拉米夫定优化治疗的真实结局

贺普丁贺普丁 优化治疗优化治疗的真实结局的真实结局 贺普丁 贺普丁Chang TT,et al.J Gastro Hepatol.2004;19:1276-1282.Lok AS et al.Gastroenterol.2003;125:1714-1722.Chang TT,et al.N Engl J Med.2006;354:1001-1010.Chang TT,et al.Hepatology.2006;44(suppl 1):229A.Marcellin P,et al.N Engl J Med.2003;348:808-816.Marcellin P,et al.Hepatology.2006;44(suppl 1):548A.Lai CL,et al,Hepatology.2005;42(suppl 1):748A.Lai CL,et al.Hepatology.2006;44(suppl 1):222A.Han S,et al.AASLD 2007.A938.*(ETV-022+ETV-901)较较ETV-022研究的研究的HBeAg 血清转换率血清转换率31%增加增加16%(第二年第二年).长期治疗长期治疗只有约只有约50%的患者可以的患者可以实现实现HBeAg血清转换目标血清转换目标LAMADVETV12345治疗时间治疗时间（年）（年）患者患者(%)3731210232912345治疗时间治疗时间（年）（年）0患者患者(%)各种核苷类似物治疗后各种核苷类似物治疗后仍有相当比例的患者应答不佳仍有相当比例的患者应答不佳Pietro Lampertico et al.journal of Hepatology 2009;50:644-647 2.Nancy Leung et al.Hepatology 2009;49:72-7910.3 9.5 7.4 9.5 7.7HBV DNA检测到的检测到的比例比例(%)LAMLDTETV68%29%55%20%55%02040608010024 周周基线基线 HBV DNA HBeAg(+)HBeAg(-)24周时的周时的HBV DNAFarci P,et al.EASL 2005 Abstract 484.2.Zeuzem S.EASL 2006.Abstract 51.*LAM治疗治疗24周周HBVDNA水平水平或者或者4log的患者的患者5年治疗结束时的疗效年治疗结束时的疗效Man-Fung Yuen,et al AASLD 2006贺普丁贺普丁 优化治疗的优化治疗的策略与实践策略与实践2010版中国指南版中国指南 预测疗效和优化治疗预测疗效和优化治疗:有研究表明，除基线因素外，治疗早期病毒学应答情况可预测其长期疗效和耐药发生率。国外据此提出了核苷（酸）类似物治疗慢性乙型肝炎的路线图概念，强调治疗早期病毒学应答的重要性，并提倡根据HBV DNA监测结果给予优化治疗。基线优化基线优化贺普丁贺普丁 通过基线参数选择患者，通过基线参数选择患者，治疗治疗5年预后好年预后好基线HBV DNA109copies/mLALT2ULN5年88%ALT复常复常82%HBeAg血清转换血清转换77%HBV DNA104copies/mL76%未出现耐药未出现耐药*耐药定义为病毒突破患者中伴有YMDD变异1.Liaw Y-F,Leung N,Kao J-H et al.Hepatol Int 2008;2:263-283.2.Yuen M-F,Fung J,Seto W-K et al.Antivir Ther 2009;14:679-685 HBeAg阳性患者阳性患者贺普丁贺普丁 通过基线参数选择患者，通过基线参数选择患者，治疗治疗2年预后好年预后好基线基线HBV DNA107copies/mL1ALT升高升高12年年67%PCR阴性阴性11.Gane E,Chen Y-C,Thongsawat S.Hepatol Int 2008;2:S37-S211(Abstract OL-108).2.Lai C-L,Gane E,Liaw Y-F et al.New Eng J Med 2007;357:2576-88HBeAg阴性患者阴性患者疗效评估疗效评估贺普丁贺普丁 优化治疗优化治疗方案疗效评估方案疗效评估时间点如何界定时间点如何界定贺普丁贺普丁 符合组符合组1基线参数的患者，基线参数的患者，5年预后最佳：年预后最佳：ALT 复常复常:88.2%HBV DNA 抑制抑制 4 logs 拷贝拷贝/mL:76.4%(35 拷贝拷贝/mL:41.2%)HBeAg 血清转化血清转化:82.4%YMDD 低变异率但低变异率但仍不满意仍不满意:35.5%贺普丁贺普丁 基线优选和治疗基线优选和治疗HBV DNA应答应答 第一时间点：第一时间点：4 4周周 截点值截点值:4 logs 拷贝拷贝/mL/mL 达到截点值的组达到截点值的组 1 1 患者患者 ：5/175/17 (29.4%29.4%)贺普丁贺普丁 基线优选和治疗基线优选和治疗第第4 4周周应答应答即治疗过程的进一步优化后治疗即治疗过程的进一步优化后治疗5 5年的结局年的结局 所有所有患者均为患者均为 HBV DNAHBV DNA检测不到检测不到 (35(35 拷贝拷贝/mL)/mL)！所有所有患者均为患者均为 ALT ALT 复常！复常！所有所有患者均实现患者均实现 HBeAg HBeAg 血清转换！血清转换！所有所有患者均无患者均无YMDD YMDD 变异！变异！这个节点过于严格，过于理想化！贺普丁贺普丁 贺普丁贺普丁 基线优选和治疗基线优选和治疗应答应答即即Yuen M-F,Fung J,Seto W-K,et al.Combination of baseline HBV DNA and ALT levels with on-treatment HBV DNA response to select HBeAg-positive patients for lamivudine therapy.Antivir Ther 14，679-68524周是更好的时间点！