碳酸锂联合阿立哌唑治疗双相障碍抑郁发作的疗效和安全性

碳酸锂联合阿立哌唑治疗双相障碍抑郁发作的疗效和安全性粟幼嵩;陈俊;李则挚;王勇;黄佳;方贻儒;王祖承【摘要】目的 探讨碳酸锂联合阿立哌唑治疗双相障碍抑郁发作的疗效和安全性.方 法81例双相障碍抑郁发作患者随机分为联合用药组(n=42 )和锂盐组(n = 39),分别 给予碳酸锂联合阿立哌唑治疗或单用碳酸锂治疗,持续8周.在基线期及治疗第1、24、8周末，采用17项汉密顿抑郁量表(HAMD-17)和Young躁狂评定量表(YMRS) 评定疗效，计算治疗有效率,采用治疗时出现的症状量表(TESS)评定不良反应结果基 线期两组HAMD-17评分差异无统计学意义(P0.05),治疗第1、2、4周末联合 用药组HAMD-17评分显著低于锂盐组(P v 0.05或Pv 0.01);治疗第8周末联合 用药组HAMD-17评分低于锂盐组,但差异无统计学意义(P 0.05)两组基线期及 治疗各阶段的YMRS评分均 0.05)结论与单用碳酸锂比较,碳酸锂联合阿立哌唑治疗双相障碍 抑郁发作起效快，疗效相似,不良反应无明显增加.Objective To investigate the clinical efficacy and safety of lithium carbonate combined with aripiprazole in treatment of bipolar depression. Methods Eighty-one patients with bipolar depression were randomly divided into lithium carbonate combined with aripiprazole group (re = 42) or lithium carbonate group ( n = 39), and were treated with lithium carbonate combined with aripiprazole and lithium carbonate for 8 weeks respectively. At the baseline and the end of fthe irst, second, fourth and eighth week of treatment, Hamilton Depression Scale-17 ( HAMD-17) and Young Mania Rating Scale (YMRS) were employed to evaluate the clinical efficacy, the effective rates were calculated, and Treatment Emergent Symptom Scale (TESS) was adopted to assess the side effects. Results There was no significant difference in HAMD-17 score between two group at the baseline (P0.05), while HAMD- 17 scores at the end of first, second and fourth week of treatment in lithium carbonate combined with aripiprazole group were significantly lower than those in lithium carbonate group (P 0. 05 or P 0.05) . All the scores of YMRS at the baseline and the end of the first, second, fourth and eighth week of treatment were lower than 7. There was no significant difference in the effective rate and prevalence of side effects between two groups (P 0.05). Conclusion Compared with lithium carbonate, lithium carbonate combined with aripiprazole may have earlier effects, similar clinical efficacy and no more side effects in treatment of bipolar depression.