告和上报材料()多个研究效应量的加权平均值。完整的多个研究效应量的加权平均值。完整的meta分析分析应包括合并效应量估计以及异质性分析结果。应包括合并效应量估计以及异质性分析结果。第第五五节节 Meta分分析析的的统统计计分分析析方方法法 Meta一、一、数据来源及分类数据来源及分类二、二、合并效应量估计合并效应量估计 异质性可忽略时，估计合并效应量可以异质性可忽略时，估计合并效应量可以选用估计效应模型，此时可认为研究间效应选用估计效应模型，此时可认为研究间效应量若有差别，也是由于抽样误差造成的。量若有差别，也是由于抽样误差造成的。对于定性变量资料，效应量表达常使用对于定性变量资料，效应量表达常使用OR值，估计方法有值，估计方法有Peto法、法、Mantel-Haenszel法法等；对于定量变量资料，效应量使用标准化等；对于定量变量资料，效应量使用标准化差值。差值。三、三、固定效应模型固定效应模型数据格式数据格式组组 别别阳性阳性阴性阴性合计合计治疗组治疗组aibiai+bi对照组对照组cidici+di合合 计计ai+cibi+diTi第第 i 个研究个研究Peto方法的计算过程方法的计算过程 阳性阳性数数理论理论频数频数方差方差观察与观察与理论差理论差ln(OR)每个研究每个研究aiEiViai-Ei(ai-Ei)Vi汇总汇总aiEiVi(ai-Ei)其中其中)1()()()(2 iiiiiiiiiiiTTdbcadcbaV iEiiiiiiTcabaE/)(95%可信区间：可信区间：对于每个研究对于每个研究95%可信区间：可信区间：则合并效应量则合并效应量:基本公式：基本公式：iiiiVEaORexp iVRO96.1lnexp iVRO96.1lnexp iiiVEaOR合合并并Q 统计量服从自由度为统计量服从自由度为k -1-1的卡方分布。的卡方分布。实例分析：实例分析：例例 收集了收集了20世纪世纪70年代期间进行的年代期间进行的5个个多中心临床试验研究，旨在评价阿司匹林多中心临床试验研究，旨在评价阿司匹林治疗心肌梗死的疗效。治疗心肌梗死的疗效。Peto法异质性检验统计量法异质性检验统计量 iiiiiiVEaVEaQ22)()(5个随机试验研究的结果个随机试验研究的结果研究研究阿司匹林组阿司匹林组对照组对照组合计合计死亡死亡存活存活死亡死亡存活存活1 49566 6755712392 44 714 6470715293 27 290 32277 6264102 73012672416825 85 725 523541216对于第对于第1 1个研究：个研究：72.0557/67566/49 ORPeto法计算过程及结果法计算过程及结果研究研究aEVa-E(a-E)2/VOR1 49 57.5826.30-8.582.800.722 44 53.5425.11-9.543.620.683 27 29.8813.38-2.880.620.814102112.7849.30-10.782.360.805 85 91.2527.06-6.251.450.79合计合计307345.03141.15-38.0310.850.76合并效应量合并效应量OR=0.76，其，其95%可信区间为可信区间为 0.650.90；异质性检验结果异质性检验结果Q=0.60，无统计学意义。，无统计学意义。分类分类变量变量随机随机效应模型效应模型四、四、随机随机效应模型效应模型Rendom effect modelD-L法法 用于用于异质性检验有统计学意义时异质性检验有统计学意义时(Peto法法 用于用于异质性检验无统计学意义时异质性检验无统计学意义时)计量资料随机计量资料随机效应模型效应模型五五、Meta回归及混合效应模型回归及混合效应模型Ti =0+1Xi1+2Xi2+pXip+eiTi =0+1Xi1+2Xi2+pXip+ui+ei第第 六六 节节 M eta分分 析析 的的 统统 计计 结结 果果 评评 价价 Meta完完整整的的分分析析应应包包括括合合并并效效应应量量 估估计计以以及及异异质质性性分分析析结结果果。一、一、纳入研究质量纳入研究质量二、二、发表性偏倚发表性偏倚:原因、识别、处理原因、识别、处理三、三、敏感性分析敏感性分析发发表表与与未未发发表表比比较较 随随机机与与非非随随机机比比较较 四、四、应用应用Meta分析结果时的注意事项分析结果时的注意事项Meta 分分析析的的结结果果在在推推广广应应用用时时，应应注注意意干干预预对对象象特特征征 及及生生物物学学或或文文化化变变异异、干干预预场场所所、干干预预措措施施及及依依从从性性、有有无无 辅辅助助治治疗疗等等。不不能能推推荐荐没没有有 meta 分分析析证证据据支支持持的的建建议议。在在 无无肯肯定定性性结结论论时时，应应注注意意区区别别两两种种情情况况，一一是是证证据据不不充充分分 而而不不能能定定论论，一一是是有有证证据据表表明明确确实实无无效效。Meta 分分析析的的结结论论不不是是一一成成不不变变的的，它它只只是是对对现现有有资资料料 综综合合分分析析的的结结果果，随随着着新新的的研研究究资资料料不不断断的的收收集集，其其结结论论 应应加加以以更更新新。