贺普丁贺普丁 中华感染病杂志 2009；27（4）:255-256完全应答 1000copies/mLALTULN和HBV DNA1000copies/mL81%的患者的患者19%的患者的患者继续单药治疗并进行耐药监测 选择贺普丁开始治疗选择贺普丁开始治疗12周：评价病毒学应答，排除原发无应答周：评价病毒学应答，排除原发无应答*中华感染病杂志 2009；27（4）:255-256贺普丁贺普丁 24周理想应答者，长期疗效显著周理想应答者，长期疗效显著Yuen M-F,Fung J,Seto W-K,et al.Combination of baseline HBV DNA and ALT levels with on-treatment HBV DNA response to select HBeAg-positive patients for lamivudine therapy.Antivir Ther 14，679-6858090100中华感染病杂志 2009；27（4）:255-25610%的失的失败患者败患者（LAM耐耐药）的结药）的结局局？LAM耐药后：耐药后：Add on or switch?一旦发现耐药，尽早给予救援治疗：对于接受拉米夫定治疗的患者，一旦检出基因型耐药或HBV DNA开始升高时就加用阿德福韦酯联合治疗，抑制病毒更快、耐药发生较少、临床结局较好 拉米夫定治疗失败患者使用恩替卡韦每日1.0mg亦能抑制HBV DNA、改善生化指标，但疗效较初治者降低，且病毒学突破发生率明显增高，故不宜再提倡。20102010版慢性乙型肝炎防治指南版慢性乙型肝炎防治指南耐耐药药救救援援Chen EQ,et al.Virology J 2009;6:163对于对于LAM治疗应答不佳患者，治疗应答不佳患者，加用加用ADV较换用较换用ADV疗效显著疗效显著（病毒学应答）（病毒学应答）LAM耐药患者加用耐药患者加用ADV重获持续重获持续病毒学应答病毒学应答Lampertico P,et al.AASLD 2008：Abstract 906韩国韩国LAM耐药患者加用贺维力耐药患者加用贺维力比换用比换用ETV疗效更好，耐药率更低疗效更好，耐药率更低 Hyun Woong Lee et al,2010 APASL,PP14388%HBeAg(),n=81，疗程96周46911521686日本日本LAM耐药患者加用贺维力治疗耐药患者加用贺维力治疗3年：年：耐药率为耐药率为1.6%，87%患者重获持续患者重获持续病毒学应答病毒学应答 Yatsuji et al,J Hepatol 2008;48:923-3160%HBeAg(),31%肝硬化,n=132中位随访期 28月879932LAM耐药患者加用贺维力治疗耐药患者加用贺维力治疗5年：年：耐药率为耐药率为0%,95%患者重获持续患者重获持续病毒学应答病毒学应答 S.J.Hadziyannis,I.Rapti;AASLD2008 Abstract924.95%93%0%HBeAg(-),n=41研究研究2 2：LAMLAM耐药患者加用耐药患者加用ADVADV明显优于换用明显优于换用ETV 1mgETV 1mgJournal of Gastroenterology and Hepatology 25(2010)1374-1380ALT复常(%)HBV PCR检测不到率(%)6个月6个月12个月P0.05P=0.003P=0.103加用ADV 10mg(n=36)换用ADV 10mg(n=44)ETV 1mg 挽救治疗(n=24)加用ADV换用ADVETV挽救治疗ETV挽救治疗换用ADV加用ADV时序检验 P=0.022时序检验 P8 logp7logDNA7logP=0.0003月月*月月ALT正常的病人正常的病人(%)*p0.001,*p0.01Lampertico et al.,Hepatology 2005;42:1414-1419 贺普丁耐药患者加用贺维力治疗耐药患者加用贺维力治疗:早期加药可预防早期加药可预防ALTALT升高升高相比被动管理耐药相比被动管理耐药主动干预可获得更好的应答主动干预可获得更好的应答贺普丁优化治疗的真实结局贺普丁优化治疗的真实结局HBeAg患者患者HBeAg患者患者41%加用贺维力加用贺维力24周周应答良好的患者应答良好的患者HBV DNA10380%90%100%5年年应答不佳的患者应答不佳的患者HBV DNA103耐药率为耐药率为0持续应答持续应答5年年耐药耐药患者患者10%59%41%贺普丁优化治疗总失败率贺普丁优化治疗总失败率1%HBeAg阳性阳性CHB患者患者“路线图路线图”方案的方案的成本成本-效益效益Lui YYN et al.J Hepatol 2009;50:S335.Poster 921.治疗方案治疗方案费用费用(欧元欧元)HBV DNA 检测不到检测不到(%)增量成本增量成本-效益比效益比（ICER）(欧元欧元)HBeAg阳性患者阳性患者替诺福韦单药治疗13,89478.050,437恩替卡韦单药治疗18,27377.075,554拉米夫定优化治疗方案8,82175.528,994替比夫定路线图16,45978.661,216对照组3,65557.7参考总结总结 核苷（酸）类似物均可通过基线预测和治疗中监测，采取优化抗病毒治疗方案以提高疗效 通过拉贺普丁米夫定基线优选，24周时的疗效评估，可以提高疗效，同时预防耐药的发生 贺普丁优化治疗方案成本效益最高因此，优化治疗的拉米夫定是慢乙肝抗病毒治疗一因此，优化治疗的拉米夫定是慢乙肝抗病毒治疗一线用药线用药