【期刊名称】上海交通大学学报(医学版)年(卷),期】2011(031)011【总页数】4页(P1536-1539) 【关键词】 阿立哌唑;双相障碍抑郁发作;疗效;安全性【作 者】 粟幼嵩;陈俊;李则挚;王勇;黄佳;方贻儒;王祖承【作者单位】 上海交通大学医学院附属精神卫生中心心境障碍科,上海200030;上海交通大学医学院附属精神卫生中心心境障碍科,上海200030;上海交通大学医学 院附属精神卫生中心心境障碍科,上海200030;上海交通大学医学院附属精神卫生 中心心境障碍科,上海200030;上海交通大学医学院附属精神卫生中心心境障碍科, 上海200030;上海交通大学医学院附属精神卫生中心心境障碍科,上海200030;上 海交通大学医学院附属精神卫生中心心境障碍科,上海200030【正文语种】中文【中图分类】R749.4双相障碍终身患病率约为1.1%，其抑郁发作时间多于躁狂发作时间1，2。26.4%的双相障碍患者一年中有3/4的时间处于疾病状态，其中有6.6%的患者为 慢性抑郁，9.3%的患者处于持续抑郁循环2。双相障碍抑郁发作患者的工作、 生活、社会功能损害大于双相障碍躁狂发作患者，且较单相抑郁症患者更易合并其 他精神障碍，如焦虑、物质依赖、饮食障碍等，更易发生体质量增加。双相障碍抑 郁发作对家庭、社会造成的负担较大，其治疗受到国内外学者的高度关注2。 目前国内关于阿立哌唑治疗双相障碍抑郁发作的报道较为少见。本研究对碳酸锂单 药治疗及碳酸锂联合阿立哌唑治疗双相障碍抑郁发作的疗效和安全性进行对照研究 和评价。1 对象与方法1.1 研究对象 选择2010年1月2011年1月上海交通大学医学院附属精神卫生中心门诊诊断 为双相障碍抑郁发作的81例患者作为研究对象。入选标准:符合美国精神障碍诊 断与统计手册第 4 版(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders， DSM-IV)中双相障碍抑郁发作的诊断标准;17项汉密顿抑郁量表(Hamilton Depression Scale-17 , HAMD-17)总分17;Young 躁狂评定量表(YoungMania Rating Scale，丫MRS）得分v12;年龄18-60岁，性别不限;初中及以 上文化程度，有足够的视听能力以完成研究必需的检查。排除标准:有严重自杀 企图或严重冲动行为;物质滥用/依赖;妊娠、哺乳期或计划妊娠妇女;近6个 月内使用过电抽搐或经颅磁刺激治疗;存在显著影响目前精神状态的DSM-IVTR 轴口类疾病（人格障碍和精神发育迟滞）。由具有主治医师及以上资质的研究医师进 行疾病诊断，并由另一名具有副主任医师及以上资质的研究医师进行复核。1.2 治疗方法 患者随机分为锂盐组（39例）和联合用药组（42例）。锂盐组中男性16例，女性23 例，平均年龄（2710.3）岁;联合用药组中男性19例，女性23例，平均年龄 （298.1）岁。研究采用开放性设计，由筛选期、清洗期和8周的碳酸锂单药治疗 （锂盐组）或碳酸锂合并阿立哌唑治疗（联合用药组）组成。患者决定参与本研究并签 署知情同意书后，逐步停用所有精神药物2-3 d。研究医师按照患者病情变化的 需要调整药物剂量，标准推荐剂量:碳酸锂750 - 1500 mg/d ，阿立哌唑5 - 30 mg/d，疗效满意或患者不能耐受时均不再增加治疗剂量。患者于基线期及治疗第1、 2、 4、 8周末接受经过专门培训、对治疗情况设盲的2名评定者的访谈以评定 疗效和安全性。研究结束后，研究医师向患者及其法定监护人提供下一步常规治疗 建议。本研究可联合使用盐酸苯海索，夜眠欠佳时可联合使用佐匹克隆类药物，记 录所有联合用药情况，试验期间禁止使用其他抗精神病药、抗抑郁药、心境稳定剂 和抗惊厥药。1.3 疗效评定于基线期及治疗第1、2、4、8周末，采用HAMD-17和YMRS评定疗效，采用 治疗时出现的症状量表（Treatment Emergent Symptom Scale , TESS）评定不良 反应。根据HAMD-17总分从基线至研究终点的减分率将预后划分为痊愈（减分率 75%）.显著进步（75减分率50%）.进步（50% 减分率25%）和无效（减分率V 25%)，痊愈、显著进步和进步为治疗有效，计算治疗有效率。1.4 统计学分析应用SPSS 17.0软件进行统计学分析。基线期人口学资料和临床特征使用描述性 统计;两组计量资料以表示，比较采用t检验;采用One-Sample Kolmogorov- Smirnov Test进行正态分布检验，符合正态分布的资料使用Levene方差齐性检 验，再使用两样本均数 t 检验;不符合正态分布的资料使用两独立样本的秩和检验 P v 0.05表示差异具有统计学意义。2 结果2.1 临床疗效比较研究共脱落22例患者，其中锂盐组9例，联合用药组13例，主要原因为失访(18 例)和不能耐受药物不良反应(4例)。联合用药组完成治疗29例，碳酸锂平均剂量 (962264)mg/d,阿立哌唑平均剂量(14.14.3)mg/d;其中痊愈7例，显著进步 8例，进步4例，无效10例，治疗有效率65.5%。锂盐组完成治疗30例，碳酸 锂平均剂量(1025287)mg/d;其中痊愈5例，显著进步11例，进步3例，无效 11例，治疗有效率63.3%。两组治疗有效率比较差异无统计学意义(P 0.05)。2.2 YMRS评分比较两组基线期及治疗第1、2、4、8周末YMRS评分均0.05), 治疗第8周末联合用药组与锂盐组YMRS评分比较，差异也无统计学意义 (4.472.68 和 4.842.51, P 0.05)。2.3 HAMD-17评分比较基线期两组HAMD-17评分比较差异无统计学意义(P0.05)；治疗第1、2、4周 末，联合用药组HAMD-17评分显著低于锂盐组，差异有统计学意义(P V 0.05或 P v 0.01);治疗第8周末，联合用药组HAMD-17评分低于锂盐组，但差异无统计 学意义(P0.05)(表1)。表1两组各时间点HAMD-17评分比较()Tab 1 Comparison of HAMD-17 scores at different time points between two groups()Pv 0.05，Pv 0.01 与锂盐组比较。时间点锂盐组联合用药组基线期23.685.87 23.164.95治疗 第 1 周末 21.966.41 20.045.13治疗第 2 周末 18.135.58 16.574.46治疗第 4 周末 12.966.04 11.635.17治疗第 8 周末 7.893.11 7.412.022.4 不良反应比较 联合用药组主要不良反应为静坐不能8例，失眠7例，恶心呕吐6例，头晕头痛5例，口干3例，震颤3例，体质量增加3例;锂盐组主要不良反应为震颤8例， 恶心呕吐6例，失眠4例，静坐不能4例，口干4例，头晕头痛4例;联合用药组 与锂盐组不良反应发生率差异无统计学意义(45.2%和41.0%, P0.05)。大部分 患者不良反应较轻，给予对症处理或心理疏导均可缓解。治疗8周后联合用药组与锂盐组TESS评分差异无统计学意义(3.351.37和3.481.51, P 0.05)。3 讨论 双相障碍抑郁发作患者有严重的社会功能损害，并有较高的自杀风险，但其治疗常 被延误，导致患者长期功能缺失，监护者负担较大，经济损失较多。因此，应尽快 控制双相障碍抑郁发作患者症状，而早期必要的药物干预是关键2。2002年Yatham等3提出锂盐可作为双相障碍抑郁发作治疗的一线药物。目前精神病 学界普遍认为心境稳定剂是双相障碍抑郁发作基本的治疗用药。美国食品药品监督 管理局(FDA)已批准的常用心境稳定剂包括锂盐、丙戊酸钠和拉莫三嗪等，而第二 代抗精神病药物如奎硫平也具有心境稳定的作用，可考虑单独作为双相障碍抑郁发 作的一线用药，其他第二代抗精神病药如奥氮平、利培酮和齐拉西酮等也具有心境 稳定的作用，可用于双相障碍的急性期或维持治疗2，4。双相障碍的药物治 疗方面，目前临床实践中以心境稳定剂单用或合并第二代抗精神病药物为主要治疗 方法。阿立哌唑是第二代抗精神病药物，已被FDA批准用于双相障碍躁狂发作及 混合相和双相I型患者的维持期治疗5。国外已有研究6-8 报道阿立哌唑 联合抗抑郁药物治疗对双相障碍的抑郁症状有效。阿立哌唑与多巴胺D2、D3受 体以及5-HT1A、5-HT2A受体具有高亲和力，是D2和5-HT1A受体的部分激动 剂以及5-HT2A受体拮抗剂9。研究10发现双相障碍抑郁发作患者可能存 在多巴胺的功能缺陷，而5-HT2A下调和5-HT1A激活又可能与改善抑郁情绪和 行为有关11，12。双相障碍患者也可能存在神经可塑性的下降以及记忆、注 意和执行功能的缺陷13，而阿立哌唑可能具有神经保护作用14。本研究 发现碳酸锂合并阿立哌唑改善双相障碍患者的抑郁症状较单用碳酸锂起效快，这可 能与阿立哌唑调节多巴胺、5-HT神经递质及脑保护作用等因素共同作用有关。 本研究治疗第8周末，联合用药组与锂盐组改善双相障碍患者抑郁症状并无显著 差异，原因可能为两者均能较好改善抑郁症状。国外研究5显示:阿立哌唑合并 心境稳定剂与安慰剂合并心境稳定剂均能显著改善抑郁症状，对于治疗双相障碍抑 郁发作疗效并无差异。也有研究15发现阿立哌唑治疗双相障碍抑郁发作患者 能在早期显著改善抑郁症状，而与安慰剂对照，治疗第8周末对抑郁症状的改善 并无显著差异。与此不同，一项系统回顾研究 16显示:阿立哌唑与安慰剂对照， 能显著改善双相障碍抑郁发作患者的有效率和缓解率。本研究结束时，两组患者 YMRS评分均v 12，未出现躁狂发作，均能有效防止转相的发生。国外报道15 显示:阿立哌唑在防止抑郁发作转为躁狂发作时与碳酸锂有相同的效果，与安慰剂 对比，阿立哌唑与碳酸锂或丙戊酸盐合用，更能显著防止双相抑郁发作转为躁狂发 作。本研究有4例患者因不能耐受药物不良反应而退出研究，其中联合用药组3例， 主要不良反应为静坐不能（2例） ，联合用药组静坐不能的发生略多，这可能会限制 阿立哌唑在临床上治疗双相障碍的应用17。国外有报道7认为阿立哌唑治 疗双相障碍抑郁发作因不良反应而退组率偏高，另有报道8则认为阿立哌唑作为辅助用药耐受性较好，无退组。本研究联合用药组3例患者出现体质量增加， 其体质量增加为双相障碍的自然病程还是碳酸锂合并阿立哌唑治疗所致，尚需进一 步研究。与奥氮平、奎硫平等相比，阿立哌唑改变体质量的风险较小18。研 究19显示:区别第二代抗精神病药导致短期还是长期的体质量增加可能非常重 要，体质量增加是由不同因素相互作用所致，与药物对不同受体的亲和力、药物的 剂量有关，又与个体性别、年龄、生活习惯、基因易感性、体质量指数、发病前的 体质量以及精神障碍的类型等有关。双相障碍属于终身性疾病，多数患者抑郁发作持续时间和频率多于躁狂发作2， 20，维持治疗非常重要。本研究仅持续8周，周期较短，碳酸锂和阿立哌唑对 双相障碍抑郁发作维持治疗的优势尚需进一步证实。在研究终点两组HAMD-17 评分均分7，说明8周治疗时间可能尚不足以使患者的临床症状完全消除，量表 评分显著进步与临床痊愈间尚有差别，提示需要进一步的长期随访研究以证明本研 究之结论。此外，应进一步扩大样本量，进行双盲对照研究验证本研究结果。 总之，碳酸锂联合阿立哌唑较单用碳酸锂治疗双相障碍抑郁发作起效快，不良反应 无明显增加，可提高患者的治疗信心和依从性。参考文献1 Merikangas KR，Akiskal HS，Angst J，et al.Lifetime and 12-month prevalence of bipolar spectrum disorder in the National Comorbidity Survey replicationJ.Arch Gen Psychiatry，2007，64(5):543-552.2 Post RM.The impact of bipolar depressionJ.J Clin Psychiatry， 2005 ， 66(Suppl 5):5-10.3 Yatham LN，Calabrese JR ， Kusumakar V.Bipolar depression:criteria for treatment selection ， definition of refractoriness，and treatment optionsJ.Bipolar Disord，2003，5(2):85-97.4 Yatham LN，Kennedy SH，Schaffer A，et al.Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments(CANMAT)and International Society for Bipolar Disorders(ISBD)collaborative update of CANMAT guidelines for the management of patients with bipolar disorder:update 2009J.Bipolar Disord，2009，11(3):225-255.5 Quante A，Zeugmann S，Luborzewski A，et al.Aripiprazole as adjunct to a mood stabilizer and citalopram in bipolar depression:a randomized placebo-controlled pilot studyJ.Hum Psychopharmacol， 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